Tréosulfan

Le tréosulfan est un promédicament d’un agent alkylant bifonctionnel doté d’une activité cytotoxique sur les précurseurs hématopoïétiques. Tel qu’il est fourni, il est pharmacologiquement inactif ; au pH et à la température du corps, il se convertit sans intervention d’enzymes en époxydes réactifs qui provoquent des pontages de l’ADN. Cela entraîne une déplétion des cellules souches de la moelle osseuse et exerce des effets antinéoplasiques et immunosuppresseurs, sur lesquels repose son utilisation pour le conditionnement avant une greffe allogénique de cellules souches.

Mécanisme d’action

• Activation : à pH physiologique (7,4) et à 37 °C, le tréosulfan est converti spontanément (de façon non enzymatique) en un intermédiaire mono-époxyde (S,S-EBDM), puis en L-diépoxybutane (S,S-DEB), avec une demi-vie de cette conversion de 2,2 heures.
• Lésions de l’ADN : les époxydes alkylent les centres nucléophiles de l’ADN et induisent des pontages de l’ADN, considérés comme responsables des effets de déplétion des cellules souches et antinéoplasiques.
• Activité antitumorale : une large activité antinéoplasique et antileucémique a été démontrée contre des lymphomes et leucémies, des sarcomes et des hépatomes greffés chez la souris et le rat, ainsi que contre des xénogreffes de tumeurs humaines, des biopsies tumorales et des lignées cellulaires.
• Immunosuppression : attribuée à la toxicité envers les cellules progénitrices primitives et engagées, les lymphocytes T et les cellules NK, à une réduction de la cellularité des organes lymphoïdes primaires et secondaires, et à un effet préventif sur la « tempête de cytokines » qui précède la maladie du greffon contre l’hôte et intervient dans la maladie veino-occlusive.

Pharmacocinétique

• Absorption : administré par voie intraveineuse, les concentrations plasmatiques maximales sont donc atteintes à la fin de la perfusion. Les concentrations maximales moyennes après une perfusion de 2 heures de 10, 12 et 14 g/m² étaient de 306, 461 et 494 μg/ml.
• Distribution : rapide ; la pénétration à travers la barrière hémato-encéphalique est limitée. Le volume de distribution chez l’adulte est d’environ 20–30 l. Il n’y a pas d’accumulation avec les trois doses quotidiennes consécutives recommandées, et le tréosulfan ne se lie pas aux protéines plasmatiques.
• Métabolisme : converti spontanément, comme décrit ci-dessus. Il n’inhibe pas les CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 ou CYP3A4 (avec la testostérone comme substrat), mais il est un inhibiteur réversible du CYP2C19 et du CYP3A4 (avec le midazolam comme substrat). Il n’inhibe la glycoprotéine P et MATE2 qu’à de très fortes concentrations.
• Élimination : les concentrations plasmatiques diminuent de façon exponentielle (élimination d’ordre un, modèle à deux compartiments). La demi-vie terminale est d’environ 2 heures (jusqu’à 47 g/m²). Environ 25–40 % de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans les urines en 24 heures, près de 90 % de cette quantité au cours des 6 premières heures. L’exposition augmente de façon linéaire avec la dose.
• Populations particulières : aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée en cas d’insuffisance rénale ou hépatique sévère, car ces patients sont généralement exclus de l’allo-CSH. Aucune influence de la fonction rénale sur la clairance rénale du tréosulfan n’a été observée.

• Conditionnement avant une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (allo-CSH) : tréosulfan en association avec la fludarabine, dans le cadre d’un traitement de conditionnement préalable à une allo-CSH chez les patients adultes et chez les patients pédiatriques âgés de plus d’un mois atteints de pathologies malignes et non malignes.

• Hypersensibilité à la substance active.
• Maladie infectieuse active non contrôlée.
• Insuffisance cardiaque, pulmonaire, hépatique et rénale sévère concomitante.
• Anémie de Fanconi et autres troubles de la réparation des cassures de l’ADN.
• Grossesse.
• Administration d’un vaccin vivant.

Une myélosuppression profonde avec pancytopénie est l’effet recherché du conditionnement et survient chez tous les patients ; la numération sanguine se normalise généralement après la greffe. Chez l’adulte et chez l’enfant respectivement, les réactions les plus fréquentes étaient les nausées (38,0 % et 26,4 %), la stomatite (36,4 % et 66,1 %), les vomissements (22,5 % et 42,1 %), la diarrhée (14,4 % et 33,1 %), l’augmentation de la bilirubine (17,1 % et 6,6 %), la fatigue (14,4 % et 1,7 %), les infections dans leur ensemble (10,1 % et 11,6 %) et la neutropénie fébrile (10,1 % et 1,7 %). L’hépatotoxicité était beaucoup plus fréquente chez l’enfant (26,4 %) que chez l’adulte (0,3 %). Les fréquences ci-dessous concernent l’adulte, à partir de 613 patients de cinq essais du tréosulfan avec la fludarabine (10–14 g/m² pendant trois jours consécutifs).

