Tremelimumab

O tremelimumab é um anticorpo monoclonal IgG2 totalmente humano, produzido em células de mieloma murino por tecnologia de ADN recombinante, que bloqueia o recetor do ponto de controlo imunitário CTLA-4 (antigénio 4 associado aos linfócitos T citotóxicos). O CTLA-4 encontra-se principalmente nos linfócitos T, onde limita a sua ativação. O seu bloqueio potencia a ativação das células T e reforça a resposta antitumoral. O tremelimumab é sempre administrado em conjunto com durvalumab, um inibidor do PD-L1.

Mecanismo de ação

• Papel do CTLA-4: quando o CTLA-4 se liga aos seus ligandos CD80 e CD86, limita a ativação das células T efetoras, principalmente ao limitar o sinal coestimulador que passa através do CD28.
• Bloqueio: o tremelimumab é um anticorpo seletivo que bloqueia a interação do CTLA-4 com o CD80 e o CD86. Isto potencia a ativação e a proliferação das células T, aumenta a diversidade das células T e potencia a atividade antitumoral.
• Resultados laboratoriais: liga-se ao CTLA-4 humano com elevada seletividade e afinidade subnanomolar. Em ensaios com células sanguíneas, aumentou a produção de interleucina-2 de forma dependente da dose e aumentou a proliferação das células T efetoras.
• Com durvalumab: a combinação de um inibidor do CTLA-4 com um inibidor do PD-L1 proporcionou melhores respostas antitumorais no cancro do pulmão de células não pequenas metastático e no carcinoma hepatocelular.

Farmacocinética

• Proporcionalidade da dose: estudada entre 75 mg e 750 mg ou 10 mg/kg administrados por via intravenosa a cada 4 ou 12 semanas, e como dose única de 300 mg. A exposição aumentou em proporção com a dose (farmacocinética linear) a partir de 75 mg, e o estado estacionário foi atingido após cerca de 12 semanas.
• Distribuição: numa análise de população com 1605 doentes, o volume de distribuição estimado foi de 6,33 l.
• Eliminação: depuração estimada de 0,309 l/dia e semivida terminal de cerca de 14,2 dias. Tal como outros anticorpos, é removido por catabolismo proteico através do sistema reticuloendotelial ou por disposição mediada pelo alvo, pelo que não são esperadas interações metabólicas.
• Populações especiais: a idade (18–87 anos), o peso corporal (34–149 kg), o sexo, a raça, o estado funcional ECOG/OMS, o tipo de tumor, os níveis de albumina, LDH e creatinina e o estado dos anticorpos antifármaco não tiveram um efeito clinicamente significativo na exposição. O compromisso renal ligeiro e moderado também não teve um efeito clinicamente significativo. O efeito do compromisso renal grave (depuração da creatinina de 15 a 29 ml/min) é desconhecido, mas os anticorpos IgG não são depurados principalmente pelo rim, pelo que não se espera que uma alteração da função renal altere a exposição.
• Imunogenicidade: nos dados agrupados, 12,1% dos 2075 doentes avaliáveis (252 doentes) desenvolveram anticorpos antifármaco durante o tratamento. Estes não tiveram um efeito aparente na farmacocinética ou na segurança.

Ambas as utilizações autorizadas são associações que incluem durvalumab.

• Carcinoma hepatocelular (CHC): em associação com durvalumab, no tratamento de primeira linha de adultos com carcinoma hepatocelular avançado ou não ressecável.
• Cancro do pulmão de células não pequenas (CPCNP): em associação com durvalumab e quimioterapia à base de platina, no tratamento de primeira linha de adultos com cancro do pulmão de células não pequenas metastático sem mutações sensibilizadoras do EGFR nem mutações ALK-positivas.

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

Os dados de segurança provêm de 462 doentes com carcinoma hepatocelular que receberam uma dose única de 300 mg de tremelimumab com durvalumab (esquema CHC) e de 330 doentes com cancro do pulmão de células não pequenas metastático que receberam 75 mg com durvalumab e quimioterapia à base de platina (esquema CPCNP). As reações mais frequentes (mais de 10%) foram erupção cutânea (32,5%), prurido (25,5%), diarreia (25,3%) e dor abdominal (19,7%) com o esquema CHC, e anemia (49,7%), náuseas (41,5%), neutropenia (41,2%), fadiga (36,1%) e diminuição do apetite (28,2%) com o esquema CPCNP. Quando os dois esquemas se situam em categorias de frequência diferentes, é apresentada abaixo a mais elevada, com o esquema entre parênteses quando se aplica a apenas um deles.

Muito frequentes (≥1/10): infeções do trato respiratório superior (CPCNP), pneumonia (CPCNP), anemia (CPCNP), neutropenia (CPCNP), trombocitopenia (CPCNP), leucopenia (CPCNP), hipotiroidismo, diminuição do apetite (CPCNP), tosse ou tosse produtiva, náuseas (CPCNP), diarreia, obstipação (CPCNP), vómitos (CPCNP), dor abdominal (CHC), aumento da aspartato aminotransferase ou da alanina aminotransferase, alopecia (CPCNP), erupção cutânea, prurido, artralgia (CPCNP), fadiga (CPCNP), pirexia, edema periférico (CHC).

Frequentes (≥1/100 a <1/10): gripe, candidíase oral (CPCNP), infeções dentárias e dos tecidos moles da boca (CHC), neutropenia febril (CPCNP), pancitopenia (CPCNP), hipertiroidismo, insuficiência suprarrenal, hipofisite ou hipopituitarismo (CPCNP), tiroidite, neuropatia periférica (CPCNP), pneumonite, disfonia (CPCNP), estomatite (CPCNP), aumento da amilase, aumento da lipase, colite, pancreatite, hepatite, dermatite (CHC), suores noturnos (CHC), mialgia, aumento da creatinina no sangue, disúria, reação relacionada com a perfusão.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): trombocitopenia imune, diabetes mellitus tipo 1, diabetes insípida (CPCNP), uveíte (CPCNP), encefalite (CPCNP), miastenia gravis (CHC), meningite (CHC), miocardite, doença pulmonar intersticial, perfuração do intestino grosso, penfigoide, miosite, polimiosite, artrite imunomediada, polimialgia reumática (CHC), nefrite, cistite não infecciosa (CPCNP).

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): síndrome de Guillain-Barré, perfuração intestinal, doença celíaca.

Desconhecido: mielite transversa.

Podem ocorrer reações imunomediadas graves. Nos dados agrupados de 2280 doentes tratados com tremelimumab e durvalumab, a pneumonite imunomediada ocorreu em 3,8% (fatal em 0,3%), a hepatite em 3,5%, a colite ou diarreia em 7,3%, o hipotiroidismo em 9,2% e a erupção cutânea ou dermatite em 4,9%. A maioria destas reações, incluindo as graves, resolveu-se com tratamento médico adequado ou com a retirada do tremelimumab. As reações graves mais frequentes foram colite (2,6%), diarreia (2,4%) e pneumonia (2,2%) com o esquema CHC, e pneumonia (11,5%), anemia (5,5%), trombocitopenia (3%), colite, diarreia e pirexia (2,4% cada) e neutropenia febril (2,1%) com o esquema CPCNP. As reações adversas levaram à descontinuação permanente em 6,5% dos doentes com CHC (mais frequentemente hepatite, 1,5%) e em 4,5% dos doentes com CPCNP (mais frequentemente pneumonia, 1,2%, e colite, 0,9%).

Não foram realizados estudos formais de interação farmacocinética com o tremelimumab. Dado que é eliminado por catabolismo proteico através do sistema reticuloendotelial ou por disposição mediada pelo alvo, não são esperadas interações metabólicas.

• Corticosteroides sistémicos e imunossupressores antes do tratamento: não recomendados antes de iniciar o tremelimumab, exceto doses fisiológicas de corticosteroides sistémicos (até 10 mg/dia de prednisona ou equivalente), porque podem interferir com a sua atividade farmacodinâmica e eficácia.
• Depois de iniciado o tratamento: os corticosteroides sistémicos e outros imunossupressores podem ser utilizados para tratar as reações adversas relacionadas com o sistema imunitário.
• Durvalumab e parceiros de quimioterapia: no estudo POSEIDON, não houve interações farmacocinéticas clinicamente significativas entre o tremelimumab, o durvalumab, o nab-paclitaxel, a gemcitabina, o pemetrexedo, a carboplatina ou a cisplatina administrados em conjunto.

O tratamento tem de ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no tratamento do cancro. O tremelimumab é administrado apenas em perfusão intravenosa durante 1 hora, após diluição (as instruções de preparação constam da secção 6.6 do RCM). É sempre associado ao durvalumab e, no cancro do pulmão, à quimioterapia à base de platina; os RCM desses medicamentos fornecem os seus próprios detalhes de dosagem.

Dose recomendada

• Carcinoma hepatocelular avançado ou não ressecável: 300 mg em dose única, administrados com durvalumab 1500 mg no ciclo 1/dia 1, seguidos de durvalumab isolado a cada 4 semanas até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Os doentes com peso igual ou inferior a 40 kg recebem uma dose baseada no peso equivalente a 4 mg/kg até o seu peso ser superior a 40 kg.
• Cancro do pulmão de células não pequenas metastático: 75 mg com durvalumab 1500 mg e quimioterapia à base de platina a cada 3 semanas (21 dias) durante 4 ciclos (12 semanas). Após a quimioterapia com platina, o durvalumab 1500 mg é administrado a cada 4 semanas juntamente com a terapêutica de manutenção com pemetrexedo, baseada na histologia, a cada 4 semanas. Uma quinta dose de tremelimumab 75 mg é administrada na semana 16 juntamente com a dose 6 de durvalumab, até um máximo de 5 doses. Os doentes podem receber menos de cinco doses se houver progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Os doentes com peso igual ou inferior a 34 kg recebem uma dose baseada no peso equivalente a 1 mg/kg até o seu peso ser superior a 34 kg.
• Notas para o cancro do pulmão: a terapêutica de manutenção com pemetrexedo é considerada para doentes com tumores não escamosos que receberam pemetrexedo com carboplatina ou cisplatina na fase de quimioterapia. Se as doses forem adiadas, a quinta dose pode ser administrada depois da semana 16 juntamente com durvalumab. Se forem administrados menos de 4 ciclos de quimioterapia à base de platina, as doses restantes de tremelimumab (até um total de 5) são administradas juntamente com durvalumab na fase posterior à platina.
• Durvalumab em caso de baixo peso corporal: os doentes com peso igual ou inferior a 30 kg recebem uma dose de durvalumab baseada no peso equivalente a 20 mg/kg até o seu peso ser superior a 30 kg.

Ordem das perfusões

• Cancro do fígado: o tremelimumab é administrado em perfusão separada antes do durvalumab no mesmo dia.
• Cancro do pulmão: primeiro o tremelimumab, depois o durvalumab e depois a quimioterapia à base de platina (ou a terapêutica de manutenção com pemetrexedo na semana 16) no dia da administração. Cada um é uma perfusão separada, com o seu próprio saco de perfusão e filtro; o tremelimumab e o durvalumab são perfundidos, cada um, durante 1 hora.
• Calendário no ciclo 1: o durvalumab começa cerca de 1 hora (máximo de 2 horas) após o fim da perfusão de tremelimumab, e a quimioterapia cerca de 1 hora (máximo de 2 horas) após o fim da perfusão de durvalumab. Se não houver preocupações clinicamente significativas no ciclo 1, as doses seguintes de durvalumab podem seguir-se imediatamente ao tremelimumab, a critério do médico, e o intervalo antes da quimioterapia pode ser reduzido para 30 minutos.

