Треосульфан

Треосульфан — пролекарство бифункционального алкилирующего средства с цитотоксической активностью в отношении гемопоэтических клеток-предшественников. В поставляемом виде он фармакологически неактивен; при pH и температуре организма он без участия ферментов превращается в реактивные эпоксиды, образующие сшивки ДНК. Это истощает стволовые клетки костного мозга и оказывает противоопухолевое и иммуносупрессивное действие, на котором основано его применение для кондиционирования перед аллогенной трансплантацией стволовых клеток.

Механизм действия

• Активация: при физиологическом pH (7,4) и 37 °C треосульфан самопроизвольно (неферментативно) превращается в моноэпоксидный промежуточный продукт (S,S-EBDM), а затем в L-диэпоксибутан (S,S-DEB); период полупревращения этого процесса составляет 2,2 часа.
• Повреждение ДНК: эпоксиды алкилируют нуклеофильные центры ДНК и вызывают сшивки ДНК, которые считаются ответственными за истощающее действие на стволовые клетки и противоопухолевый эффект.
• Противоопухолевая активность: широкая противоопухолевая и противолейкозная активность была показана в отношении трансплантированных лимфом и лейкозов, сарком и гепатом у мышей и крыс, а также в отношении ксенотрансплантатов опухолей человека, биопсий опухолей и клеточных линий.
• Иммуносупрессия: объясняется токсичностью в отношении примитивных и коммитированных клеток-предшественников, Т-клеток и NK-клеток, снижением клеточности первичных и вторичных лимфоидных органов и предупреждающим действием в отношении «цитокинового шторма», который предшествует реакции «трансплантат против хозяина» и участвует в развитии веноокклюзионной болезни.

Фармакокинетика

• Всасывание: вводится внутривенно, поэтому пиковые концентрации в плазме достигаются к концу инфузии. Средние максимальные концентрации после 2-часовой инфузии 10, 12 и 14 г/м² составили 306, 461 и 494 мкг/мл.
• Распределение: быстрое; проникновение через гематоэнцефалический барьер ограничено. Объём распределения у взрослых составляет около 20–30 л. Накопления при рекомендуемых трёх последовательных ежедневных дозах не происходит, и треосульфан не связывается с белками плазмы.
• Метаболизм: превращается самопроизвольно, как описано выше. Не ингибирует CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 или CYP3A4 (с тестостероном в качестве субстрата), но является обратимым ингибитором CYP2C19 и CYP3A4 (с мидазоламом в качестве субстрата). Ингибирует P-гликопротеин и MATE2 лишь в очень высоких концентрациях.
• Выведение: концентрации в плазме снижаются экспоненциально (элиминация первого порядка, двухкамерная модель). Терминальный период полувыведения составляет около 2 часов (при дозах до 47 г/м²). Около 25–40% дозы выводится в неизменённом виде с мочой в течение 24 часов, почти 90% этого количества — в первые 6 часов. Экспозиция линейно растёт с увеличением дозы.
• Особые группы пациентов: фармакокинетические исследования при тяжёлой почечной или печёночной недостаточности не проводились, поскольку таких пациентов, как правило, исключают из алло-ТГСК. Влияния функции почек на почечный клиренс треосульфана не наблюдалось.

• Кондиционирование перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК): треосульфан в комбинации с флударабином в составе кондиционирующей терапии перед алло-ТГСК у взрослых пациентов и у педиатрических пациентов старше одного месяца со злокачественными и незлокачественными заболеваниями.

• Гиперчувствительность к действующему веществу.
• Активное неконтролируемое инфекционное заболевание.
• Тяжёлая сопутствующая сердечная, лёгочная, печёночная и почечная недостаточность.
• Анемия Фанкони и другие нарушения репарации разрывов ДНК.
• Беременность.
• Введение живой вакцины.

Глубокая миелосупрессия с панцитопенией — ожидаемый эффект кондиционирования, она развивается у всех пациентов; показатели крови обычно восстанавливаются после трансплантации. У взрослых и детей соответственно наиболее частыми реакциями были тошнота (38,0% и 26,4%), стоматит (36,4% и 66,1%), рвота (22,5% и 42,1%), диарея (14,4% и 33,1%), повышение уровня билирубина (17,1% и 6,6%), утомляемость (14,4% и 1,7%), инфекции в целом (10,1% и 11,6%) и фебрильная нейтропения (10,1% и 1,7%). Гепатотоксичность отмечалась значительно чаще у детей (26,4%), чем у взрослых (0,3%). Приведённые ниже частоты относятся к взрослым и получены у 613 пациентов в пяти исследованиях треосульфана с флударабином (10–14 г/м² в течение трёх последовательных дней).

