Treosulfan

Treosulfan jest prolekiem dwufunkcyjnego środka alkilującego o działaniu cytotoksycznym wobec krwiotwórczych komórek progenitorowych. W postaci dostarczanej jest farmakologicznie nieaktywny; przy pH i temperaturze ciała przekształca się bez udziału enzymów w reaktywne epoksydy, które tworzą wiązania krzyżowe w DNA. Prowadzi to do deplecji komórek macierzystych w szpiku kostnym oraz wywołuje działanie przeciwnowotworowe i immunosupresyjne, na którym opiera się jego zastosowanie w kondycjonowaniu przed allogenicznym przeszczepieniem komórek macierzystych.

Mechanizm działania

• Aktywacja: przy fizjologicznym pH (7,4) i w temperaturze 37 °C treosulfan samoistnie (niezależnie od enzymów) przekształca się w produkt pośredni mono-epoksydowy (S,S-EBDM), a następnie w L-diepoksybutan (S,S-DEB); okres półtrwania tej przemiany wynosi 2,2 godziny.
• Uszkodzenie DNA: epoksydy alkilują nukleofilowe centra DNA i indukują wiązania krzyżowe DNA, które uznaje się za odpowiedzialne za działanie deplecyjne wobec komórek macierzystych i przeciwnowotworowe.
• Aktywność przeciwnowotworowa: szeroką aktywność przeciwnowotworową i przeciwbiałaczkową wykazano wobec przeszczepionych chłoniaków i białaczek, mięsaków i wątrobiaków u myszy i szczurów oraz wobec ksenoprzeszczepów ludzkich guzów, biopsji guzów i linii komórkowych.
• Immunosupresja: przypisywana toksyczności wobec komórek progenitorowych prymitywnych i zaangażowanych, limfocytów T i komórek NK, zmniejszeniu komórkowości pierwotnych i wtórnych narządów limfatycznych oraz działaniu zapobiegającemu „burzy cytokinowej”, która poprzedza chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi i bierze udział w chorobie wenookluzyjnej.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: podawany dożylnie, dlatego maksymalne stężenia w osoczu występują pod koniec infuzji. Średnie maksymalne stężenia po 2-godzinnej infuzji 10, 12 i 14 g/m² wynosiły 306, 461 i 494 μg/ml.
• Dystrybucja: szybka; przenikanie przez barierę krew–mózg jest ograniczone. Objętość dystrybucji u dorosłych wynosi około 20–30 l. Nie dochodzi do kumulacji przy zalecanych trzech kolejnych dawkach dobowych, a treosulfan nie wiąże się z białkami osocza.
• Metabolizm: ulega samoistnej przemianie, jak opisano powyżej. Nie hamuje CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 ani CYP3A4 (z testosteronem jako substratem), ale jest odwracalnym inhibitorem CYP2C19 i CYP3A4 (z midazolamem jako substratem). Hamuje glikoproteinę P i MATE2 tylko przy bardzo wysokich stężeniach.
• Eliminacja: stężenia w osoczu zmniejszają się wykładniczo (eliminacja pierwszego rzędu, model dwukompartmentowy). Końcowy okres półtrwania wynosi około 2 godzin (do 47 g/m²). Około 25–40% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 24 godzin, prawie 90% tej ilości w ciągu pierwszych 6 godzin. Ekspozycja rośnie liniowo wraz z dawką.
• Szczególne grupy pacjentów: nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, ponieważ takich pacjentów zazwyczaj wyłącza się z alloHSCT. Nie zaobserwowano wpływu czynności nerek na klirens nerkowy treosulfanu.

• Kondycjonowanie przed allogenicznym przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych (alloHSCT): treosulfan w skojarzeniu z fludarabiną, jako element leczenia kondycjonującego przed alloHSCT u dorosłych pacjentów oraz u pacjentów pediatrycznych w wieku powyżej jednego miesiąca z nowotworami złośliwymi i chorobami niezłośliwymi.

• Nadwrażliwość na substancję czynną.
• Czynna, niekontrolowana choroba zakaźna.
• Ciężkie współistniejące zaburzenia czynności serca, płuc, wątroby i nerek.
• Niedokrwistość Fanconiego i inne zaburzenia naprawy pęknięć DNA.
• Ciąża.
• Podawanie żywej szczepionki.

Głęboka mielosupresja z pancytopenią jest zamierzonym efektem kondycjonowania i występuje u wszystkich pacjentów; morfologia krwi zwykle odbudowuje się po przeszczepieniu. Odpowiednio u dorosłych i u dzieci najczęstszymi reakcjami były nudności (38,0% i 26,4%), zapalenie jamy ustnej (36,4% i 66,1%), wymioty (22,5% i 42,1%), biegunka (14,4% i 33,1%), zwiększone stężenie bilirubiny (17,1% i 6,6%), zmęczenie (14,4% i 1,7%), zakażenia ogółem (10,1% i 11,6%) oraz neutropenia z gorączką (10,1% i 1,7%). Hepatotoksyczność występowała znacznie częściej u dzieci (26,4%) niż u dorosłych (0,3%). Poniższe częstości dotyczą dorosłych i pochodzą od 613 pacjentów w pięciu badaniach z treosulfanem i fludarabiną (10–14 g/m² przez trzy kolejne dni).

Bardzo częste (≥1/10): mielosupresja, pancytopenia, neutropenia z gorączką, zapalenie jamy ustnej lub zapalenie błon śluzowych, biegunka, nudności, wymioty, stany asteniczne (zmęczenie, astenia, letarg), zwiększone stężenie bilirubiny we krwi.

Częste (≥1/100 do <1/10): zakażenia (bakteryjne, wirusowe, grzybicze) i posocznica, nadwrażliwość, zmniejszony apetyt, bezsenność, ból głowy, zawroty głowy, zaburzenia rytmu serca (na przykład migotanie przedsionków, arytmia zatokowa), nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie skóry, duszność, krwawienie z nosa, ból w jamie ustnej, zapalenie żołądka, niestrawność, zaparcie, dysfagia, ból brzucha, ból przełyku lub przewodu pokarmowego, wysypka plamisto-grudkowa, plamica, rumień, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, świąd, łysienie, ból kończyny, ból pleców, ból kości, ból stawów, ostre uszkodzenie nerek, krwiomocz, obrzęk, gorączka, dreszcze, zwiększona aktywność aminotransferaz (AlAT/AspAT), zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy, zwiększone stężenie białka C-reaktywnego, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zaburzona tolerancja glukozy (w tym hiperglikemia i hipoglikemia), stan splątania, krwotok wewnątrzczaszkowy, obwodowa neuropatia czuciowa, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, krwiak, zapalenie płuc (pneumonitis), wysięk w opłucnej, zapalenie gardła lub krtani, ból jamy ustnej i gardła, czkawka, krwawienie z jamy ustnej, wzdęcie brzucha, suchość błony śluzowej jamy ustnej, choroba wenookluzyjna wątroby, rumień wielopostaciowy, trądzikopodobne zapalenie skóry, wysypka, suchość skóry, ból mięśni, ból dróg moczowych, ból w klatce piersiowej niepochodzenia sercowego, ból, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwi.

Częstość nieznana: wstrząs septyczny, wtórny nowotwór złośliwy związany z leczeniem, kwasica, encefalopatia, zaburzenia pozapiramidowe, omdlenie, parestezje, suchość oczu, zatrzymanie czynności serca, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, wysięk w worku osierdziowym, zator, ból krtani, kaszel, dysfonia, krwawienie z żołądka, neutropeniczne zapalenie jelita grubego, zapalenie przełyku, zapalenie okolicy odbytu, hepatotoksyczność, powiększenie wątroby, owrzodzenie lub martwica skóry, zapalenie skóry, hiperpigmentacja skóry (brązowa), niewydolność nerek, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, dyzuria, zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi.

U dzieci (121 pacjentów w dwóch badaniach, mediana wieku 7 lat, treosulfan z fludarabiną i w większości z tiotepą) obraz jest podobny. Bardzo częste: zakażenia, mielosupresja, pancytopenia, zapalenie jamy ustnej lub zapalenie błon śluzowych, biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, hepatotoksyczność, świąd, łysienie, gorączka i zwiększona aktywność AlAT. Częste: ból głowy, ból jamy ustnej i gardła, krwawienie z nosa, dysfagia, zapalenie okolicy odbytu, ból w jamie ustnej, złuszczające zapalenie skóry, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka, rumień, pokrzywka, ból skóry, hiperpigmentacja skóry (brązowa), dreszcze oraz zwiększona aktywność AspAT, zwiększone stężenie bilirubiny i białka C-reaktywnego. Neutropenia z gorączką, drgawki, zespół przesiąkania włośniczek, hipoksja, choroba wenookluzyjna wątroby, ostre uszkodzenie nerek, wysypka pieluszkowa i wtórny nowotwór złośliwy związany z leczeniem są wymienione z częstością nieznaną.

Do ważnych ciężkich reakcji należą zakażenia i posocznica (ogólna częstość 10,1% u dorosłych, przy czym zakażenie płuc było najczęstszym rodzajem), zaburzenia rytmu serca (zaburzenia serca u 3,4% dorosłych), choroba wenookluzyjna wątroby (0,8% dorosłych, tylko przy schemacie dobowym 14 g/m², żadna nie zakończyła się zgonem ani nie zagrażała życiu) oraz wtórne nowotwory złośliwe. Najniższe odsetki zakażeń, neutropenii z gorączką, zdarzeń sercowych i żołądkowo-jelitowych u dorosłych obserwowano przy schemacie 10 g/m² w dniach −4 do −2. Mediana czasu trwania neutropenii wynosiła 14 dni przy 10 g/m² i 17,5 dnia przy 14 g/m² u dorosłych oraz 20–22 dni u dzieci.

Nie zaobserwowano interakcji treosulfanu podczas chemioterapii wysokodawkowej. Badania in vitro nie wykluczyły całkowicie interakcji między wysokimi stężeniami treosulfanu w osoczu a substratami CYP3A4, CYP2C19 lub glikoproteiny P.

• Substraty CYP3A4 i CYP2C19 o wąskim indeksie terapeutycznym: modelowanie przewidywało słabą do umiarkowanej interakcję dla CYP3A4, słabą dla CYP2C19 i pomijalną dla glikoproteiny P. Leków o wąskim indeksie terapeutycznym, które są substratami CYP3A4 lub CYP2C19 (na przykład takrolimus), nie należy zatem podawać podczas leczenia treosulfanem.
• Czas podania: potencjał interakcji można zmniejszyć do „braku interakcji”, jeśli wszystkie jednocześnie stosowane leki są dawkowane 2 godziny przed lub 8 godzin po 2-godzinnej infuzji treosulfanu.
• Fludarabina: wpływ treosulfanu na farmakokinetykę fludarabiny nie jest znany.
• Szczepionki żywe: przeciwwskazane, a jednoczesne stosowanie żywych atenuowanych szczepionek nie jest zalecane.

Podawanie powinno odbywać się pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu kondycjonującym, po którym następuje alloHSCT. Treosulfan jest zawsze podawany z fludarabiną, w dwugodzinnej infuzji dożylnej, i w każdym dniu przed fludarabiną. Dzień 0 to dzień infuzji komórek macierzystych.

Dorośli z nowotworem złośliwym (schemat FT10)

• Treosulfan: 10 g/m² powierzchni ciała (pc.) na dobę w dwugodzinnej infuzji przez trzy kolejne dni (dzień −4, −3, −2); dawka całkowita 30 g/m².
• Fludarabina: 30 mg/m² pc. na dobę w 0,5-godzinnej infuzji przez pięć kolejnych dni (dzień −6, −5, −4, −3, −2); dawka całkowita 150 mg/m².

Dorośli z chorobą niezłośliwą (schemat FT14)

• Treosulfan: 14 g/m² pc. na dobę w dwugodzinnej infuzji przez trzy kolejne dni (dzień −6, −5, −4); dawka całkowita 42 g/m².
• Fludarabina: 30 mg/m² pc. na dobę w 0,5-godzinnej infuzji przez pięć kolejnych dni (dzień −7, −6, −5, −4, −3); dawka całkowita 150 mg/m².
• Tiotepa (z nią lub bez niej, jako część schematu): 5 mg/kg dwa razy na dobę, podawane w dwóch infuzjach trwających 2–4 godziny w dniu −2.

Dzieci w wieku powyżej jednego miesiąca

• Treosulfan: 10–14 g/m² pc. na dobę w dwugodzinnej infuzji przez trzy kolejne dni (dzień −6, −5, −4); dawka całkowita 30–42 g/m². Dawka dobowa zależy od pc.: poniżej 0,4 m² – 10,0 g/m²; od 0,4 m² do poniżej 0,9 m² – 12,0 g/m²; 0,9 m² lub więcej – 14,0 g/m².
• Fludarabina: 30 mg/m² pc. na dobę w 0,5-godzinnej infuzji przez pięć kolejnych dni (dzień −7, −6, −5, −4, −3); dawka całkowita 150 mg/m².
• Tiotepa: w schemacie intensyfikowanym (FT10-14TT) 5 mg/kg dwa razy na dobę w dwóch infuzjach trwających 2–4 godziny w dniu −2. Bez tiotepy schemat to FT10-14.
• Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku poniżej 1 miesiąca.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: u żadnej podgrupy osób w podeszłym wieku nie jest konieczna modyfikacja dawki.
• Zaburzenia czynności nerek i wątroby: brak konieczności modyfikacji dawki w przypadku łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń; treosulfan jest przeciwwskazany w przypadku ciężkich zaburzeń.

Obchodzenie się z produktem i podawanie

Podczas obchodzenia się z treosulfanem należy unikać wdychania, kontaktu ze skórą oraz kontaktu z błonami śluzowymi, a personel w ciąży należy wyłączyć z obchodzenia się z lekami cytotoksycznymi. Przy podawaniu dożylnym należy stosować bezpieczną technikę, aby uniknąć wynaczynienia. Instrukcje dotyczące rekonstytucji znajdują się w punkcie 6.6 SmPC.

Mielosupresja i zakażenia

Głęboka mielosupresja z pancytopenią jest pożądanym efektem kondycjonowania opartego na treosulfanie i występuje u wszystkich pacjentów, dlatego morfologię krwi należy często kontrolować do czasu odbudowy układu krwiotwórczego. W czasie ciężkiej neutropenii (mediana czasu trwania 14–17,5 dnia u dorosłych i 20–22 dni u dzieci) ryzyko zakażeń jest zwiększone i należy rozważyć profilaktyczne lub empiryczne leczenie przeciwzakaźne (bakteryjne, wirusowe, grzybicze). Czynniki wzrostu (G-CSF, GM-CSF) oraz wsparcie płytkami krwi i/lub krwinkami czerwonymi podaje się w zależności od wskazań.

Wtórne nowotwory złośliwe

Wtórne nowotwory złośliwe są dobrze udokumentowanymi powikłaniami u osób długo przeżywających po alloHSCT; w jakim stopniu przyczynia się do nich treosulfan, nie wiadomo. Pacjentowi należy wyjaśnić możliwe ryzyko wystąpienia wtórnego nowotworu złośliwego. Na podstawie danych u ludzi treosulfan został zaklasyfikowany przez Międzynarodową Agencję Badań nad Rakiem (IARC) jako czynnik rakotwórczy dla człowieka.

Zapalenie błon śluzowych

Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, w tym wysokiego stopnia, jest bardzo częstym działaniem. Zaleca się profilaktykę (na przykład miejscowe leki przeciwdrobnoustrojowe, środki ochronne tworzące barierę, lód i dobrą higienę jamy ustnej).

Szczepionki

Żywe atenuowane szczepionki są przeciwwskazane, a ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.

Płodność, ciąża i karmienie piersią

• Antykoncepcja: aktywni seksualnie mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez okres do 6 miesięcy po jego zakończeniu.
• Ciąża: przeciwwskazany. Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach są niewystarczające w odniesieniu do toksycznego wpływu na reprodukcję.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy treosulfan przenika do mleka ludzkiego. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia.
• Płodność: treosulfan może zaburzać płodność u mężczyzn i kobiet. Mężczyznom zaleca się, aby nie płodzili dziecka w trakcie leczenia i do 6 miesięcy po nim oraz aby wcześniej zasięgnęli porady w sprawie krioprezerwacji nasienia z powodu możliwości nieodwracalnej niepłodności. U pacjentek przed menopauzą często występują supresja czynności jajników i brak miesiączki z objawami menopauzalnymi.

Stosowanie u dzieci

• Drgawki: zgłaszano pojedyncze przypadki drgawek u niemowląt w wieku 4 miesięcy lub młodszych z pierwotnymi niedoborami odporności po kondycjonowaniu treosulfanem z fludarabiną lub cyklofosfamidem. Takie niemowlęta należy obserwować pod kątem objawów neurologicznych działań niepożądanych. Chociaż nie udowodniono, że przyczyną był treosulfan, w SmPC zaznaczono, że u dzieci w wieku poniżej 1 roku można rozważyć profilaktykę klonazepamem.
• Toksyczność ze strony układu oddechowego: wiek był istotnie związany z toksycznością ze strony układu oddechowego. U dzieci w wieku poniżej jednego roku (głównie z chorobą niezłośliwą, zwłaszcza z niedoborami odporności) częściej występowała toksyczność ze strony układu oddechowego stopnia III/IV, prawdopodobnie z powodu zakażeń płuc obecnych przed kondycjonowaniem.
• Wysypka pieluszkowa: może wystąpić u małych dzieci, ponieważ treosulfan jest wydalany z moczem. Pieluszki należy często zmieniać przez 6–8 godzin po każdej infuzji.

Wynaczynienie

Treosulfan działa drażniąco. W razie podejrzenia wynaczynienia należy zastosować ogólne środki ostrożności; nie udowodniono, aby jakikolwiek konkretny środek był zalecany.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Treosulfan ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nudności, wymioty lub zawroty głowy mogą wpływać na te czynności.

Nieotwarte fiolki nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Trecondi jest dostarczany w bezbarwnych fiolkach ze szkła typu I z gumowym korkiem i aluminiowym kapslem, zawierających 1 g lub 5 g treosulfanu, w opakowaniach po 1 lub 5 fiolek; nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Nie przechowywać roztworu po rekonstytucji w lodówce (2–8 °C), ponieważ może to spowodować wytrącanie się osadu. Informacje o przechowywaniu po rekonstytucji – patrz Okres ważności.

• Nieotwarta fiolka: 5 lat.
• Roztwór po rekonstytucji: po rekonstytucji roztworem chlorku sodu 4,5 mg/ml (0,45%) wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez 3 dni w temperaturze 25 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, jeśli metoda rekonstytucji nie wyklucza ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego, produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania odpowiada użytkownik.

Wyłącznie na receptę (Rx), na receptę zastrzeżoną (Aneks II B). Podawanie odbywa się pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu kondycjonującym, po którym następuje alloHSCT. Treosulfan podaje się w infuzji dożylnej w szpitalu, dlatego jest dostarczany do szpitala lub kliniki, które go podają.