Treosulfan

Treosulfan ist ein Prodrug eines bifunktionellen Alkylans mit zytotoxischer Aktivität gegen hämatopoetische Vorläuferzellen. In der gelieferten Form ist es pharmakologisch inaktiv; bei pH-Wert und Temperatur des Körpers wandelt es sich ohne Enzyme in reaktive Epoxide um, die die DNA quervernetzen. Dies depletiert die Stammzellen im Knochenmark und hat antineoplastische und immunsuppressive Wirkungen, auf denen die Anwendung zur Konditionierung vor einer allogenen Stammzelltransplantation beruht.

Wirkmechanismus

• Aktivierung: Bei physiologischem pH-Wert (7,4) und 37 °C wird Treosulfan spontan (nicht enzymatisch) in ein Mono-Epoxid-Zwischenprodukt (S,S-EBDM) und anschließend in L-Diepoxybutan (S,S-DEB) umgewandelt; die Halbwertszeit dieser Umwandlung beträgt 2,2 Stunden.
• DNA-Schädigung: Die Epoxide alkylieren nukleophile Zentren der DNA und führen zu DNA-Quervernetzungen, die als verantwortlich für die stammzelldepletierenden und antineoplastischen Wirkungen gelten.
• Antitumorale Aktivität: Eine breite antineoplastische und antileukämische Aktivität wurde gegen transplantierte Lymphome und Leukämien, Sarkome und Hepatome bei Mäusen und Ratten sowie gegen humane Tumor-Xenotransplantate, Tumorbiopsien und Zelllinien gezeigt.
• Immunsuppression: zurückgeführt auf die Toxizität gegenüber primitiven und determinierten Vorläuferzellen, T-Zellen und NK-Zellen, eine Verringerung der Zellularität der primären und sekundären lymphatischen Organe sowie eine verhindernde Wirkung auf den „Zytokinsturm“, der der Graft-versus-Host-Krankheit vorausgeht und an der venookklusiven Erkrankung beteiligt ist.

Pharmakokinetik

• Resorption: Wird intravenös gegeben, daher treten die Spitzenplasmaspiegel am Ende der Infusion auf. Die mittleren maximalen Spiegel nach einer 2-stündigen Infusion von 10, 12 und 14 g/m² betrugen 306, 461 und 494 μg/ml.
• Verteilung: schnell; die Penetration durch die Blut-Hirn-Schranke ist begrenzt. Das Verteilungsvolumen bei Erwachsenen beträgt etwa 20–30 l. Bei den empfohlenen drei aufeinanderfolgenden Tagesdosen kommt es nicht zur Akkumulation, und Treosulfan bindet nicht an Plasmaproteine.
• Metabolismus: wird spontan umgewandelt, wie oben beschrieben. Es hemmt CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 oder CYP3A4 (mit Testosteron als Substrat) nicht, ist aber ein reversibler Inhibitor von CYP2C19 und von CYP3A4 (mit Midazolam als Substrat). P-Glykoprotein und MATE2 hemmt es nur bei sehr hohen Konzentrationen.
• Elimination: Die Plasmakonzentrationen fallen exponentiell ab (Elimination erster Ordnung, Zwei-Kompartiment-Modell). Die terminale Halbwertszeit beträgt etwa 2 Stunden (bis zu 47 g/m²). Etwa 25–40 % der Dosis werden innerhalb von 24 Stunden unverändert im Urin ausgeschieden, davon fast 90 % innerhalb der ersten 6 Stunden. Die Exposition steigt linear mit der Dosis.
• Besondere Patientengruppen: Bei schwerer Nieren- oder Leberfunktionsstörung wurden keine pharmakokinetischen Studien durchgeführt, da solche Patienten in der Regel von der allo-HSCT ausgeschlossen werden. Ein Einfluss der Nierenfunktion auf die renale Clearance von Treosulfan wurde nicht beobachtet.