Очень частые (≥1/10): миелосупрессия, панцитопения, фебрильная нейтропения, стоматит или мукозит, диарея, тошнота, рвота, астенические состояния (утомляемость, астения, летаргия), повышение уровня билирубина в крови.

Частые (≥1/100 до <1/10): инфекции (бактериальные, вирусные, грибковые) и сепсис, гиперчувствительность, снижение аппетита, бессонница, головная боль, головокружение, нарушения сердечного ритма (например, фибрилляция предсердий, синусовая аритмия), артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, приливы, одышка, носовое кровотечение, боль во рту, гастрит, диспепсия, запор, дисфагия, боль в животе, боль в пищеводе или желудочно-кишечном тракте, макулопапулёзная сыпь, пурпура, эритема, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, зуд, алопеция, боль в конечности, боль в спине, боль в костях, артралгия, острое повреждение почек, гематурия, отёки, лихорадка, озноб, повышение активности трансаминаз (АЛТ/АСТ), повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня С-реактивного белка, снижение массы тела, увеличение массы тела.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): нарушение толерантности к глюкозе (включая гипергликемию и гипогликемию), спутанность сознания, внутричерепное кровоизлияние, периферическая сенсорная нейропатия, вертиго, гематома, пневмонит, плевральный выпот, воспаление глотки или гортани, боль в ротоглотке, икота, кровотечение из полости рта, вздутие живота, сухость во рту, печёночная веноокклюзионная болезнь, мультиформная эритема, акнеформный дерматит, сыпь, сухость кожи, миалгия, боль в мочевыводящих путях, боль в грудной клетке некардиального происхождения, боль, повышение активности щелочной фосфатазы в крови.

Частота неизвестна: септический шок, вторая злокачественная опухоль, связанная с лечением, ацидоз, энцефалопатия, экстрапирамидное расстройство, обморок, парестезия, сухость глаз, остановка сердца, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, перикардиальный выпот, эмболия, боль в гортани, кашель, дисфония, желудочное кровотечение, нейтропенический колит, эзофагит, воспаление анальной области, гепатотоксичность, гепатомегалия, язва или некроз кожи, дерматит, гиперпигментация кожи (бронзовая), почечная недостаточность, геморрагический цистит, дизурия, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови.

У детей (121 пациент в двух исследованиях, медиана возраста 7 лет, треосульфан с флударабином и в основном с тиотепой) картина схожая. Очень частые: инфекции, миелосупрессия, панцитопения, стоматит или мукозит, диарея, тошнота, рвота, боль в животе, гепатотоксичность, зуд, алопеция, лихорадка и повышение активности АЛТ. Частые: головная боль, боль в ротоглотке, носовое кровотечение, дисфагия, воспаление анальной области, боль во рту, эксфолиативный дерматит, макулопапулёзная сыпь, сыпь, эритема, крапивница, боль в коже, гиперпигментация кожи (бронзовая), озноб, а также повышение активности АСТ, уровня билирубина и С-реактивного белка. Фебрильная нейтропения, судороги, синдром капиллярной утечки, гипоксия, печёночная веноокклюзионная болезнь, острое повреждение почек, пелёночный дерматит и вторая злокачественная опухоль, связанная с лечением, указаны с неизвестной частотой.

К важным серьёзным реакциям относятся инфекции и сепсис (общая частота 10,1% у взрослых, наиболее частым видом была инфекция лёгких), нарушения сердечного ритма (нарушения со стороны сердца у 3,4% взрослых), печёночная веноокклюзионная болезнь (0,8% взрослых, только при ежедневной схеме 14 г/м², ни один случай не был смертельным или угрожающим жизни) и вторые злокачественные опухоли. Наименьшая частота инфекций, фебрильной нейтропении, сердечных и желудочно-кишечных явлений у взрослых отмечена при схеме 10 г/м² в дни от −4 до −2. Медиана длительности нейтропении составила 14 дней при дозе 10 г/м² и 17,5 дня при дозе 14 г/м² у взрослых и 20–22 дня у детей.

Взаимодействия треосульфана при химиотерапии в высоких дозах не наблюдалось. Исследования in vitro не позволили полностью исключить взаимодействия между высокими концентрациями треосульфана в плазме и субстратами CYP3A4, CYP2C19 или P-гликопротеина.

• Субстраты CYP3A4 и CYP2C19 с узким терапевтическим индексом: моделирование предсказало слабое или умеренное взаимодействие для CYP3A4, слабое — для CYP2C19 и пренебрежимо малое — для P-гликопротеина. Поэтому препараты с узким терапевтическим индексом, являющиеся субстратами CYP3A4 или CYP2C19 (например, такролимус), не следует назначать во время лечения треосульфаном.
• Сроки введения: потенциал взаимодействия можно снизить до уровня «отсутствия взаимодействия», если все сопутствующие препараты вводить за 2 часа до или через 8 часов после 2-часовой инфузии треосульфана.
• Флударабин: влияние треосульфана на фармакокинетику флударабина неизвестно.
• Живые вакцины: противопоказаны, а одновременное применение живых аттенуированных вакцин не рекомендуется.

Введение должно проходить под наблюдением врача, имеющего опыт проведения кондиционирующей терапии с последующей алло-ТГСК. Треосульфан всегда вводят вместе с флударабином в виде двухчасовой внутривенной инфузии, причём в каждый день перед флударабином. День 0 — день инфузии стволовых клеток.

Взрослые со злокачественным заболеванием (режим FT10)

• Треосульфан: 10 г/м² площади поверхности тела (ППТ) в сутки в виде двухчасовой инфузии в течение трёх последовательных дней (день −4, −3, −2); общая доза 30 г/м².
• Флударабин: 30 мг/м² ППТ в сутки в виде инфузии продолжительностью 0,5 часа в течение пяти последовательных дней (день −6, −5, −4, −3, −2); общая доза 150 мг/м².

Взрослые с незлокачественным заболеванием (режим FT14)

• Треосульфан: 14 г/м² ППТ в сутки в виде двухчасовой инфузии в течение трёх последовательных дней (день −6, −5, −4); общая доза 42 г/м².
• Флударабин: 30 мг/м² ППТ в сутки в виде инфузии продолжительностью 0,5 часа в течение пяти последовательных дней (день −7, −6, −5, −4, −3); общая доза 150 мг/м².
• Тиотепа (с ней или без неё, как часть режима): 5 мг/кг два раза в сутки в виде двух инфузий в течение 2–4 часов в день −2.

Дети старше одного месяца

• Треосульфан: 10–14 г/м² ППТ в сутки в виде двухчасовой инфузии в течение трёх последовательных дней (день −6, −5, −4); общая доза 30–42 г/м². Суточная доза зависит от ППТ: менее 0,4 м² — 10,0 г/м²; от 0,4 м² до менее 0,9 м² — 12,0 г/м²; 0,9 м² и более — 14,0 г/м².
• Флударабин: 30 мг/м² ППТ в сутки в виде инфузии продолжительностью 0,5 часа в течение пяти последовательных дней (день −7, −6, −5, −4, −3); общая доза 150 мг/м².
• Тиотепа: при интенсифицированном режиме (FT10-14TT) 5 мг/кг два раза в сутки в виде двух инфузий в течение 2–4 часов в день −2. Без тиотепы режим называется FT10-14.
• Безопасность и эффективность у детей младше 1 месяца не установлены.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется ни в одной подгруппе пожилых пациентов.
• Почечная и печёночная недостаточность: коррекция дозы при лёгкой или умеренной недостаточности не требуется; при тяжёлой недостаточности треосульфан противопоказан.

Обращение с препаратом и введение

При работе с треосульфаном следует избегать вдыхания, контакта с кожей и контакта со слизистыми оболочками, а беременных сотрудниц не следует допускать к работе с цитотоксическими препаратами. При внутривенном введении следует использовать безопасную технику, чтобы избежать экстравазации. Инструкции по восстановлению приведены в разделе 6.6 SmPC.

Миелосупрессия и инфекции

Глубокая миелосупрессия с панцитопенией — желаемый эффект кондиционирования на основе треосульфана, она развивается у всех пациентов, поэтому показатели клеток крови следует часто контролировать до восстановления кроветворной системы. При тяжёлой нейтропении (медиана длительности 14–17,5 дня у взрослых и 20–22 дня у детей) риск инфекций повышен, и следует рассмотреть профилактическое или эмпирическое противоинфекционное лечение (антибактериальное, противовирусное, противогрибковое). Факторы роста (Г-КСФ, ГМ-КСФ) и поддержку тромбоцитами и/или эритроцитами проводят по показаниям.

Вторичные злокачественные опухоли

Вторичные злокачественные опухоли — хорошо известные осложнения у пациентов, длительно переживших алло-ТГСК; вклад треосульфана в их развитие неизвестен. Пациенту следует разъяснить возможный риск второй злокачественной опухоли. На основании данных у человека Международное агентство по изучению рака (IARC) отнесло треосульфан к канцерогенам для человека.

Мукозит

Оральный мукозит, включая мукозит высокой степени тяжести, является очень частым эффектом. Рекомендуется профилактика (например, местные противомикробные средства, барьерные защитные средства, лёд и хорошая гигиена полости рта).

Вакцины

Живые аттенуированные вакцины противопоказаны, и их одновременное применение не рекомендуется.

Фертильность, беременность и грудное вскармливание

• Контрацепция: сексуально активные мужчины и женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение до 6 месяцев после него.
• Беременность: противопоказан. Данные о применении у беременных женщин отсутствуют, а исследования на животных недостаточны в отношении репродуктивной токсичности.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли треосульфан в грудное молоко. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения.
• Фертильность: треосульфан может нарушать фертильность у мужчин и женщин. Мужчинам рекомендуется не зачинать ребёнка во время лечения и в течение до 6 месяцев после него, а также заранее получить консультацию по криоконсервации спермы из-за возможности необратимого бесплодия. У пациенток в пременопаузе часто развиваются угнетение функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы.

Применение у детей

• Судороги: были отдельные сообщения о судорогах у младенцев в возрасте 4 месяцев или младше с первичными иммунодефицитами после кондиционирования треосульфаном с флударабином или циклофосфамидом. За такими младенцами следует наблюдать для выявления признаков неврологических нежелательных реакций. Хотя доказать, что причиной был треосульфан, не удалось, в SmPC отмечено, что для детей младше 1 года можно рассмотреть профилактику клоназепамом.
• Респираторная токсичность: возраст был значимо связан с респираторной токсичностью. У детей младше одного года (главным образом с незлокачественным заболеванием, особенно с иммунодефицитами) чаще отмечалась респираторная токсичность III/IV степени, возможно, из-за инфекций лёгких, имевшихся до кондиционирования.
• Пелёночный дерматит: может возникать у маленьких детей, поскольку треосульфан выводится с мочой. Подгузники следует часто менять в течение 6–8 часов после каждой инфузии.

Экстравазация

Треосульфан обладает раздражающим действием. При подозрении на экстравазацию следует применять общие меры безопасности; не доказано, что какая-либо специальная мера может быть рекомендована.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Треосульфан оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тошнота, рвота или головокружение могут влиять на эти функции.

Невскрытые флаконы не требуют особых условий хранения. Trecondi поставляется в бесцветных флаконах из стекла типа I с резиновой пробкой и алюминиевым колпачком, содержащих 1 г или 5 г треосульфана, в упаковках по 1 или 5 флаконов; не все размеры упаковок могут находиться в обращении. Восстановленный раствор не следует хранить в холодильнике (2–8 °C), так как это может привести к образованию осадка. Условия хранения после восстановления см. в разделе «Срок годности».

• Невскрытый флакон: 5 лет.
• Восстановленный раствор: после восстановления раствором натрия хлорида 4,5 мг/мл (0,45%) химическая и физическая стабильность подтверждена в течение 3 дней при 25 °C. С микробиологической точки зрения, если способ восстановления не исключает риска микробной контаминации, препарат следует использовать немедленно. В противном случае сроки и условия хранения в процессе использования являются ответственностью пользователя.

Только по рецепту (Rx), по ограниченному медицинскому рецепту (Приложение II B). Введение проводится под наблюдением врача, имеющего опыт проведения кондиционирующей терапии с последующей алло-ТГСК. Треосульфан вводят в виде внутривенной инфузии в стационаре, поэтому его поставляют в больницу или клинику, где его вводят.