Très fréquents (≥1/10) : myélosuppression, pancytopénie, neutropénie fébrile, stomatite ou mucite, diarrhée, nausées, vomissements, états asthéniques (fatigue, asthénie, léthargie), bilirubine sanguine augmentée.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : infections (bactériennes, virales, fongiques) et sepsis, hypersensibilité, diminution de l’appétit, insomnie, céphalées, étourdissements, arythmies cardiaques (par exemple fibrillation auriculaire, arythmie sinusale), hypertension, hypotension, bouffées vasomotrices, dyspnée, épistaxis, douleur buccale, gastrite, dyspepsie, constipation, dysphagie, douleur abdominale, douleur œsophagienne ou gastro-intestinale, éruption maculo-papuleuse, purpura, érythème, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, prurit, alopécie, douleur dans un membre, dorsalgie, douleur osseuse, arthralgie, atteinte rénale aiguë, hématurie, œdème, pyrexie, frissons, transaminases augmentées (ALAT/ASAT), gamma-glutamyltransférase augmentée, protéine C réactive augmentée, perte de poids, prise de poids.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : tolérance au glucose diminuée (y compris hyperglycémie et hypoglycémie), état confusionnel, hémorragie intracrânienne, neuropathie sensitive périphérique, vertiges, hématome, pneumonite, épanchement pleural, inflammation pharyngée ou laryngée, douleur oropharyngée, hoquet, hémorragie buccale, distension abdominale, sécheresse buccale, maladie veino-occlusive hépatique, érythème polymorphe, dermatite acnéiforme, éruption cutanée, sécheresse cutanée, myalgie, douleur des voies urinaires, douleur thoracique non cardiaque, douleur, phosphatase alcaline sanguine augmentée.

Fréquence indéterminée : choc septique, seconde tumeur maligne liée au traitement, acidose, encéphalopathie, trouble extrapyramidal, syncope, paresthésie, sécheresse oculaire, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, épanchement péricardique, embolie, douleur laryngée, toux, dysphonie, hémorragie gastrique, colite neutropénique, œsophagite, inflammation anale, hépatotoxicité, hépatomégalie, ulcère ou nécrose cutanée, dermatite, hyperpigmentation cutanée (bronze), insuffisance rénale, cystite hémorragique, dysurie, lactate déshydrogénase sanguine augmentée.

Chez l’enfant (121 patients dans deux essais, âge médian de 7 ans, tréosulfan avec fludarabine et le plus souvent thiotépa), le profil est similaire. Très fréquents : infections, myélosuppression, pancytopénie, stomatite ou mucite, diarrhée, nausées, vomissements, douleur abdominale, hépatotoxicité, prurit, alopécie, pyrexie et ALAT augmentée. Fréquents : céphalées, douleur oropharyngée, épistaxis, dysphagie, inflammation anale, douleur buccale, dermatite exfoliative, éruption maculo-papuleuse, éruption cutanée, érythème, urticaire, douleur cutanée, hyperpigmentation cutanée (bronze), frissons, ainsi que ASAT, bilirubine et protéine C réactive augmentées. Neutropénie fébrile, convulsions, syndrome de fuite capillaire, hypoxie, maladie veino-occlusive hépatique, atteinte rénale aiguë, érythème fessier et seconde tumeur maligne liée au traitement sont listés avec une fréquence indéterminée.

Les réactions graves importantes comprennent les infections et le sepsis (incidence globale de 10,1 % chez l’adulte, l’infection pulmonaire étant le type le plus fréquent), les arythmies cardiaques (affections cardiaques chez 3,4 % des adultes), la maladie veino-occlusive hépatique (0,8 % des adultes, uniquement avec le schéma quotidien de 14 g/m², aucune fatale ni mettant la vie en danger) et les secondes tumeurs malignes. Les taux les plus faibles d’infection, de neutropénie fébrile, d’événements cardiaques et gastro-intestinaux chez l’adulte ont été observés avec le schéma de 10 g/m² aux jours −4 à −2. La durée médiane de la neutropénie était de 14 jours avec 10 g/m² et de 17,5 jours avec 14 g/m² chez l’adulte, et de 20–22 jours chez l’enfant.

Aucune interaction du tréosulfan n’a été observée avec la chimiothérapie à haute dose. Les études in vitro n’ont pas totalement exclu des interactions entre de fortes concentrations plasmatiques de tréosulfan et des substrats du CYP3A4, du CYP2C19 ou de la glycoprotéine P.

• Substrats du CYP3A4 et du CYP2C19 à marge thérapeutique étroite : la modélisation a prédit une interaction faible à modérée pour le CYP3A4, faible pour le CYP2C19 et négligeable pour la glycoprotéine P. Les médicaments à marge thérapeutique étroite qui sont des substrats du CYP3A4 ou du CYP2C19 (par exemple le tacrolimus) ne doivent donc pas être administrés pendant le traitement par le tréosulfan.
• Moment d’administration : le potentiel d’interaction peut être ramené à « aucune interaction » si tous les médicaments concomitants sont administrés 2 heures avant ou 8 heures après la perfusion de tréosulfan de 2 heures.
• Fludarabine : l’effet du tréosulfan sur la pharmacocinétique de la fludarabine n’est pas connu.
• Vaccins vivants : contre-indiqués ; l’utilisation concomitante de vaccins vivants atténués n’est pas recommandée.

L’administration doit être supervisée par un médecin expérimenté dans le traitement de conditionnement suivi d’une allo-CSH. Le tréosulfan est toujours administré avec la fludarabine, en perfusion intraveineuse de deux heures, et avant la fludarabine chaque jour. Le jour 0 est le jour de la perfusion de cellules souches.

Adultes atteints d’une pathologie maligne (schéma FT10)

• Tréosulfan : 10 g/m² de surface corporelle (SC) par jour en perfusion de deux heures pendant trois jours consécutifs (jour −4, −3, −2) ; dose totale de 30 g/m².
• Fludarabine : 30 mg/m² de SC par jour en perfusion de 0,5 heure pendant cinq jours consécutifs (jour −6, −5, −4, −3, −2) ; dose totale de 150 mg/m².

Adultes atteints d’une pathologie non maligne (schéma FT14)

• Tréosulfan : 14 g/m² de SC par jour en perfusion de deux heures pendant trois jours consécutifs (jour −6, −5, −4) ; dose totale de 42 g/m².
• Fludarabine : 30 mg/m² de SC par jour en perfusion de 0,5 heure pendant cinq jours consécutifs (jour −7, −6, −5, −4, −3) ; dose totale de 150 mg/m².
• Thiotépa (avec ou sans, dans le cadre du schéma) : 5 mg/kg deux fois par jour, administrés en deux perfusions de 2–4 heures le jour −2.

Enfants de plus d’un mois

• Tréosulfan : 10–14 g/m² de SC par jour en perfusion de deux heures pendant trois jours consécutifs (jour −6, −5, −4) ; dose totale de 30–42 g/m². La dose par jour dépend de la SC : moins de 0,4 m², 10,0 g/m² ; de 0,4 m² à moins de 0,9 m², 12,0 g/m² ; 0,9 m² ou plus, 14,0 g/m².
• Fludarabine : 30 mg/m² de SC par jour en perfusion de 0,5 heure pendant cinq jours consécutifs (jour −7, −6, −5, −4, −3) ; dose totale de 150 mg/m².
• Thiotépa : dans le schéma intensifié (FT10-14TT), 5 mg/kg deux fois par jour en deux perfusions de 2–4 heures le jour −2. Sans thiotépa, le schéma est FT10-14.
• La sécurité et l’efficacité chez les enfants de moins de 1 mois n’ont pas été établies.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucune adaptation posologique n’est nécessaire dans aucun sous-groupe de la population âgée.
• Insuffisance rénale et hépatique : aucune adaptation posologique en cas d’insuffisance légère ou modérée ; le tréosulfan est contre-indiqué en cas d’insuffisance sévère.

Manipulation et administration

L’inhalation, le contact avec la peau et le contact avec les muqueuses doivent être évités lors de la manipulation du tréosulfan, et le personnel enceinte doit être exclu de la manipulation des cytotoxiques. L’administration intraveineuse doit faire appel à une technique sûre afin d’éviter l’extravasation. Les instructions de reconstitution figurent à la rubrique 6.6 du RCP.

Myélosuppression et infections

Une myélosuppression profonde avec pancytopénie est l’effet souhaité du conditionnement à base de tréosulfan et survient chez tous les patients ; la numération des cellules sanguines doit donc être surveillée fréquemment jusqu’à la récupération du système hématopoïétique. Pendant la neutropénie sévère (durée médiane de 14–17,5 jours chez l’adulte et de 20–22 jours chez l’enfant), le risque d’infection est augmenté, et un traitement anti-infectieux prophylactique ou empirique (bactérien, viral, fongique) doit être envisagé. Les facteurs de croissance (G-CSF, GM-CSF) et le support plaquettaire et/ou en globules rouges sont administrés selon les besoins.

Tumeurs malignes secondaires

Les tumeurs malignes secondaires sont des complications bien établies chez les survivants à long terme d’une allo-CSH ; la part du tréosulfan dans leur survenue est inconnue. Le risque possible de seconde tumeur maligne doit être expliqué au patient. Sur la base de données chez l’homme, le tréosulfan a été classé par le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) comme cancérogène pour l’homme.

Mucite

La mucite orale, y compris la mucite de grade élevé, est un effet très fréquent. Une prophylaxie (par exemple antimicrobiens topiques, protecteurs de barrière, glace et bonne hygiène bucco-dentaire) est recommandée.

Vaccins

Les vaccins vivants atténués sont contre-indiqués, et leur utilisation concomitante n’est pas recommandée.

Fertilité, grossesse et allaitement

• Contraception : les hommes et les femmes en âge de procréer sexuellement actifs doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après.
• Grossesse : contre-indiqué. Il n’existe pas de données chez la femme enceinte, et les études chez l’animal sont insuffisantes en ce qui concerne la toxicité sur la reproduction.
• Allaitement : on ne sait pas si le tréosulfan passe dans le lait maternel. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement.
• Fertilité : le tréosulfan peut altérer la fertilité chez l’homme et chez la femme. Il est conseillé aux hommes de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après, et de demander conseil au préalable sur la cryoconservation du sperme en raison du risque d’infertilité irréversible. Une suppression ovarienne et une aménorrhée avec symptômes ménopausiques surviennent fréquemment chez les patientes pré-ménopausées.

Utilisation chez l’enfant

• Convulsions : des cas isolés de convulsions ont été rapportés chez des nourrissons âgés de 4 mois ou moins atteints de déficits immunitaires primitifs après un conditionnement par le tréosulfan associé à la fludarabine ou au cyclophosphamide. Ces nourrissons doivent être surveillés à la recherche de signes d’effets indésirables neurologiques. Bien qu’il n’ait pas été possible de prouver que le tréosulfan en soit la cause, le RCP indique qu’une prophylaxie par le clonazépam pourrait être envisagée chez les enfants de moins de 1 an.
• Toxicité respiratoire : l’âge était significativement associé à la toxicité respiratoire. Les enfants de moins d’un an (principalement atteints d’une pathologie non maligne, en particulier de déficits immunitaires) présentaient davantage de toxicité respiratoire de grade III/IV, peut-être en raison d’infections pulmonaires présentes avant le conditionnement.
• Érythème fessier : peut survenir chez les jeunes enfants car le tréosulfan est excrété dans l’urine. Les couches doivent être changées fréquemment pendant 6–8 heures après chaque perfusion.

Extravasation

Le tréosulfan est un irritant. En cas de suspicion d’extravasation, des mesures générales de sécurité doivent être appliquées ; aucune mesure spécifique n’a été prouvée comme étant recommandable.

Effets sur la conduite de véhicules

Le tréosulfan a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les nausées, les vomissements ou les étourdissements peuvent affecter ces fonctions.

Les flacons non ouverts ne nécessitent aucune condition particulière de conservation. Trecondi est fourni dans des flacons en verre incolore de type I avec un bouchon en caoutchouc et une capsule en aluminium, contenant 1 g ou 5 g de tréosulfan, en boîtes de 1 ou 5 flacons ; toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Ne pas conserver la solution reconstituée au réfrigérateur (2–8 °C), car cela pourrait provoquer une précipitation. Pour la conservation après reconstitution, voir Durée de conservation.

• Flacon non ouvert : 5 ans.
• Solution reconstituée : après reconstitution avec une solution de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45 %), la stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 3 jours à 25 °C. D’un point de vue microbiologique, sauf si la méthode de reconstitution exclut le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

Sur ordonnance uniquement (Rx), médicament soumis à prescription médicale restreinte (Annexe II B). L’administration est supervisée par un médecin expérimenté dans le traitement de conditionnement suivi d’une allo-CSH. Le tréosulfan est administré en perfusion intraveineuse à l’hôpital ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre.