Treosulfano

El treosulfano es un profármaco de un agente alquilante bifuncional con actividad citotóxica frente a los precursores hematopoyéticos. Tal como se suministra, es farmacológicamente inactivo; al pH y a la temperatura corporales se convierte, sin intervención de enzimas, en epóxidos reactivos que entrecruzan el ADN. Esto agota las células madre de la médula ósea y tiene efectos antineoplásicos e inmunosupresores, en los que se basa su uso en el acondicionamiento previo al trasplante alogénico de células madre.

Mecanismo de acción

• Activación: a pH fisiológico (7,4) y 37 °C, el treosulfano se convierte espontáneamente (de forma no enzimática) en un intermedio monoepóxido (S,S-EBDM) y después en L-diepoxibutano (S,S-DEB), con una semivida de esta conversión de 2,2 horas.
• Daño del ADN: los epóxidos alquilan centros nucleófilos del ADN e inducen entrecruzamientos del ADN, que se consideran responsables de los efectos de agotamiento de células madre y antineoplásicos.
• Actividad antitumoral: se demostró una amplia actividad antineoplásica y antileucémica frente a linfomas y leucemias, sarcomas y hepatomas trasplantados de ratón y rata, y frente a xenoinjertos de tumores humanos, biopsias tumorales y líneas celulares.
• Inmunosupresión: se atribuye a la toxicidad frente a las células progenitoras primitivas y comprometidas, las células T y las células NK, a una reducción de la celularidad de los órganos linfáticos primarios y secundarios, y a un efecto preventivo sobre la «tormenta de citocinas» que precede a la enfermedad de injerto contra receptor y que interviene en la enfermedad venooclusiva.

Farmacocinética

• Absorción: se administra por vía intravenosa, por lo que las concentraciones plasmáticas máximas se producen al final de la perfusión. Las concentraciones máximas medias tras una perfusión de 2 horas de 10, 12 y 14 g/m² fueron de 306, 461 y 494 μg/ml.
• Distribución: rápida; la penetración a través de la barrera hematoencefálica es limitada. El volumen de distribución en adultos es de aproximadamente 20–30 l. No hay acumulación con las tres dosis diarias consecutivas recomendadas, y el treosulfano no se une a las proteínas plasmáticas.
• Metabolismo: se convierte espontáneamente, como se ha descrito antes. No inhibe CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 ni CYP3A4 (con testosterona como sustrato), pero es un inhibidor reversible de CYP2C19 y de CYP3A4 (con midazolam como sustrato). Solo inhibe la glucoproteína P y MATE2 a concentraciones muy altas.
• Eliminación: las concentraciones plasmáticas descienden de forma exponencial (eliminación de primer orden, modelo bicompartimental). La semivida terminal es de aproximadamente 2 horas (hasta 47 g/m²). Aproximadamente el 25–40 % de la dosis se excreta sin cambios en la orina en 24 horas, casi el 90 % de ello en las primeras 6 horas. La exposición aumenta linealmente con la dosis.
• Poblaciones especiales: no se realizaron estudios farmacocinéticos en insuficiencia renal o hepática grave, porque estos pacientes suelen quedar excluidos del TPH alogénico. No se observó influencia de la función renal sobre el aclaramiento renal del treosulfano.

• Acondicionamiento previo al trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (TPH alogénico): treosulfano en combinación con fludarabina, como parte del tratamiento de acondicionamiento previo al TPH alogénico en pacientes adultos y en pacientes pediátricos mayores de un mes con enfermedades malignas y no malignas.

• Hipersensibilidad al principio activo.
• Enfermedad infecciosa activa no controlada.
• Insuficiencia cardíaca, pulmonar, hepática y renal graves concomitantes.
• Anemia de Fanconi y otros trastornos de reparación de las roturas del ADN.
• Embarazo.
• Administración de una vacuna viva.

La mielosupresión profunda con pancitopenia es el efecto buscado del acondicionamiento y se produce en todos los pacientes; el hemograma suele recuperarse después del trasplante. En adultos y niños, respectivamente, las reacciones más frecuentes fueron náuseas (38,0 % y 26,4 %), estomatitis (36,4 % y 66,1 %), vómitos (22,5 % y 42,1 %), diarrea (14,4 % y 33,1 %), aumento de la bilirrubina (17,1 % y 6,6 %), fatiga (14,4 % y 1,7 %), infecciones en conjunto (10,1 % y 11,6 %) y neutropenia febril (10,1 % y 1,7 %). La hepatotoxicidad fue mucho más frecuente en los niños (26,4 %) que en los adultos (0,3 %). Las frecuencias que se indican a continuación corresponden a adultos, a partir de 613 pacientes de cinco ensayos de treosulfano con fludarabina (10–14 g/m² durante tres días consecutivos).

Muy frecuentes (≥1/10): mielosupresión, pancitopenia, neutropenia febril, estomatitis o mucositis, diarrea, náuseas, vómitos, estados asténicos (fatiga, astenia, letargo), aumento de la bilirrubina en sangre.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infecciones (bacterianas, víricas, fúngicas) y sepsis, hipersensibilidad, disminución del apetito, insomnio, cefalea, mareo, arritmias cardíacas (por ejemplo, fibrilación auricular, arritmia sinusal), hipertensión, hipotensión, rubefacción, disnea, epistaxis, dolor bucal, gastritis, dispepsia, estreñimiento, disfagia, dolor abdominal, dolor esofágico o gastrointestinal, erupción maculopapular, púrpura, eritema, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, prurito, alopecia, dolor en una extremidad, dolor de espalda, dolor óseo, artralgia, lesión renal aguda, hematuria, edema, pirexia, escalofríos, aumento de las transaminasas (ALT/AST), aumento de la gamma-glutamiltransferasa, aumento de la proteína C reactiva, disminución de peso, aumento de peso.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): alteración de la tolerancia a la glucosa (incluidas hiperglucemia e hipoglucemia), estado confusional, hemorragia intracraneal, neuropatía sensitiva periférica, vértigo, hematoma, neumonitis, derrame pleural, inflamación faríngea o laríngea, dolor orofaríngeo, hipo, hemorragia bucal, distensión abdominal, sequedad de boca, enfermedad venooclusiva hepática, eritema multiforme, dermatitis acneiforme, erupción cutánea, sequedad de la piel, mialgia, dolor del tracto urinario, dolor torácico no cardíaco, dolor, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre.

Frecuencia no conocida: shock séptico, segunda neoplasia maligna relacionada con el tratamiento, acidosis, encefalopatía, trastorno extrapiramidal, síncope, parestesia, sequedad ocular, parada cardíaca, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, derrame pericárdico, embolia, dolor laríngeo, tos, disfonía, hemorragia gástrica, colitis neutropénica, esofagitis, inflamación anal, hepatotoxicidad, hepatomegalia, úlcera o necrosis cutánea, dermatitis, hiperpigmentación cutánea (bronce), insuficiencia renal, cistitis hemorrágica, disuria, aumento de la lactato deshidrogenasa en sangre.

En los niños (121 pacientes de dos ensayos, mediana de edad de 7 años, treosulfano con fludarabina y, en su mayoría, tiotepa), el patrón es similar. Muy frecuentes: infecciones, mielosupresión, pancitopenia, estomatitis o mucositis, diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, hepatotoxicidad, prurito, alopecia, pirexia y aumento de la ALT. Frecuentes: cefalea, dolor orofaríngeo, epistaxis, disfagia, inflamación anal, dolor bucal, dermatitis exfoliativa, erupción maculopapular, erupción cutánea, eritema, urticaria, dolor cutáneo, hiperpigmentación cutánea (bronce), escalofríos y aumento de la AST, la bilirrubina y la proteína C reactiva. La neutropenia febril, las convulsiones, el síndrome de fuga capilar, la hipoxia, la enfermedad venooclusiva hepática, la lesión renal aguda, la dermatitis del pañal y la segunda neoplasia maligna relacionada con el tratamiento figuran con frecuencia no conocida.

Entre las reacciones graves importantes figuran las infecciones y la sepsis (incidencia global del 10,1 % en adultos, siendo la infección pulmonar el tipo más frecuente), las arritmias cardíacas (trastornos cardíacos en el 3,4 % de los adultos), la enfermedad venooclusiva hepática (0,8 % de los adultos, solo con la pauta diaria de 14 g/m², ninguna mortal ni potencialmente mortal) y las segundas neoplasias malignas. Las tasas más bajas de infección, neutropenia febril y acontecimientos cardíacos y gastrointestinales en adultos se observaron con la pauta de 10 g/m² en los días −4 a −2. La mediana de duración de la neutropenia fue de 14 días con 10 g/m² y de 17,5 días con 14 g/m² en adultos, y de 20–22 días en niños.