Ajustes de dose por efeitos indesejáveis

Não se recomenda o aumento nem a redução da dose. Em vez disso, o tratamento é suspenso ou interrompido de acordo com o tipo e o grau da reação (Tabela 2 do RCM). Em resumo:

• Pneumonite ou doença pulmonar intersticial: suspender no grau 2; descontinuar permanentemente no grau 3 ou 4.
• Hepatite: suspender se a ALT ou a AST for superior a 3 e até 5 vezes o limite superior do normal (LSN) ou se a bilirrubina total for superior a 1,5 e até 3 vezes o LSN. Se a ALT ou a AST for superior a 5 e até 10 vezes o LSN, suspender o durvalumab e descontinuar permanentemente o tremelimumab, quando apropriado. Descontinuar permanentemente se a ALT ou a AST for superior a 3 vezes o LSN com bilirrubina superior a 2 vezes o LSN, ou se a ALT ou a AST for superior a 10 vezes o LSN ou a bilirrubina superior a 3 vezes o LSN. No carcinoma hepatocelular ou com envolvimento hepático aplicam-se limiares distintos baseados nos valores iniciais; consultar o RCM.
• Colite ou diarreia: suspender no grau 2; descontinuar permanentemente no grau 3 ou 4 e na perfuração intestinal de qualquer grau. No grau 3, o tremelimumab é descontinuado permanentemente, mas o durvalumab pode ser retomado depois de o acontecimento ter resolvido.
• Reações endócrinas: no hipertiroidismo, tiroidite, insuficiência suprarrenal e hipofisite ou hipopituitarismo de graus 2–4, suspender até estar clinicamente estável. Não é necessária qualquer alteração no hipotiroidismo ou na diabetes mellitus tipo 1.
• Nefrite: suspender no grau 2 (creatinina sérica superior a 1,5 e até 3 vezes o LSN ou o valor inicial); descontinuar permanentemente no grau 3 ou 4.
• Erupção cutânea ou dermatite (incluindo penfigoide): suspender no grau 2 com duração superior a 1 semana ou no grau 3; descontinuar permanentemente no grau 4.
• Miocardite, miastenia gravis, encefalite, síndrome de Guillain-Barré: descontinuar permanentemente nos graus 2–4. Mielite transversa: descontinuar permanentemente em qualquer grau. Meningite: suspender no grau 2, descontinuar permanentemente no grau 3 ou 4.
• Miosite, polimiosite, rabdomiólise: suspender no grau 2 ou 3 (descontinuar permanentemente se não resolver para o grau 1 no prazo de 30 dias ou se houver sinais de insuficiência respiratória); descontinuar permanentemente no grau 4.
• Reações relacionadas com a perfusão: interromper ou abrandar a perfusão no grau 1 ou 2; descontinuar permanentemente no grau 3 ou 4.
• Outras reações imunomediadas (incluindo trombocitopenia imune, pancreatite, cistite não infecciosa, artrite imunomediada, uveíte e polimialgia reumática): suspender no grau 2 ou 3; descontinuar permanentemente no grau 4.
• Reações não mediadas pelo sistema imunitário: suspender no grau 2 ou 3 até ao grau 1 ou ao valor inicial; descontinuar permanentemente no grau 4 (nas anomalias laboratoriais de grau 4, a decisão depende dos sinais clínicos associados e do critério clínico).
• Retoma: após a suspensão, o tremelimumab e/ou o durvalumab podem ser retomados no prazo de 12 semanas se a reação tiver melhorado para o grau 1 ou inferior e a dose de corticosteroide tiver sido reduzida para 10 mg/dia de prednisona ou equivalente, ou menos. Ambos são descontinuados permanentemente em caso de reações recorrentes de grau 3.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste de dose em doentes com 65 anos ou mais. Os dados em doentes com 75 anos ou mais com cancro do pulmão de células não pequenas metastático são limitados.
• Compromisso renal: sem ajuste de dose no compromisso ligeiro ou moderado. Os dados no compromisso grave são demasiado limitados para tirar conclusões.
• Compromisso hepático: sem ajuste de dose no compromisso ligeiro ou moderado. O tremelimumab não foi estudado no compromisso hepático grave.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas para o carcinoma hepatocelular nem para o cancro do pulmão de células não pequenas, e não existem dados disponíveis. Fora das suas indicações autorizadas, o tremelimumab com durvalumab foi estudado em crianças dos 1 aos 17 anos com neuroblastoma, tumores sólidos e sarcoma, mas os resultados não permitiram concluir que os benefícios superam os riscos.

Reações adversas imunomediadas

O tremelimumab com durvalumab pode causar reações imunomediadas em muitos órgãos. Perante suspeita de reação, a causa deve ser confirmada e as outras causas excluídas. Consoante a gravidade, o tratamento é suspenso e são administrados corticosteroides; depois de a reação ter melhorado para o grau 1 ou inferior, o corticosteroide é reduzido gradualmente durante pelo menos 1 mês. Se a reação piorar ou não melhorar, pode considerar-se uma dose mais elevada de corticosteroide e/ou um imunossupressor sistémico adicional.

• Pneumonite: vigiar os sintomas; confirmar com exames de imagem e excluir infeção. Grau 2: prednisona 1–2 mg/kg/dia ou equivalente, seguida de redução gradual. Grau 3 ou 4: metilprednisolona 2–4 mg/kg/dia ou equivalente, seguida de redução gradual.
• Hepatite: medir ALT, AST, bilirrubina total e fosfatase alcalina antes do tratamento e antes de cada perfusão. Corticosteroides (prednisona 1–2 mg/kg/dia ou equivalente, seguida de redução gradual) em todos os graus.
• Colite e perfuração intestinal: vigiar colite, diarreia e perfuração; corticosteroides (prednisona 1–2 mg/kg/dia ou equivalente, seguida de redução gradual) nos graus 2–4. Deve consultar-se imediatamente um cirurgião se houver suspeita de perfuração intestinal de qualquer grau.
• Reações endócrinas: verificar a função da tiroide antes e periodicamente durante o tratamento; terapêutica de substituição com hormona tiroideia no hipotiroidismo de graus 2–4 e tratamento sintomático do hipertiroidismo ou da tiroidite de graus 2–4. Insuficiência suprarrenal e hipofisite ou hipopituitarismo: corticosteroides seguidos de redução gradual, com terapêutica de substituição hormonal conforme clinicamente indicado. A diabetes mellitus tipo 1 pode manifestar-se inicialmente como cetoacidose diabética, que pode ser fatal se não for detetada precocemente; a insulina é iniciada conforme clinicamente indicado.
• Nefrite: vigiar a função renal antes e periodicamente durante o tratamento; corticosteroides nos graus 2–4.
• Erupção cutânea e dermatite: foram notificados síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica com inibidores do PD-1 e do CTLA-4. Corticosteroides no grau 2 com duração superior a 1 semana e nos graus 3–4.
• Miocardite: pode ser fatal. Corticosteroides (prednisona 2–4 mg/kg/dia ou equivalente, seguida de redução gradual) nos graus 2–4; se não houver melhoria em 2 a 3 dias, é iniciada prontamente terapêutica imunossupressora adicional, e a redução gradual começa quando houver resolução e prolonga-se durante pelo menos 1 mês.
• Pancreatite: vigiar sinais e sintomas.
• Outras reações: foram observadas miastenia gravis, mielite transversa, miosite, polimiosite, rabdomiólise, meningite, encefalite, síndrome de Guillain-Barré, trombocitopenia imune, cistite não infecciosa, artrite imunomediada, uveíte e polimialgia reumática. Corticosteroides (prednisona 1–2 mg/kg/dia ou equivalente, seguida de redução gradual) nos graus 2–4.

Reações relacionadas com a perfusão

Vigiar sinais e sintomas; foram notificadas reações graves relacionadas com a perfusão. No grau 1 ou 2, pode considerar-se uma pré-medicação para prevenir reações posteriores. As reações de grau 3 ou 4 são tratadas de acordo com as normas institucionais e as orientações de prática clínica.

Rastreabilidade

Para melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome comercial e o número do lote do medicamento administrado devem ser claramente registados.

Utilização em grupos específicos de doentes

• Cancro do pulmão, idade igual ou superior a 75 anos: os dados sobre tremelimumab com durvalumab e quimioterapia à base de platina são limitados; o potencial benefício e risco devem ser cuidadosamente ponderados em cada doente.
• Carcinoma hepatocelular: foram excluídos dos estudos os doentes com doença de Child-Pugh B ou C, trombose da veia porta principal, transplante hepático, hipertensão não controlada, metástases cerebrais atuais ou anteriores, compressão da medula espinhal, coinfeção pelos vírus da hepatite B e C, hemorragia gastrointestinal nos últimos 12 meses, ascite que exigiu intervenção não farmacológica nos últimos 6 meses, encefalopatia hepática nos últimos 12 meses, ou doenças autoimunes ou inflamatórias ativas ou anteriores.
• Cancro do pulmão: foram excluídos os doentes com doença autoimune ativa ou anterior, metástases cerebrais ativas ou não tratadas, antecedentes de imunodeficiência, imunossupressão sistémica nos 14 dias anteriores ao início (exceto doses fisiológicas de corticosteroides inferiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente), doença intercorrente não controlada, tuberculose ativa, infeção pelo vírus da hepatite B ou C ou pelo VIH, ou uma vacina viva atenuada nos 30 dias anteriores ou posteriores ao início.
• Na ausência de dados, o tremelimumab deve ser utilizado com precaução nestas populações, após ponderação cuidadosa do benefício e do risco para cada doente.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 3 meses após a última dose.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas. Com base no seu mecanismo de ação e na transferência placentária da IgG2 humana, o tremelimumab pode afetar a manutenção da gravidez e pode causar lesão fetal. Os estudos em animais não indicam efeitos nocivos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva. Não é recomendado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção eficaz.
• Amamentação: não existe informação sobre a excreção no leite humano, mas a IgG2 humana é excretada no leite e não pode ser excluído um risco para a criança amamentada. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento e durante pelo menos 3 meses após a última dose.
• Fertilidade: não existem dados sobre a fertilidade em humanos ou animais. Foi observada infiltração de células mononucleares na próstata e no útero em estudos de toxicidade de dose repetida; a sua relevância clínica para a fertilidade é desconhecida.

Teor de sódio

Este medicamento contém menos do que 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, é praticamente «isento de sódio».

Efeito na condução

O tremelimumab tem uma influência nula ou desprezável na capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Conservar os frascos para injetáveis no frigorífico, a 2–8 °C, e não congelar. Manter na embalagem de origem para proteger da luz. Manter a cadeia de frio desde o fornecimento até à farmácia hospitalar. Para a conservação após diluição, ver Prazo de validade. O medicamento é fornecido em frascos para injetáveis de vidro do tipo I, de dose única: 1,25 ml (25 mg, selo flip-off violeta) e 15 ml (300 mg, selo flip-off azul-escuro), um frasco para injetáveis por embalagem. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

• Frasco para injetáveis fechado: 4 anos a 2–8 °C.
• Solução diluída: a estabilidade química e física em uso foi demonstrada durante até 28 dias a 2–8 °C e durante até 48 horas à temperatura ambiente (até 25 °C) desde o momento da preparação. Do ponto de vista microbiológico, a solução preparada deve ser utilizada imediatamente. Se não for utilizada imediatamente, os tempos e as condições de conservação em uso são da responsabilidade do utilizador e normalmente não seriam superiores a 24 horas a 2–8 °C ou a 12 horas à temperatura ambiente (até 25 °C), a menos que a diluição tenha sido efetuada em condições assépticas controladas e validadas.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx). O tratamento tem de ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no tratamento do cancro. O tremelimumab é administrado em perfusão intravenosa no hospital, pelo que é fornecido ao hospital ou clínica que o administra, com entrega em cadeia de frio a 2–8 °C.