• Konditionierung vor allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (allo-HSCT): Treosulfan in Kombination mit Fludarabin, als Teil der Konditionierungsbehandlung vor einer allo-HSCT bei erwachsenen Patienten und bei pädiatrischen Patienten, die älter als ein Monat sind, mit malignen und nicht malignen Erkrankungen.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff.
• Aktive, nicht kontrollierte Infektionskrankheit.
• Schwere gleichzeitig bestehende Herz-, Lungen-, Leber- und Nierenfunktionsstörung.
• Fanconi-Anämie und andere Störungen der Reparatur von DNA-Brüchen.
• Schwangerschaft.
• Gabe eines Lebendimpfstoffs.

Eine ausgeprägte Myelosuppression mit Panzytopenie ist die beabsichtigte Wirkung der Konditionierung und tritt bei allen Patienten auf; das Blutbild erholt sich nach der Transplantation in der Regel. Bei Erwachsenen bzw. Kindern waren die häufigsten Reaktionen Übelkeit (38,0 % bzw. 26,4 %), Stomatitis (36,4 % bzw. 66,1 %), Erbrechen (22,5 % bzw. 42,1 %), Diarrhö (14,4 % bzw. 33,1 %), erhöhtes Bilirubin (17,1 % bzw. 6,6 %), Fatigue (14,4 % bzw. 1,7 %), Infektionen insgesamt (10,1 % bzw. 11,6 %) und febrile Neutropenie (10,1 % bzw. 1,7 %). Hepatotoxizität war bei Kindern (26,4 %) weitaus häufiger als bei Erwachsenen (0,3 %). Die nachstehenden Häufigkeiten gelten für Erwachsene und stammen von 613 Patienten aus fünf Studien mit Treosulfan und Fludarabin (10–14 g/m² an drei aufeinanderfolgenden Tagen).

Sehr häufig (≥1/10): Myelosuppression, Panzytopenie, febrile Neutropenie, Stomatitis oder Mukositis, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, asthenische Zustände (Fatigue, Asthenie, Lethargie), Bilirubin im Blut erhöht.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Infektionen (bakteriell, viral, mykotisch) und Sepsis, Überempfindlichkeit, verminderter Appetit, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Herzrhythmusstörungen (zum Beispiel Vorhofflimmern, Sinusarrhythmie), Hypertonie, Hypotonie, Flush, Dyspnoe, Epistaxis, Schmerzen im Mundraum, Gastritis, Dyspepsie, Obstipation, Dysphagie, Bauchschmerzen, Schmerzen in Speiseröhre oder Magen-Darm-Trakt, makulopapulöser Ausschlag, Purpura, Erythem, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Pruritus, Alopezie, Schmerz in einer Extremität, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Arthralgie, akute Nierenschädigung, Hämaturie, Ödeme, Pyrexie, Schüttelfrost, Transaminasen erhöht (ALT/AST), Gamma-Glutamyltransferase erhöht, C-reaktives Protein erhöht, Gewicht erniedrigt, Gewicht erhöht.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): gestörte Glukosetoleranz (einschließlich Hyperglykämie und Hypoglykämie), Verwirrtheitszustand, intrakranielle Blutung, periphere sensorische Neuropathie, Vertigo, Hämatom, Pneumonitis, Pleuraerguss, Entzündung von Pharynx oder Larynx, oropharyngeale Schmerzen, Schluckauf, Blutung im Mundraum, abdominale Distension, Mundtrockenheit, venookklusive Lebererkrankung, Erythema multiforme, akneiforme Dermatitis, Hautausschlag, trockene Haut, Myalgie, Schmerzen der Harnwege, nicht kardial bedingter Brustschmerz, Schmerzen, alkalische Phosphatase im Blut erhöht.

Nicht bekannt: septischer Schock, behandlungsbedingte Zweitmalignität, Azidose, Enzephalopathie, extrapyramidale Störung, Synkope, Parästhesie, trockenes Auge, Herzstillstand, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Perikarderguss, Embolie, Schmerzen im Larynx, Husten, Dysphonie, Magenblutung, neutropenische Kolitis, Ösophagitis, Entzündung im Analbereich, Hepatotoxizität, Hepatomegalie, Hautulkus oder Hautnekrose, Dermatitis, Hyperpigmentierung der Haut (bronzefarben), Nierenversagen, hämorrhagische Zystitis, Dysurie, Laktatdehydrogenase im Blut erhöht.