No se observó ninguna interacción del treosulfano en la quimioterapia a dosis altas. Los estudios in vitro no excluyeron por completo las interacciones entre concentraciones plasmáticas altas de treosulfano y sustratos de CYP3A4, CYP2C19 o la glucoproteína P.

• Sustratos de CYP3A4 y CYP2C19 con un margen terapéutico estrecho: el modelado predijo una interacción de débil a moderada para CYP3A4, una débil para CYP2C19 y una insignificante para la glucoproteína P. Por lo tanto, durante el tratamiento con treosulfano no deben administrarse medicamentos con un margen terapéutico estrecho que sean sustratos de CYP3A4 o CYP2C19 (por ejemplo, tacrólimus).
• Momento de administración: el potencial de interacción puede reducirse a «ninguna interacción» si todos los medicamentos concomitantes se administran 2 horas antes o 8 horas después de la perfusión de treosulfano de 2 horas.
• Fludarabina: se desconoce el efecto del treosulfano sobre la farmacocinética de la fludarabina.
• Vacunas vivas: contraindicadas; no se recomienda el uso concomitante de vacunas vivas atenuadas.

La administración debe ser supervisada por un médico con experiencia en el tratamiento de acondicionamiento seguido de TPH alogénico. El treosulfano se administra siempre con fludarabina, en perfusión intravenosa de dos horas, y antes de la fludarabina cada día. El día 0 es el día de la perfusión de células madre.

Adultos con enfermedad maligna (pauta FT10)

• Treosulfano: 10 g/m² de superficie corporal (SC) al día en perfusión de dos horas durante tres días consecutivos (día −4, −3, −2); dosis total de 30 g/m².
• Fludarabina: 30 mg/m² de SC al día en perfusión de 0,5 horas durante cinco días consecutivos (día −6, −5, −4, −3, −2); dosis total de 150 mg/m².

Adultos con enfermedad no maligna (pauta FT14)

• Treosulfano: 14 g/m² de SC al día en perfusión de dos horas durante tres días consecutivos (día −6, −5, −4); dosis total de 42 g/m².
• Fludarabina: 30 mg/m² de SC al día en perfusión de 0,5 horas durante cinco días consecutivos (día −7, −6, −5, −4, −3); dosis total de 150 mg/m².
• Tiotepa (con o sin ella, como parte de la pauta): 5 mg/kg dos veces al día, administrados en dos perfusiones de 2–4 horas el día −2.

Niños mayores de un mes

• Treosulfano: 10–14 g/m² de SC al día en perfusión de dos horas durante tres días consecutivos (día −6, −5, −4); dosis total de 30–42 g/m². La dosis diaria depende de la SC: por debajo de 0,4 m², 10,0 g/m²; de 0,4 m² a menos de 0,9 m², 12,0 g/m²; 0,9 m² o más, 14,0 g/m².
• Fludarabina: 30 mg/m² de SC al día en perfusión de 0,5 horas durante cinco días consecutivos (día −7, −6, −5, −4, −3); dosis total de 150 mg/m².
• Tiotepa: en la pauta intensificada (FT10-14TT), 5 mg/kg dos veces al día en dos perfusiones de 2–4 horas el día −2. Sin tiotepa, la pauta es FT10-14.
• No se han establecido la seguridad y la eficacia en niños menores de 1 mes.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: no es necesario ajustar la dosis en ningún subgrupo de la población de edad avanzada.
• Insuficiencia renal y hepática: no se requiere ajuste de dosis en la insuficiencia leve o moderada; el treosulfano está contraindicado en la insuficiencia grave.

Manipulación y administración

Debe evitarse la inhalación, el contacto con la piel y el contacto con las mucosas al manipular el treosulfano, y el personal embarazado debe quedar excluido de la manipulación de citotóxicos. La administración intravenosa debe realizarse con una técnica segura para evitar la extravasación. Las instrucciones de reconstitución figuran en la sección 6.6 de la ficha técnica.

Mielosupresión e infecciones

La mielosupresión profunda con pancitopenia es el efecto deseado del acondicionamiento con treosulfano y se produce en todos los pacientes, por lo que debe vigilarse con frecuencia el recuento de células sanguíneas hasta que se recupere el sistema hematopoyético. Durante la neutropenia grave (duración mediana de 14–17,5 días en adultos y de 20–22 días en niños) aumenta el riesgo de infección, y debe considerarse el tratamiento antiinfeccioso profiláctico o empírico (bacteriano, vírico, fúngico). Los factores de crecimiento (G-CSF, GM-CSF) y el soporte con plaquetas y/o hematíes se administran según esté indicado.

Neoplasias malignas secundarias

Las neoplasias malignas secundarias son complicaciones bien establecidas en los supervivientes a largo plazo del TPH alogénico; se desconoce en qué medida contribuye a ellas el treosulfano. Debe explicarse al paciente el posible riesgo de una segunda neoplasia maligna. Sobre la base de datos en humanos, el treosulfano ha sido clasificado por la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (IARC) como carcinógeno humano.

Mucositis

La mucositis oral, incluida la mucositis de grado alto, es un efecto muy frecuente. Se recomienda la profilaxis (por ejemplo, antimicrobianos tópicos, protectores de barrera, hielo y buena higiene bucal).

Vacunas

Las vacunas vivas atenuadas están contraindicadas, y no se recomienda su uso concomitante.

Fertilidad, embarazo y lactancia

• Anticoncepción: los hombres y las mujeres en edad fértil sexualmente activos deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y hasta 6 meses después.
• Embarazo: contraindicado. No hay datos de mujeres embarazadas, y los estudios en animales son insuficientes en cuanto a toxicidad para la reproducción.
• Lactancia: se desconoce si el treosulfano pasa a la leche materna. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento.
• Fertilidad: el treosulfano puede alterar la fertilidad en hombres y mujeres. Se aconseja a los hombres no engendrar un hijo durante el tratamiento ni hasta 6 meses después, y buscar asesoramiento sobre la criopreservación de esperma de antemano por la posibilidad de infertilidad irreversible. En las pacientes premenopáusicas son frecuentes la supresión ovárica y la amenorrea con síntomas menopáusicos.

Uso en niños

• Convulsiones: ha habido notificaciones aisladas de convulsiones en lactantes de 4 meses o menos con inmunodeficiencias primarias tras el acondicionamiento con treosulfano más fludarabina o ciclofosfamida. Estos lactantes deben ser vigilados por si presentan signos de reacciones adversas neurológicas. Aunque no se pudo demostrar que el treosulfano fuera la causa, la ficha técnica señala que podría considerarse la profilaxis con clonazepam en niños menores de 1 año.
• Toxicidad respiratoria: la edad se asoció de forma significativa con la toxicidad respiratoria. Los niños menores de un año (principalmente con enfermedad no maligna, especialmente inmunodeficiencias) presentaron más toxicidad respiratoria de grado III/IV, posiblemente debido a infecciones pulmonares presentes antes del acondicionamiento.
• Dermatitis del pañal: puede aparecer en niños pequeños porque el treosulfano se excreta en la orina. Los pañales deben cambiarse con frecuencia durante las 6–8 horas posteriores a cada perfusión.

Extravasación

El treosulfano es un irritante. Si se sospecha extravasación, deben aplicarse medidas generales de seguridad; no se ha demostrado que ninguna medida específica sea recomendable.

Efectos sobre la conducción

El treosulfano tiene una influencia moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Las náuseas, los vómitos o los mareos pueden afectar a estas funciones.

Los viales sin abrir no requieren condiciones especiales de conservación. Trecondi se suministra en viales de vidrio incoloro de tipo I con tapón de goma y cápsula de aluminio, que contienen 1 g o 5 g de treosulfano, en envases de 1 o 5 viales; es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envase. No conservar la solución reconstituida en nevera (2–8 °C), ya que podría producirse precipitación. Para la conservación después de la reconstitución, véase Período de validez.

• Vial sin abrir: 5 años.
• Solución reconstituida: tras la reconstitución con solución de cloruro de sodio de 4,5 mg/ml (0,45 %), se ha demostrado la estabilidad química y física durante 3 días a 25 °C. Desde el punto de vista microbiológico, a menos que el método de reconstitución excluya el riesgo de contaminación microbiana, el producto debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario.

Solo con receta médica (Rx), sujeto a prescripción médica restringida (Anexo II B). La administración se realiza bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de acondicionamiento seguido de TPH alogénico. El treosulfano se administra en perfusión intravenosa en el hospital, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que lo administra.