Ipilimumab

O ipilimumab é um anticorpo monoclonal anti-CTLA-4 totalmente humano (IgG1 kappa), produzido em células do ovário de hamster chinês por tecnologia de ADN recombinante. O CTLA-4 (antigénio 4 associado aos linfócitos T citotóxicos) é um travão fundamental da atividade dos linfócitos T; o seu bloqueio liberta esse travão, para que os linfócitos T possam atacar as células tumorais.

Mecanismo de ação

• Competição com o CD28: o CTLA-4 compete com a molécula estimuladora CD28 pela ligação ao B7 nas células apresentadoras de antigénio. Ambos se encontram nos linfócitos T.
• Bloqueio do ponto de controlo: o ipilimumab bloqueia os sinais inibitórios induzidos pelo CTLA-4, o que aumenta o número de linfócitos T efetores reativos que se mobilizam para montar um ataque direto dos linfócitos T às células tumorais.
• Linfócitos T reguladores: o bloqueio do CTLA-4 também pode reduzir a função dos linfócitos T reguladores. O ipilimumab pode depletar seletivamente os linfócitos T reguladores no local do tumor, o que aumenta a razão entre linfócitos T efetores e linfócitos T reguladores no interior do tumor e conduz à morte das células tumorais.
• Marcadores imunitários: em doentes com melanoma, a contagem absoluta de linfócitos aumentou durante as doses de indução (dependente da dose nos estudos de fase 2), juntamente com mais linfócitos T CD4 e CD8 ativados positivos para HLA-DR e mais linfócitos T de memória central e de memória efetora.
• Com nivolumab: o bloqueio duplo do CTLA-4 e do PD-1 deu origem a atividade antitumoral sinérgica em modelos tumorais de ratinho e melhorou as respostas antitumorais no melanoma metastático.

Farmacocinética

• Exposição: estudada em 785 doentes com melanoma que receberam 0,3 a 10 mg/kg a cada 3 semanas durante 4 doses. A Cmax, a Cmin e a AUC foram proporcionais à dose, a depuração não se alterou com o tempo, a acumulação foi de 1,5 vezes ou menos e o estado estacionário foi atingido à terceira dose. A Cmin média no estado estacionário com 3 mg/kg foi de 19,4 µg/ml.
• Distribuição: volume de distribuição no estado estacionário de cerca de 7,47 l.
• Metabolismo e eliminação: não é metabolizado pelas enzimas do citocromo P450; sendo uma proteína, prevê-se que seja degradado em pequenos péptidos e aminoácidos. Depuração sistémica de cerca de 16,8 ml/h e semivida terminal de cerca de 15,4 dias.
• Populações especiais: a depuração aumentou com o peso corporal e com a LDH inicial, mas não é necessário ajuste da dose para nenhum dos dois quando a dose é calculada por kg. A idade (23–88 anos), o sexo, a administração concomitante de budesonida ou dacarbazina, o estado de desempenho, o estado HLA-A2*0201, o compromisso hepático ligeiro, o compromisso renal, a imunogenicidade e a terapêutica antineoplásica anterior não tiveram efeito na depuração. O efeito da raça não foi examinado. Não foram realizados estudos controlados em crianças nem em compromisso hepático ou renal.
• Com nivolumab: as alterações da depuração de ambos os anticorpos em associação não foram consideradas clinicamente relevantes.

• Melanoma: em monoterapia ou em associação com nivolumab para o melanoma avançado (não ressecável ou metastático) em adultos e adolescentes com 12 anos de idade ou mais. Em comparação com nivolumab isolado, foi demonstrado que a associação melhora a sobrevivência livre de progressão e a sobrevivência global apenas em doentes com baixa expressão de PD-L1 no tumor.
• Carcinoma de células renais (CCR): em associação com nivolumab, tratamento de primeira linha de adultos com CCR avançado de risco intermédio/mau.
• Cancro do pulmão de células não pequenas (CPCNP): em associação com nivolumab e 2 ciclos de quimioterapia à base de platina, tratamento de primeira linha do CPCNP metastático em adultos cujos tumores não têm mutação sensibilizante do EGFR nem translocação do ALK.
• Mesotelioma pleural maligno (MPM): em associação com nivolumab, tratamento de primeira linha de adultos com doença não ressecável.
• Cancro colorretal (CCR): em associação com nivolumab, para adultos com doença com deficiência na reparação de erros de emparelhamento (dMMR) ou com elevada instabilidade de microssatélites (MSI-H), como tratamento de primeira linha do CCR não ressecável ou metastático, ou para o CCR metastático após quimioterapia de associação anterior à base de fluoropirimidina.
• Carcinoma de células escamosas do esófago (CCEE): em associação com nivolumab, tratamento de primeira linha de adultos com doença não ressecável avançada, recorrente ou metastática com expressão de PD-L1 nas células tumorais de 1% ou mais.
• Carcinoma hepatocelular (CHC): em associação com nivolumab, tratamento de primeira linha de adultos com CHC não ressecável ou avançado.

• Hipersensibilidade ao ipilimumab ou a qualquer um dos excipientes.

O ipilimumab está mais frequentemente associado a reações causadas por atividade imunitária aumentada ou excessiva. A maioria delas, incluindo as graves, resolveu-se após tratamento médico adequado ou retirada do ipilimumab. Reações deste tipo podem começar durante o tratamento ou meses após a última dose.

Em monoterapia (3 mg/kg no melanoma avançado; os grupos de frequência abaixo provêm de 767 doentes): no principal estudo de fase 3, as reações mais frequentes (10% ou mais) foram diarreia, erupção cutânea, prurido, fadiga, náuseas, vómitos, diminuição do apetite e dor abdominal, na sua maioria ligeiras ou moderadas. O tratamento foi interrompido por reações adversas em 10% dos doentes.

Com nivolumab, com ou sem quimioterapia (2626 doentes de vários tipos de tumor): as reações mais frequentes foram fadiga (47%), erupção cutânea (37%), diarreia (35%), prurido (29%), náuseas (27%), dor musculosquelética (26%), pirexia (23%), diminuição do apetite (22%) e tosse (21%). Ocorreram reações de grau 3 a 5 em 66% e reações fatais em 1,0%. Em doentes com melanoma tratados com nivolumab 1 mg/kg com ipilimumab 3 mg/kg, fadiga (62%), erupção cutânea (57%), diarreia (52%), náuseas (42%), prurido (40%), pirexia (36%) e cefaleia (26%) foram, pelo menos, 10 pontos percentuais mais frequentes do que nos dados agrupados. No cancro do pulmão com quimioterapia, a anemia (32%) e a neutropenia (15%) foram igualmente mais frequentes.

Associação com nivolumab: muito frequentes (≥1/10): infeção das vias respiratórias superiores, anemia, trombocitopenia, leucopenia, linfopenia, neutropenia, hipotiroidismo, diminuição do apetite, hiperglicemia, hipoglicemia, cefaleia, tosse, dispneia, diarreia, vómitos, náuseas, dor abdominal, obstipação, erupção cutânea, prurido, dor musculosquelética, artralgia, fadiga, pirexia, edema, e aumentos laboratoriais da fosfatase alcalina, AST, ALT, bilirrubina, creatinina, amilase e lipase com alterações do sódio, potássio e cálcio.

Associação: frequentes (≥1/100 a <1/10): pneumonia, bronquite, conjuntivite, eosinofilia, reação relacionada com a perfusão (incluindo síndrome de libertação de citocinas), hipersensibilidade, hipertiroidismo, tiroidite, insuficiência suprarrenal, hipofisite, hipopituitarismo, diabetes mellitus, desidratação, diminuição de peso, tonturas, neuropatia periférica, visão turva, olho seco, taquicardia, fibrilhação auricular, hipertensão, pneumonite, embolia pulmonar, derrame pleural, colite, pancreatite, estomatite, gastrite, boca seca, hepatite, alopecia, vitiligo, urticária, pele seca, eritema, espasmos musculares, fraqueza muscular, artrite, insuficiência renal (incluindo lesão renal aguda), dor torácica, dor, arrepios.

Associação: pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): neutropenia febril, cetoacidose diabética, acidose metabólica, polineuropatia, paralisia do nervo peroneal, neuropatia autoimune, encefalite, miastenia gravis, síndrome de sobreposição de miocardite-miosite-miastenia gravis, uveíte, episclerite, miocardite, arritmia, bradicardia, duodenite, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, psoríase, polimialgia reumática, miopatia, miosite, nefrite.

Associação: raros (≥1/10 000 a <1/1000): meningite assética, sarcoidose, hipoparatiroidismo, síndrome de Guillain-Barré, neurite, mielite, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, descolamento seroso da retina, perfuração intestinal, insuficiência pancreática exócrina, doença celíaca, necrólise epidérmica tóxica, líquen escleroso, espondiloartropatia, síndrome de Sjögren, rabdomiólise, cistite não infecciosa.

Associação: desconhecido: linfohistiocitose hemofagocítica, rejeição de transplante de órgão sólido, síndrome de lise tumoral, doenças do pericárdio.

Monoterapia: muito frequentes (≥1/10): diminuição do apetite, diarreia, vómitos, náuseas, obstipação, dor abdominal, erupção cutânea, prurido, dor musculosquelética, fadiga, reação no local da injeção, pirexia, edema, dor.

Monoterapia: frequentes (≥1/100 a <1/10): sépsis, infeção das vias urinárias e respiratórias, dor tumoral, anemia, linfopenia, trombocitopenia, neutropenia, hipopituitarismo (incluindo hipofisite), hipotiroidismo, desidratação, hipocaliemia, hiponatremia, diminuição de peso, estado confusional, depressão, neuropatia periférica, tonturas, cefaleia, letargia, neuropatia craniana, edema cerebral, visão turva, dor ocular, arritmia, fibrilhação auricular, hipotensão, rubor, dispneia, tosse, hemorragia gastrointestinal, colite, inflamação da mucosa, estomatite, função hepática anormal, dermatite, eritema, vitiligo, urticária, alopecia, artralgia, mialgia, artrite, insuficiência renal, arrepios, astenia, aumentos da ALT, AST, fosfatase alcalina, bilirrubina e lipase.

Monoterapia: pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): choque séptico, pneumonia, anemia hemolítica, hipersensibilidade, insuficiência suprarrenal, hipertiroidismo, hipogonadismo, síndrome de lise tumoral, síndrome de Guillain-Barré, meningite assética, encefalite, uveíte, vasculite, pneumonite, síndrome de dificuldade respiratória, perfuração gastrointestinal, peritonite, pancreatite, insuficiência hepática, hepatite, necrólise epidérmica tóxica, miosite, glomerulonefrite, nefrite autoimune, falência multiorgânica, reação relacionada com a perfusão.

Monoterapia: raros (≥1/10 000 a <1/1000): diabetes mellitus tipo 1 (incluindo cetoacidose diabética), tiroidite, miastenia gravis, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, arterite temporal, insuficiência pancreática exócrina, doença celíaca, eritema multiforme, psoríase, reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS), polimiosite. Muito raros (<1/10 000): reação anafilática. Desconhecido: linfohistiocitose hemofagocítica, rejeição de transplante de órgão sólido, mielite, penfigoide.

• Metabolismo: o ipilimumab é um anticorpo monoclonal e não é metabolizado pelo citocromo P450 nem por outras enzimas que metabolizam medicamentos. Num estudo com dacarbazina ou paclitaxel/carboplatina, não se observou qualquer interação farmacocinética clinicamente relevante.
• Corticosteroides: devem evitar-se os corticosteroides sistémicos antes de iniciar o ipilimumab, porque podem interferir com a sua atividade e eficácia. Depois de iniciado o tratamento, os corticosteroides ou outros imunossupressores podem ser utilizados para tratar reações imunomediadas sem que, aparentemente, a eficácia seja reduzida.
• Terapêutica imunossupressora: o ipilimumab reforça a resposta imunitária e pode interferir com a terapêutica imunossupressora, causando uma exacerbação da doença subjacente ou rejeição do enxerto.
• Anticoagulantes: aumentam o risco de hemorragia gastrointestinal, que é uma reação ao ipilimumab, pelo que os doentes que necessitam deles devem ser monitorizados de perto.
• Vemurafenib: administrado em conjunto com ipilimumab 3 mg/kg, o vemurafenib foi associado a aumentos assintomáticos de grau 3 das transaminases e da bilirrubina, pelo que a utilização concomitante não é recomendada. Após vemurafenib anterior, as reações cutâneas de grau 3 ou superior foram mais frequentes com ipilimumab 10 mg/kg, pelo que se aconselha precaução.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por médicos especialistas com experiência no tratamento do cancro. Quando a indicação o exigir, a expressão de PD-L1 deve ser confirmada por um teste validado e o estado MSI-H/dMMR avaliado com um teste com marcação CE. O ipilimumab é administrado em perfusão intravenosa durante 30 minutos, não diluído ou diluído com cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) ou glucose 50 mg/ml (5%) até 1–4 mg/ml, e nunca em injeção rápida ou em bólus. Com nivolumab, administra-se primeiro o nivolumab, depois o ipilimumab e depois a quimioterapia, se utilizada, no mesmo dia, cada um num saco separado com o seu próprio filtro. Os testes da função hepática e da tiroide são verificados no início e antes de cada dose.

Dose recomendada por indicação

• Melanoma, monoterapia (adultos e adolescentes com 12 anos ou mais): 3 mg/kg a cada 3 semanas durante 4 doses. Todo o ciclo de indução deve ser administrado conforme tolerado, mesmo que surjam novas lesões ou as existentes cresçam; a resposta é avaliada apenas após a indução.
• Melanoma com nivolumab: ipilimumab 3 mg/kg com nivolumab 1 mg/kg a cada 3 semanas durante 4 doses, seguido de nivolumab isolado (240 mg a cada 2 semanas ou 480 mg a cada 4 semanas; em adolescentes com menos de 50 kg, 3 mg/kg a cada 2 semanas ou 6 mg/kg a cada 4 semanas). A primeira dose de nivolumab após a associação é administrada 3 semanas depois no esquema a cada 2 semanas e 6 semanas depois no esquema a cada 4 semanas.
• Carcinoma de células renais: ipilimumab 1 mg/kg com nivolumab 3 mg/kg a cada 3 semanas durante 4 doses, seguido de nivolumab 240 mg a cada 2 semanas ou 480 mg a cada 4 semanas.
• Cancro colorretal dMMR ou MSI-H, primeira linha: ipilimumab 1 mg/kg com nivolumab 240 mg a cada 3 semanas até 4 doses, seguido de nivolumab 240 mg a cada 2 semanas ou 480 mg a cada 4 semanas. Após quimioterapia anterior à base de fluoropirimidina: ipilimumab 1 mg/kg com nivolumab 3 mg/kg a cada 3 semanas durante 4 doses, seguido de nivolumab 240 mg a cada 2 semanas. O nivolumab continua até à progressão, toxicidade inaceitável ou até 24 meses sem progressão.
• Mesotelioma pleural maligno: ipilimumab 1 mg/kg a cada 6 semanas com nivolumab 360 mg a cada 3 semanas, até 24 meses em doentes sem progressão.
• Carcinoma de células escamosas do esófago: ipilimumab 1 mg/kg a cada 6 semanas com nivolumab 3 mg/kg a cada 2 semanas ou 360 mg a cada 3 semanas, até à progressão, toxicidade inaceitável ou até 24 meses sem progressão.
• Carcinoma hepatocelular: ipilimumab 3 mg/kg com nivolumab 1 mg/kg a cada 3 semanas até 4 doses, seguido de nivolumab 240 mg a cada 2 semanas ou 480 mg a cada 4 semanas, até à progressão, toxicidade inaceitável ou até 24 meses.
• CPCNP: ipilimumab 1 mg/kg a cada 6 semanas com nivolumab 360 mg a cada 3 semanas e quimioterapia à base de platina a cada 3 semanas; após 2 ciclos de quimioterapia, ipilimumab 1 mg/kg a cada 6 semanas com nivolumab 360 mg a cada 3 semanas, até à progressão, toxicidade inaceitável ou até 24 meses sem progressão.
• Duração: enquanto o benefício clínico continuar ou até que o tratamento deixe de ser tolerado, dentro de qualquer dos máximos acima indicados. Ocorrem respostas atípicas (um aumento transitório precoce do tamanho do tumor ou pequenas lesões novas seguidas de redução), pelo que os doentes clinicamente estáveis com sinais precoces de progressão podem continuar até a progressão ser confirmada.

Adiamento e interrupção do tratamento

As doses nunca são aumentadas nem reduzidas. Consoante a reação, uma dose é adiada ou o tratamento é interrompido.

• Monoterapia, descontinuação definitiva: diarreia ou colite de grau 3 ou 4 (dor abdominal intensa, fezes com sangue, hemorragia ou perfuração gastrointestinal); aumento de AST, ALT ou bilirrubina de grau 3 ou 4; erupção cutânea de grau 4 (incluindo síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica) ou prurido de grau 3; neuropatia motora ou sensitiva de grau 3 ou 4; reação imunomediada de grau 3 ou superior noutros órgãos (por exemplo, nefrite, pneumonite, pancreatite, miocardite não infeciosa, diabetes) e alterações oculares de grau 2 ou superior que não respondem à terapêutica tópica. Os doentes com uma doença endócrina grave controlada com terapêutica hormonal de substituição podem continuar.
• Monoterapia, adiar a dose: diarreia ou colite moderada não controlada, com duração de 5–7 dias ou recorrente; aumento de AST, ALT ou bilirrubina de grau 2; erupção cutânea de grau 3 ou prurido generalizado de grau 2; doenças endócrinas graves não controladas com terapêutica hormonal de substituição; diabetes de grau 3; neuropatia ou fraqueza muscular inexplicada de grau 2 com duração superior a 4 dias. Retomar quando a reação diminuir para grau 1 ou inferior ou para o valor inicial; se tal não acontecer, descontinuar. As doses adiadas podem ser retomadas até serem administradas as 4 doses ou até 16 semanas após a primeira dose, consoante o que ocorrer primeiro.
• Com nivolumab: adiar em caso de pneumonite, colite ou aumento de AST, ALT ou bilirrubina de grau 2, aumento da creatinina de grau 2 ou 3, doenças da tiroide sintomáticas ou hipofisite de grau 2 ou 3, insuficiência suprarrenal de grau 2, diabetes de grau 3, erupção cutânea de grau 3, miocardite de grau 2 e síndrome de sobreposição de miocardite-miosite-miastenia gravis de grau 2. Descontinuar definitivamente em caso de pneumonite, colite, aumento dos testes hepáticos, miocardite e síndrome de sobreposição de grau 3 ou 4; erupção cutânea de grau 4 e aumento da creatinina de grau 4; insuficiência suprarrenal de grau 3 ou 4; doenças endócrinas potencialmente fatais; e síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica. No carcinoma hepatocelular, os limiares hepáticos dependem dos valores iniciais (ver o RCM).
• Associação em geral: descontinuar em caso de qualquer reação de grau 4 ou de reação recorrente de grau 3, de reações de grau 2 ou 3 que persistam apesar do tratamento, ou se a dose de corticosteroide não puder ser reduzida para 10 mg de prednisona ou equivalente por dia. Se um dos dois anticorpos for adiado, o outro também é adiado; após um atraso, pode ser retomada a associação ou apenas o nivolumab.

Populações especiais

• Idosos (65 anos ou mais): sem diferença global de segurança ou eficácia e sem ajuste da dose. Os dados de doentes com CCR em primeira linha com 75 anos ou mais são demasiado limitados para tirar conclusões.
• Compromisso renal: não estudado; sem ajuste no compromisso ligeiro a moderado com base na farmacocinética populacional.
• Compromisso hepático: não estudado; sem ajuste no compromisso ligeiro. Utilizar com precaução se as transaminases forem 5 vezes o limite superior do normal ou mais, ou a bilirrubina for superior a 3 vezes o limite superior, no início.
• Crianças e adolescentes: a monoterapia não está estabelecida em crianças com menos de 12 anos e não deve ser utilizada; a associação com nivolumab não está estabelecida abaixo dos 18 anos, exceto em adolescentes com 12 anos ou mais com melanoma.

Reações imunomediadas

O ipilimumab causa reações inflamatórias por aumento da atividade imunitária que podem ser graves ou potencialmente fatais e podem envolver o trato gastrointestinal, o fígado, a pele, o sistema nervoso, as glândulas endócrinas e outros órgãos. A maioria surge durante o período de indução, mas é possível um início meses após a última dose. Salvo se for encontrada outra causa, diarreia, aumento da frequência das dejeções, fezes com sangue, aumento dos testes hepáticos, erupção cutânea e doenças endócrinas são tratados como imunomediados. Quando o ipilimumab é associado ao nivolumab, os doentes devem ser monitorizados durante, pelo menos, 5 meses após a última dose. Em caso de suspeita de reações, a causa deve ser confirmada ou devem ser excluídas outras causas, a dose seguinte adiada e iniciados corticosteroides; quando a reação melhora, o corticosteroide é reduzido gradualmente ao longo de, pelo menos, 1 mês, porque uma redução rápida pode fazer regressar a reação. São adicionados outros imunossupressores se não houver melhoria. A associação não deve ser retomada enquanto o doente necessitar de doses imunossupressoras de corticosteroides, e devem ser administrados antibióticos profiláticos para prevenir infeções oportunistas durante a imunossupressão.

Reações gastrointestinais

Ocorreram colite grave e perfuração gastrointestinal, incluindo casos fatais. Diarreia, aumento da frequência das dejeções, dor abdominal ou sangue nas fezes exigem uma pesquisa de infeção intestinal e cuidados sintomáticos. A diarreia ligeira a moderada permite continuar o tratamento; se durar 5–7 dias ou recorrer, a dose é adiada e iniciados corticosteroides (por exemplo, prednisona 1 mg/kg). A diarreia ou colite grave exige descontinuação definitiva e corticosteroides intravenosos em dose elevada de imediato, e o doente deve ser avaliado quanto a perfuração ou peritonite. Após a comercialização, foi notificada infeção ou reativação por citomegalovírus em colite refratária aos esteroides. Na colite refratária aos esteroides, pode ser adicionado outro imunossupressor, como o infliximab, se forem excluídas outras causas, mas o infliximab não deve ser utilizado se houver suspeita de perfuração ou sépsis.

Hepatotoxicidade

Ocorreu hepatite grave, incluindo insuficiência hepática fatal. As transaminases e a bilirrubina devem ser verificadas antes de cada dose, porque as alterações precoces podem preceder os sintomas. Devem ser excluídas outras causas (infeção, progressão tumoral, outros medicamentos). Aumentos de grau 2 implicam que a dose seja adiada; aumentos de grau 3 ou 4 implicam descontinuação definitiva e corticosteroides em dose elevada (por exemplo, metilprednisolona 2 mg/kg por dia), reduzidos gradualmente ao longo de, pelo menos, 1 mês. Pode ser considerado o micofenolato de mofetil se não houver resposta aos corticosteroides.

Reações cutâneas

A erupção cutânea e o prurido são, na sua maioria, ligeiros ou moderados. Ocorreram casos raros de necrólise epidérmica tóxica e síndrome de Stevens-Johnson, alguns fatais, e de reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS), por vezes após uma latência de duas a oito semanas. É necessária precaução em doentes que tiveram uma reação cutânea grave com terapêutica antineoplásica imunoestimulante anterior. Se surgirem sinais de síndrome de Stevens-Johnson ou de necrólise epidérmica tóxica, o tratamento é interrompido e o doente é encaminhado para uma unidade especializada.

Reações neurológicas

Foram notificados casos fatais de síndrome de Guillain-Barré e sintomas semelhantes aos da miastenia gravis. A neuropatia motora inexplicada, a fraqueza muscular ou a neuropatia sensitiva com duração superior a 4 dias devem ser avaliadas e excluídas outras causas. A neuropatia de grau 3 ou 4 exige descontinuação definitiva e corticosteroides intravenosos.

Nefrite e disfunção renal

Com nivolumab, ocorreram nefrite grave e disfunção renal, habitualmente detetadas pela primeira vez como um aumento assintomático da creatinina sérica. A função renal deve ser monitorizada.

Reações endócrinas

Podem ocorrer hipofisite, hipopituitarismo, insuficiência suprarrenal, hipotiroidismo, hipertiroidismo, diabetes mellitus tipo 1 e cetoacidose diabética. Os sintomas são frequentemente inespecíficos (cefaleia, fadiga, defeitos do campo visual, alterações do comportamento, perturbações eletrolíticas, tensão arterial baixa) e podem simular metástases cerebrais. Deve ser excluída uma crise suprarrenal, e os seus sinais (desidratação grave, hipotensão, choque) exigem corticosteroides intravenosos imediatos. Os doentes são monitorizados quanto a hiperglicemia e alterações da tiroide; pode ser necessária terapêutica hormonal de substituição a longo prazo.

Pneumonite, miocardite e miotoxicidade (associação com nivolumab)

Ocorreram pneumonite grave ou doença pulmonar intersticial, incluindo casos fatais; os doentes são vigiados quanto a alterações radiográficas, dispneia e hipoxia. Foram também notificados acontecimentos cardíacos e pulmonares, incluindo embolia pulmonar, e a associação deve ser interrompida perante reações cardíacas ou pulmonares graves potencialmente fatais ou recorrentes. Ocorreram miosite, miocardite e rabdomiólise, algumas fatais, e a síndrome de sobreposição de miocardite, miosite e miastenia gravis; a suspeita de miocardite exige esteroides em dose elevada sem demora (prednisona ou metilprednisolona 1 a 2 mg/kg/dia) e avaliação cardiológica.

Reações relacionadas com a perfusão

Foram notificadas reações graves relacionadas com a perfusão. As reações graves ou potencialmente fatais exigem a interrupção da perfusão; os doentes com reações ligeiras ou moderadas podem continuar com monitorização rigorosa e pré-medicação.

Outras reações imunomediadas

Foram notificados uveíte, eosinofilia, aumento da lipase, glomerulonefrite, irite, anemia hemolítica, aumento da amilase, pneumonite, falência multiorgânica e, após a comercialização, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, descolamento seroso da retina e cistite não infecciosa. Ocorreu perda transitória da visão com inflamação ocular, e podem ser considerados colírios de corticosteroides. Foi notificada rejeição de transplante de órgão sólido, e o ipilimumab pode aumentar o risco em recetores de transplantes. Foi observada linfohistiocitose hemofagocítica com ipilimumab isolado ou com um inibidor do PD-1 ou do PD-L1; se confirmada, o tratamento é interrompido.

Precauções específicas da doença

• Melanoma: os doentes com melanoma ocular, melanoma primário do sistema nervoso central e metástases cerebrais ativas não estiveram no ensaio principal. A associação com nivolumab melhora a sobrevivência livre de progressão em comparação com nivolumab isolado apenas em doentes com baixa expressão de PD-L1 no tumor, e o seu início de efeito é tardio, o que é importante na doença de progressão rápida.
• Carcinoma de células escamosas do esófago e carcinoma hepatocelular: ocorreram mais mortes nos primeiros 4 meses (esófago) e 6 meses (fígado) com a associação do que com o comparador, pelo que devem ser ponderados o início de efeito tardio e as características de mau prognóstico.
• Doentes excluídos dos estudos da associação: pontuação de desempenho inicial de 2 ou mais, metástases cerebrais ativas, doença autoimune ativa, necessidade de imunossupressão sistémica e, consoante a indicação, várias condições específicas da doença. Utilizar com precaução nestes grupos após ponderar o benefício e o risco. Os dados em doentes com CPCNP com 75 anos ou mais são limitados.

Doença autoimune

Os doentes com antecedentes de doença autoimune não foram avaliados. O ipilimumab deve ser evitado quando uma maior ativação imunitária possa ser iminentemente fatal, e utilizado com precaução, após ponderar o benefício e o risco, noutros doentes com tais antecedentes.

Sódio

Cada frasco para injetáveis de 10 ml contém 23 mg de sódio e cada frasco para injetáveis de 40 ml 92 mg, o que deve ser tido em conta em doentes com uma dieta controlada em sódio.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. A IgG1 humana atravessa a placenta. O ipilimumab não é recomendado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção eficaz, a menos que o benefício supere o risco.
• Amamentação: o ipilimumab estava presente em níveis muito baixos no leite de macacos; desconhece-se se passa para o leite humano. Tem de ser tomada uma decisão entre interromper a amamentação e interromper o tratamento.
• Fertilidade: não estudada.

Rastreabilidade

Para melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome e o número do lote do produto administrado devem ser claramente registados.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir

O ipilimumab tem uma influência reduzida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Devido a reações como a fadiga, os doentes devem ter cuidado até estarem seguros de que não são afetados.

Conservar os frascos para injetáveis no frigorífico, a 2–8 °C. Não congelar. Manter na embalagem de origem para proteger da luz. Manter a cadeia de frio ininterrupta durante o transporte e o manuseamento. Para a conservação após abertura ou diluição, ver Prazo de validade.

• Frasco para injetáveis fechado: 3 anos.
• Após abertura ou diluição: do ponto de vista microbiológico, depois de aberto, o medicamento deve ser perfundido, ou diluído e perfundido, imediatamente. Foi demonstrada a estabilidade química e física em utilização do concentrado não diluído ou diluído (1 a 4 mg/ml) durante 24 horas a 25 °C e a 2–8 °C. Se não for utilizada imediatamente, a solução para perfusão pode ser conservada até 24 horas num frigorífico (2–8 °C) ou à temperatura ambiente (20–25 °C).

Medicamento sujeito a receita médica (Rx); o tratamento é iniciado e supervisionado por médicos especialistas com experiência no tratamento do cancro. O ipilimumab é administrado por perfusão intravenosa no hospital ou na clínica, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, em condições de cadeia de frio a 2–8 °C.