Bei Kindern (121 Patienten in zwei Studien, mittleres Alter 7 Jahre, Treosulfan mit Fludarabin und überwiegend Thiotepa) ist das Muster ähnlich. Sehr häufig: Infektionen, Myelosuppression, Panzytopenie, Stomatitis oder Mukositis, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Hepatotoxizität, Pruritus, Alopezie, Pyrexie und erhöhte ALT. Häufig: Kopfschmerzen, oropharyngeale Schmerzen, Epistaxis, Dysphagie, Entzündung im Analbereich, Schmerzen im Mundraum, exfoliative Dermatitis, makulopapulöser Ausschlag, Hautausschlag, Erythem, Urtikaria, Hautschmerzen, Hyperpigmentierung der Haut (bronzefarben), Schüttelfrost sowie erhöhte AST, erhöhtes Bilirubin und erhöhtes C-reaktives Protein. Febrile Neutropenie, Krampfanfälle, Kapillarlecksyndrom, Hypoxie, venookklusive Lebererkrankung, akute Nierenschädigung, Windeldermatitis und behandlungsbedingte Zweitmalignität werden mit nicht bekannter Häufigkeit aufgeführt.

Zu den wichtigen schwerwiegenden Reaktionen gehören Infektionen und Sepsis (Gesamtinzidenz 10,1 % bei Erwachsenen, wobei Lungeninfektionen die häufigste Art waren), Herzrhythmusstörungen (Herzerkrankungen bei 3,4 % der Erwachsenen), venookklusive Lebererkrankung (0,8 % der Erwachsenen, nur beim Tagesschema mit 14 g/m², keine davon tödlich oder lebensbedrohlich) und Zweitmalignome. Die niedrigsten Raten an Infektionen, febriler Neutropenie sowie kardialen und gastrointestinalen Ereignissen bei Erwachsenen wurden beim Schema mit 10 g/m² an den Tagen −4 bis −2 beobachtet. Die mediane Dauer der Neutropenie betrug bei Erwachsenen 14 Tage mit 10 g/m² und 17,5 Tage mit 14 g/m² sowie bei Kindern 20–22 Tage.

Bei der Hochdosis-Chemotherapie wurde keine Wechselwirkung von Treosulfan beobachtet. In-vitro-Studien konnten Wechselwirkungen zwischen hohen Plasmakonzentrationen von Treosulfan und Substraten von CYP3A4, CYP2C19 oder P-Glykoprotein nicht vollständig ausschließen.

• CYP3A4- und CYP2C19-Substrate mit enger therapeutischer Breite: Die Modellierung sagte eine schwache bis mäßige Wechselwirkung für CYP3A4, eine schwache für CYP2C19 und eine vernachlässigbare für P-Glykoprotein voraus. Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite, die Substrate von CYP3A4 oder CYP2C19 sind (zum Beispiel Tacrolimus), sollten daher während der Behandlung mit Treosulfan nicht gegeben werden.
• Zeitpunkt: Das Wechselwirkungspotenzial kann auf „keine Wechselwirkung“ reduziert werden, wenn alle gleichzeitig angewendeten Arzneimittel 2 Stunden vor oder 8 Stunden nach der 2-stündigen Treosulfan-Infusion dosiert werden.
• Fludarabin: Die Wirkung von Treosulfan auf die Pharmakokinetik von Fludarabin ist nicht bekannt.
• Lebendimpfstoffe: kontraindiziert, und die gleichzeitige Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen wird nicht empfohlen.

Die Anwendung sollte von einem Arzt überwacht werden, der in der Konditionierungsbehandlung mit anschließender allo-HSCT erfahren ist. Treosulfan wird immer zusammen mit Fludarabin als zweistündige intravenöse Infusion und an jedem Tag vor Fludarabin gegeben. Tag 0 ist der Tag der Stammzellinfusion.

Erwachsene mit maligner Erkrankung (FT10-Schema)

• Treosulfan: 10 g/m² Körperoberfläche (KOF) pro Tag als zweistündige Infusion an drei aufeinanderfolgenden Tagen (Tag −4, −3, −2); Gesamtdosis 30 g/m².
• Fludarabin: 30 mg/m² KOF pro Tag als 0,5-stündige Infusion an fünf aufeinanderfolgenden Tagen (Tag −6, −5, −4, −3, −2); Gesamtdosis 150 mg/m².

Erwachsene mit nicht maligner Erkrankung (FT14-Schema)

• Treosulfan: 14 g/m² KOF pro Tag als zweistündige Infusion an drei aufeinanderfolgenden Tagen (Tag −6, −5, −4); Gesamtdosis 42 g/m².
• Fludarabin: 30 mg/m² KOF pro Tag als 0,5-stündige Infusion an fünf aufeinanderfolgenden Tagen (Tag −7, −6, −5, −4, −3); Gesamtdosis 150 mg/m².
• Thiotepa (mit oder ohne, als Teil des Schemas): 5 mg/kg zweimal täglich, gegeben als zwei Infusionen über 2–4 Stunden an Tag −2.

Kinder, die älter als ein Monat sind

• Treosulfan: 10–14 g/m² KOF pro Tag als zweistündige Infusion an drei aufeinanderfolgenden Tagen (Tag −6, −5, −4); Gesamtdosis 30–42 g/m². Die Tagesdosis hängt von der KOF ab: unter 0,4 m², 10,0 g/m²; 0,4 m² bis unter 0,9 m², 12,0 g/m²; 0,9 m² oder mehr, 14,0 g/m².
• Fludarabin: 30 mg/m² KOF pro Tag als 0,5-stündige Infusion an fünf aufeinanderfolgenden Tagen (Tag −7, −6, −5, −4, −3); Gesamtdosis 150 mg/m².
• Thiotepa: Im intensivierten Schema (FT10-14TT) 5 mg/kg zweimal täglich als zwei Infusionen über 2–4 Stunden an Tag −2. Ohne Thiotepa lautet das Schema FT10-14.
• Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern, die jünger als 1 Monat sind, wurden nicht nachgewiesen.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: Bei keiner Untergruppe der älteren Bevölkerung ist eine Dosisanpassung erforderlich.
• Nieren- und Leberfunktionsstörung: keine Dosisanpassung bei leichter oder mäßiger Funktionsstörung; Treosulfan ist bei schwerer Funktionsstörung kontraindiziert.

Handhabung und Verabreichung

Beim Umgang mit Treosulfan sollten Inhalation, Hautkontakt und Kontakt mit Schleimhäuten vermieden werden, und schwangeres Personal sollte vom Umgang mit Zytostatika ausgeschlossen werden. Bei der intravenösen Verabreichung sollte eine sichere Technik angewendet werden, um eine Extravasation zu vermeiden. Hinweise zur Rekonstitution finden sich in Abschnitt 6.6 der Fachinformation.

Myelosuppression und Infektionen

Eine ausgeprägte Myelosuppression mit Panzytopenie ist die erwünschte Wirkung der Konditionierung auf Treosulfan-Basis und tritt bei allen Patienten auf; daher sollte das Blutbild bis zur Erholung des blutbildenden Systems häufig kontrolliert werden. Während einer schweren Neutropenie (mediane Dauer 14–17,5 Tage bei Erwachsenen und 20–22 Tage bei Kindern) ist das Infektionsrisiko erhöht, und eine prophylaktische oder empirische antiinfektive Behandlung (bakteriell, viral, mykotisch) sollte in Betracht gezogen werden. Wachstumsfaktoren (G-CSF, GM-CSF) sowie Thrombozyten- und/oder Erythrozytensubstitution werden nach Bedarf gegeben.

Sekundärmalignome

Sekundärmalignome sind gut belegte Komplikationen bei Langzeitüberlebenden einer allo-HSCT; in welchem Ausmaß Treosulfan dazu beiträgt, ist unbekannt. Das mögliche Risiko eines Zweitmalignoms sollte dem Patienten erläutert werden. Auf der Grundlage von Daten beim Menschen wurde Treosulfan von der Internationalen Agentur für Krebsforschung (IARC) als krebserzeugend beim Menschen eingestuft.

Mukositis

Orale Mukositis, einschließlich hochgradiger Mukositis, ist eine sehr häufige Wirkung. Eine Prophylaxe (zum Beispiel topische Antimikrobiotika, Barriereschutzmittel, Eis und gute Mundhygiene) wird empfohlen.

Impfstoffe

Attenuierte Lebendimpfstoffe sind kontraindiziert, und ihre gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

• Kontrazeption: Sexuell aktive Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
• Schwangerschaft: kontraindiziert. Es liegen keine Daten von schwangeren Frauen vor, und die Tierstudien sind im Hinblick auf die Reproduktionstoxizität unzureichend.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Treosulfan in die Muttermilch übergeht. Das Stillen sollte während der Behandlung eingestellt werden.
• Fertilität: Treosulfan kann die Fertilität bei Männern und Frauen beeinträchtigen. Männern wird geraten, während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen und sich wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität vorab zur Kryokonservierung von Spermien beraten zu lassen. Bei prämenopausalen Patientinnen treten häufig eine Ovarialsuppression und Amenorrhö mit menopausalen Symptomen auf.

Anwendung bei Kindern

• Krampfanfälle: Bei Säuglingen im Alter von 4 Monaten oder jünger mit primären Immundefekten gab es nach einer Konditionierung mit Treosulfan plus Fludarabin oder Cyclophosphamid vereinzelte Berichte über Krampfanfälle. Diese Säuglinge sollten auf Anzeichen neurologischer Nebenwirkungen überwacht werden. Obwohl nicht nachgewiesen werden konnte, dass Treosulfan die Ursache ist, weist die Fachinformation darauf hin, dass bei Kindern unter 1 Jahr eine Prophylaxe mit Clonazepam in Betracht gezogen werden könnte.
• Respiratorische Toxizität: Das Alter war signifikant mit der respiratorischen Toxizität assoziiert. Kinder, die jünger als ein Jahr waren (hauptsächlich mit nicht maligner Erkrankung, insbesondere Immundefekten), hatten häufiger eine respiratorische Toxizität vom Grad III/IV, möglicherweise wegen bereits vor der Konditionierung bestehender Lungeninfektionen.
• Windeldermatitis: kann bei Kleinkindern auftreten, weil Treosulfan mit dem Urin ausgeschieden wird. Die Windeln sollten nach jeder Infusion 6–8 Stunden lang häufig gewechselt werden.

Extravasation

Treosulfan wirkt reizend. Bei Verdacht auf eine Extravasation sollten allgemeine Sicherheitsmaßnahmen angewendet werden; für keine spezifische Maßnahme ist nachgewiesen, dass sie empfehlenswert ist.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Treosulfan hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Übelkeit, Erbrechen oder Schwindel können diese Funktionen beeinträchtigen.

Ungeöffnete Durchstechflaschen benötigen keine besonderen Lagerungsbedingungen. Trecondi wird in farblosen Durchstechflaschen aus Glas (Typ I) mit Gummistopfen und Aluminiumkappe geliefert, die 1 g oder 5 g Treosulfan enthalten, in Packungen mit 1 oder 5 Durchstechflaschen; möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. Die rekonstituierte Lösung nicht im Kühlschrank (2–8 °C) lagern, da dies zu Ausfällungen führen könnte. Zur Lagerung nach der Rekonstitution siehe Haltbarkeit.

• Ungeöffnete Durchstechflasche: 5 Jahre.
• Rekonstituierte Lösung: Nach der Rekonstitution mit Natriumchlorid-Lösung 4,5 mg/ml (0,45 %) wurde die chemische und physikalische Stabilität für 3 Tage bei 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt, sofern die Methode der Rekonstitution das Risiko einer mikrobiellen Kontamination nicht ausschließt, sofort verwendet werden. Wird es nicht sofort verwendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen während der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders.

Verschreibungspflichtig (Rx), auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (Anhang II B). Die Anwendung erfolgt unter der Aufsicht eines Arztes, der in der Konditionierungsbehandlung mit anschließender allo-HSCT erfahren ist. Treosulfan wird als intravenöse Infusion im Krankenhaus gegeben und daher an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht.