Trémélimumab

Le trémélimumab est un anticorps monoclonal IgG2 entièrement humain, produit dans des cellules de myélome murin par la technologie de l’ADN recombinant, qui bloque le récepteur de point de contrôle immunitaire CTLA-4 (antigène 4 associé aux lymphocytes T cytotoxiques). CTLA-4 est présent principalement sur les lymphocytes T, où il limite leur activation. Son blocage renforce l’activation des lymphocytes T et amplifie la réponse antitumorale. Le trémélimumab est toujours administré avec le durvalumab, un inhibiteur de PD-L1.

Mécanisme d’action

• Rôle de CTLA-4 : lorsque CTLA-4 se lie à ses ligands CD80 et CD86, il limite l’activation des lymphocytes T effecteurs, principalement en limitant le signal de co-stimulation transmis par CD28.
• Blocage : le trémélimumab est un anticorps sélectif qui bloque l’interaction de CTLA-4 avec CD80 et CD86. Cela renforce l’activation et la prolifération des lymphocytes T, augmente la diversité des lymphocytes T et renforce l’activité antitumorale.
• Données de laboratoire : il se lie à CTLA-4 humain avec une sélectivité élevée et une affinité subnanomolaire. Dans des tests sur cellules sanguines, il a augmenté la production d’interleukine-2 de façon dose-dépendante et accru la prolifération des lymphocytes T effecteurs.
• Avec le durvalumab : l’association d’un inhibiteur de CTLA-4 et d’un inhibiteur de PD-L1 a donné de meilleures réponses antitumorales dans le cancer bronchique non à petites cellules métastatique et dans le carcinome hépatocellulaire.

Pharmacocinétique

• Proportionnalité à la dose : étudiée de 75 mg à 750 mg ou 10 mg/kg administrés par voie intraveineuse toutes les 4 ou 12 semaines, ainsi qu’en dose unique de 300 mg. L’exposition a augmenté proportionnellement à la dose (pharmacocinétique linéaire) à partir de 75 mg, et l’état d’équilibre a été atteint après environ 12 semaines.
• Distribution : dans une analyse de population portant sur 1 605 patients, le volume de distribution estimé était de 6,33 l.
• Élimination : clairance estimée à 0,309 l/jour et demi-vie terminale d’environ 14,2 jours. Comme les autres anticorps, il est éliminé par catabolisme protéique via le système réticulo-endothélial ou par élimination médiée par la cible, de sorte que des interactions métaboliques ne sont pas attendues.
• Populations particulières : l’âge (18–87 ans), le poids corporel (34–149 kg), le sexe, l’origine ethnique, le statut ECOG/OMS, le type de tumeur, les taux d’albumine, de LDH et de créatinine et la présence d’anticorps anti-médicament n’ont pas eu d’effet cliniquement significatif sur l’exposition. L’insuffisance rénale légère et modérée n’a pas non plus eu d’effet cliniquement significatif. L’effet d’une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min) est inconnu, mais les anticorps IgG ne sont pas principalement éliminés par le rein, de sorte qu’une modification de la fonction rénale ne devrait pas modifier l’exposition.
• Immunogénicité : dans les données regroupées, 12,1 % des 2 075 patients évaluables (252 patients) ont développé des anticorps anti-médicament pendant le traitement. Ils n’ont eu aucun effet apparent sur la pharmacocinétique ou la sécurité.

Les deux utilisations autorisées sont des associations qui comprennent le durvalumab.

• Carcinome hépatocellulaire (CHC) : en association avec le durvalumab, pour le traitement de première intention des adultes atteints d’un carcinome hépatocellulaire avancé ou non résécable.
• Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) : en association avec le durvalumab et une chimiothérapie à base de platine, pour le traitement de première intention des adultes atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules métastatique sans mutations sensibilisantes de l’EGFR ni mutations ALK-positives.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

Les données de sécurité proviennent de 462 patients atteints d’un carcinome hépatocellulaire ayant reçu une dose unique de 300 mg de trémélimumab avec le durvalumab (schéma CHC) et de 330 patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules métastatique ayant reçu 75 mg avec le durvalumab et une chimiothérapie à base de platine (schéma CBNPC). Les réactions les plus fréquentes (plus de 10 %) étaient l’éruption cutanée (32,5 %), le prurit (25,5 %), la diarrhée (25,3 %) et la douleur abdominale (19,7 %) avec le schéma CHC, et l’anémie (49,7 %), les nausées (41,5 %), la neutropénie (41,2 %), la fatigue (36,1 %) et la diminution de l’appétit (28,2 %) avec le schéma CBNPC. Lorsque les deux schémas relèvent de catégories de fréquence différentes, la plus élevée est indiquée ci-dessous, avec le schéma entre parenthèses lorsqu’elle ne s’applique qu’à l’un d’eux.

Très fréquents (≥1/10) : infections des voies respiratoires supérieures (CBNPC), pneumonie (CBNPC), anémie (CBNPC), neutropénie (CBNPC), thrombocytopénie (CBNPC), leucopénie (CBNPC), hypothyroïdie, diminution de l’appétit (CBNPC), toux ou toux productive, nausées (CBNPC), diarrhée, constipation (CBNPC), vomissements (CBNPC), douleur abdominale (CHC), augmentation de l’aspartate aminotransférase ou de l’alanine aminotransférase, alopécie (CBNPC), éruption cutanée, prurit, arthralgie (CBNPC), fatigue (CBNPC), pyrexie, œdème périphérique (CHC).

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : grippe, candidose buccale (CBNPC), infections dentaires et des tissus mous de la bouche (CHC), neutropénie fébrile (CBNPC), pancytopénie (CBNPC), hyperthyroïdie, insuffisance surrénalienne, hypophysite ou hypopituitarisme (CBNPC), thyroïdite, neuropathie périphérique (CBNPC), pneumopathie inflammatoire, dysphonie (CBNPC), stomatite (CBNPC), augmentation de l’amylase, augmentation de la lipase, colite, pancréatite, hépatite, dermatite (CHC), sueurs nocturnes (CHC), myalgie, augmentation de la créatinine sanguine, dysurie, réaction liée à la perfusion.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : thrombocytopénie immune, diabète de type 1, diabète insipide (CBNPC), uvéite (CBNPC), encéphalite (CBNPC), myasthénie grave (CHC), méningite (CHC), myocardite, pneumopathie interstitielle, perforation du gros intestin, pemphigoïde, myosite, polymyosite, arthrite à médiation immunitaire, pseudopolyarthrite rhizomélique (CHC), néphrite, cystite non infectieuse (CBNPC).

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : syndrome de Guillain-Barré, perforation intestinale, maladie cœliaque.

Fréquence indéterminée : myélite transverse.

Des réactions graves à médiation immunitaire peuvent survenir. Dans les données regroupées de 2 280 patients traités par le trémélimumab et le durvalumab, une pneumopathie inflammatoire à médiation immunitaire est survenue chez 3,8 % des patients (d’issue fatale chez 0,3 %), une hépatite chez 3,5 %, une colite ou une diarrhée chez 7,3 %, une hypothyroïdie chez 9,2 % et une éruption cutanée ou une dermatite chez 4,9 %. La plupart de ces réactions, y compris les réactions graves, se sont résolues avec un traitement médical approprié ou l’arrêt du trémélimumab. Les réactions graves les plus fréquentes étaient la colite (2,6 %), la diarrhée (2,4 %) et la pneumonie (2,2 %) avec le schéma CHC, et la pneumonie (11,5 %), l’anémie (5,5 %), la thrombocytopénie (3 %), la colite, la diarrhée et la pyrexie (2,4 % chacune) et la neutropénie fébrile (2,1 %) avec le schéma CBNPC. Des effets indésirables ont entraîné l’arrêt définitif du traitement chez 6,5 % des patients atteints de CHC (le plus souvent une hépatite, 1,5 %) et chez 4,5 % des patients atteints de CBNPC (le plus souvent une pneumonie, 1,2 %, et une colite, 0,9 %).

Aucune étude formelle d’interaction pharmacocinétique n’a été réalisée avec le trémélimumab. Étant donné qu’il est éliminé par catabolisme protéique via le système réticulo-endothélial ou par élimination médiée par la cible, des interactions métaboliques ne sont pas attendues.

• Corticoïdes systémiques et immunosuppresseurs avant le traitement : non recommandés avant le début du trémélimumab, à l’exception des doses physiologiques de corticoïdes systémiques (jusqu’à 10 mg/jour de prednisone ou équivalent), car ils peuvent interférer avec son activité pharmacodynamique et son efficacité.
• Après le début du traitement : les corticoïdes systémiques et les autres immunosuppresseurs peuvent être utilisés pour traiter les effets indésirables d’origine immunitaire.
• Durvalumab et chimiothérapies associées : dans l’étude POSEIDON, il n’y a pas eu d’interaction pharmacocinétique cliniquement significative entre le trémélimumab, le durvalumab, le nab-paclitaxel, la gemcitabine, le pémétrexed, le carboplatine ou le cisplatine administrés ensemble.

Le traitement doit être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer. Le trémélimumab est administré uniquement en perfusion intraveineuse de 1 heure, après dilution (les instructions de préparation figurent à la rubrique 6.6 du RCP). Il est toujours associé au durvalumab et, dans le cancer du poumon, à une chimiothérapie à base de platine ; les RCP de ces médicaments donnent leurs propres informations de posologie.

Dose recommandée

• Carcinome hépatocellulaire avancé ou non résécable : 300 mg en dose unique, administrés avec le durvalumab 1 500 mg au cycle 1/jour 1, suivis du durvalumab seul toutes les 4 semaines jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Les patients pesant 40 kg ou moins reçoivent une dose basée sur le poids, équivalente à 4 mg/kg, jusqu’à ce que leur poids dépasse 40 kg.
• Cancer bronchique non à petites cellules métastatique : 75 mg avec le durvalumab 1 500 mg et une chimiothérapie à base de platine toutes les 3 semaines (21 jours) pendant 4 cycles (12 semaines). Après la chimiothérapie à base de platine, le durvalumab 1 500 mg est administré toutes les 4 semaines avec un traitement d’entretien par pémétrexed selon l’histologie toutes les 4 semaines. Une cinquième dose de trémélimumab 75 mg est administrée à la semaine 16 avec la dose 6 de durvalumab, jusqu’à un maximum de 5 doses. Les patients peuvent recevoir moins de cinq doses en cas de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Les patients pesant 34 kg ou moins reçoivent une dose basée sur le poids, équivalente à 1 mg/kg, jusqu’à ce que leur poids dépasse 34 kg.
• Remarques pour le cancer du poumon : un traitement d’entretien par pémétrexed est envisagé chez les patients ayant une tumeur non épidermoïde qui ont reçu du pémétrexed avec du carboplatine ou du cisplatine pendant la phase de chimiothérapie. En cas de retard des doses, la cinquième dose peut être administrée après la semaine 16 avec le durvalumab. Si moins de 4 cycles de chimiothérapie à base de platine sont administrés, les doses restantes de trémélimumab (jusqu’à un total de 5) sont administrées avec le durvalumab pendant la phase suivant le platine.
• Durvalumab en cas de faible poids corporel : les patients pesant 30 kg ou moins reçoivent une dose de durvalumab basée sur le poids, équivalente à 20 mg/kg, jusqu’à ce que leur poids dépasse 30 kg.

Ordre des perfusions

• Cancer du foie : le trémélimumab est administré en perfusion séparée avant le durvalumab, le même jour.
• Cancer du poumon : d’abord le trémélimumab, puis le durvalumab, puis la chimiothérapie à base de platine (ou le traitement d’entretien par pémétrexed à la semaine 16) le jour de l’administration. Chacun est administré en perfusion séparée, avec sa propre poche de perfusion et son propre filtre ; le trémélimumab et le durvalumab sont chacun perfusés sur 1 heure.
• Délais au cycle 1 : le durvalumab est débuté environ 1 heure (maximum 2 heures) après la fin de la perfusion de trémélimumab, et la chimiothérapie environ 1 heure (maximum 2 heures) après la fin de la perfusion de durvalumab. En l’absence de préoccupation cliniquement significative au cycle 1, les doses ultérieures de durvalumab peuvent suivre immédiatement le trémélimumab, à la discrétion du médecin, et le délai avant la chimiothérapie peut être raccourci à 30 minutes.

Ajustements de dose en cas d’effets indésirables

Il n’est pas recommandé d’augmenter ni de réduire la dose. Le traitement est plutôt suspendu ou arrêté selon le type et le grade de la réaction (tableau 2 du RCP). En résumé :

• Pneumopathie inflammatoire ou pneumopathie interstitielle : suspendre en cas de grade 2 ; arrêter définitivement en cas de grade 3 ou 4.
• Hépatite : suspendre si l’ALAT ou l’ASAT est supérieure à 3 fois et jusqu’à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou si la bilirubine totale est supérieure à 1,5 fois et jusqu’à 3 fois la LSN. Si l’ALAT ou l’ASAT est supérieure à 5 fois et jusqu’à 10 fois la LSN, suspendre le durvalumab et arrêter définitivement le trémélimumab, le cas échéant. Arrêter définitivement si l’ALAT ou l’ASAT est supérieure à 3 fois la LSN avec une bilirubine supérieure à 2 fois la LSN, ou si l’ALAT ou l’ASAT est supérieure à 10 fois la LSN ou la bilirubine supérieure à 3 fois la LSN. Des seuils distincts, fondés sur les valeurs initiales, s’appliquent dans le carcinome hépatocellulaire ou en cas d’atteinte hépatique ; voir le RCP.
• Colite ou diarrhée : suspendre en cas de grade 2 ; arrêter définitivement en cas de grade 3 ou 4 et en cas de perforation intestinale de tout grade. En cas de grade 3, le trémélimumab est arrêté définitivement, mais le durvalumab peut être repris une fois l’événement résolu.
• Réactions endocrines : en cas d’hyperthyroïdie, de thyroïdite, d’insuffisance surrénalienne et d’hypophysite ou d’hypopituitarisme de grades 2–4, suspendre jusqu’à stabilisation clinique. Aucune modification n’est nécessaire en cas d’hypothyroïdie ou de diabète de type 1.
• Néphrite : suspendre en cas de grade 2 (créatinine sérique supérieure à 1,5 fois et jusqu’à 3 fois la LSN ou la valeur initiale) ; arrêter définitivement en cas de grade 3 ou 4.
• Éruption cutanée ou dermatite (y compris pemphigoïde) : suspendre en cas de grade 2 durant plus de 1 semaine ou de grade 3 ; arrêter définitivement en cas de grade 4.
• Myocardite, myasthénie grave, encéphalite, syndrome de Guillain-Barré : arrêter définitivement en cas de grades 2–4. Myélite transverse : arrêter définitivement quel que soit le grade. Méningite : suspendre en cas de grade 2, arrêter définitivement en cas de grade 3 ou 4.
• Myosite, polymyosite, rhabdomyolyse : suspendre en cas de grade 2 ou 3 (arrêter définitivement en l’absence de résolution au grade 1 dans les 30 jours ou en cas de signes d’insuffisance respiratoire) ; arrêter définitivement en cas de grade 4.
• Réactions liées à la perfusion : interrompre ou ralentir la perfusion en cas de grade 1 ou 2 ; arrêter définitivement en cas de grade 3 ou 4.
• Autres réactions à médiation immunitaire (y compris thrombocytopénie immune, pancréatite, cystite non infectieuse, arthrite à médiation immunitaire, uvéite et pseudopolyarthrite rhizomélique) : suspendre en cas de grade 2 ou 3 ; arrêter définitivement en cas de grade 4.
• Réactions non médiées par le système immunitaire : suspendre en cas de grade 2 ou 3 jusqu’au grade 1 ou à la valeur initiale ; arrêter définitivement en cas de grade 4 (pour les anomalies biologiques de grade 4, la décision repose sur les signes cliniques associés et sur le jugement clinique).
• Reprise : après suspension, le trémélimumab et/ou le durvalumab peuvent être repris dans un délai de 12 semaines si la réaction s’est améliorée jusqu’au grade 1 ou moins et si la dose de corticoïde a été réduite à 10 mg/jour de prednisone ou équivalent, ou moins. Les deux sont arrêtés définitivement en cas de récidive de réactions de grade 3.

Populations particulières

• Personnes âgées : aucun ajustement de dose chez les patients âgés de 65 ans et plus. Les données chez les patients âgés de 75 ans ou plus atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules métastatique sont limitées.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement de dose en cas d’insuffisance légère ou modérée. Les données en cas d’insuffisance sévère sont trop limitées pour permettre de conclure.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement de dose en cas d’insuffisance légère ou modérée. Le trémélimumab n’a pas été étudié en cas d’insuffisance hépatique sévère.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité chez les patients de moins de 18 ans n’ont pas été établies dans le carcinome hépatocellulaire ni dans le cancer bronchique non à petites cellules, et aucune donnée n’est disponible. En dehors de ses indications autorisées, le trémélimumab avec le durvalumab a été étudié chez des enfants âgés de 1 à 17 ans atteints de neuroblastome, de tumeurs solides et de sarcome, mais les résultats n’ont pas permis de conclure que les bénéfices l’emportent sur les risques.

Effets indésirables à médiation immunitaire

Le trémélimumab avec le durvalumab peut provoquer des réactions à médiation immunitaire dans de nombreux organes. En cas de suspicion de réaction, la cause doit être confirmée et les autres causes exclues. Selon la gravité, le traitement est suspendu et des corticoïdes sont administrés ; une fois la réaction améliorée jusqu’au grade 1 ou moins, le corticoïde est diminué progressivement sur au moins 1 mois. Si la réaction s’aggrave ou ne s’améliore pas, une dose plus élevée de corticoïde et/ou un immunosuppresseur systémique supplémentaire peuvent être envisagés.

• Pneumopathie inflammatoire : surveiller les symptômes ; confirmer par imagerie et exclure une infection. Grade 2 : prednisone 1–2 mg/kg/jour ou équivalent, puis diminution progressive. Grade 3 ou 4 : méthylprednisolone 2–4 mg/kg/jour ou équivalent, puis diminution progressive.
• Hépatite : mesurer l’ALAT, l’ASAT, la bilirubine totale et les phosphatases alcalines avant le traitement et avant chaque perfusion. Corticoïdes (prednisone 1–2 mg/kg/jour ou équivalent, puis diminution progressive) pour tous les grades.
• Colite et perforation intestinale : surveiller la survenue d’une colite, d’une diarrhée et d’une perforation ; corticoïdes (prednisone 1–2 mg/kg/jour ou équivalent, puis diminution progressive) pour les grades 2–4. Un chirurgien doit être consulté immédiatement en cas de suspicion de perforation intestinale de tout grade.
• Réactions endocrines : vérifier la fonction thyroïdienne avant le traitement et périodiquement pendant celui-ci ; traitement hormonal substitutif thyroïdien pour l’hypothyroïdie de grades 2–4 et prise en charge symptomatique de l’hyperthyroïdie ou de la thyroïdite de grades 2–4. Insuffisance surrénalienne et hypophysite ou hypopituitarisme : corticoïdes suivis d’une diminution progressive, avec traitement hormonal substitutif selon l’indication clinique. Le diabète de type 1 peut se manifester initialement par une acidocétose diabétique, qui peut être fatale si elle n’est pas détectée précocement ; l’insuline est débutée selon l’indication clinique.
• Néphrite : surveiller la fonction rénale avant le traitement et périodiquement pendant celui-ci ; corticoïdes pour les grades 2–4.
• Éruption cutanée et dermatite : des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique ont été rapportés avec les inhibiteurs de PD-1 et de CTLA-4. Corticoïdes pour le grade 2 durant plus de 1 semaine et pour les grades 3–4.
• Myocardite : peut être fatale. Corticoïdes (prednisone 2–4 mg/kg/jour ou équivalent, puis diminution progressive) pour les grades 2–4 ; en l’absence d’amélioration sous 2 à 3 jours, un traitement immunosuppresseur supplémentaire est débuté rapidement, et la diminution progressive commence à la résolution et se poursuit sur au moins 1 mois.
• Pancréatite : surveiller les signes et symptômes.
• Autres réactions : des cas de myasthénie grave, de myélite transverse, de myosite, de polymyosite, de rhabdomyolyse, de méningite, d’encéphalite, de syndrome de Guillain-Barré, de thrombocytopénie immune, de cystite non infectieuse, d’arthrite à médiation immunitaire, d’uvéite et de pseudopolyarthrite rhizomélique ont été observés. Corticoïdes (prednisone 1–2 mg/kg/jour ou équivalent, puis diminution progressive) pour les grades 2–4.

Réactions liées à la perfusion

Surveiller les signes et symptômes ; des réactions graves liées à la perfusion ont été rapportées. En cas de grade 1 ou 2, une prémédication pour prévenir les réactions ultérieures peut être envisagée. Les réactions de grade 3 ou 4 sont prises en charge conformément aux standards de l’établissement et aux recommandations de pratique clinique.

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de marque et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Utilisation dans des groupes de patients particuliers

• Cancer du poumon, 75 ans et plus : les données sur le trémélimumab avec le durvalumab et une chimiothérapie à base de platine sont limitées ; le bénéfice et le risque potentiels doivent être soigneusement évalués pour chaque patient.
• Carcinome hépatocellulaire : les patients présentant une maladie de classe B ou C de Child-Pugh, une thrombose de la veine porte principale, une greffe de foie, une hypertension non contrôlée, des métastases cérébrales actuelles ou passées, une compression de la moelle épinière, une co-infection par les hépatites B et C, une hémorragie gastro-intestinale au cours des 12 derniers mois, une ascite nécessitant une intervention non pharmacologique au cours des 6 derniers mois, une encéphalopathie hépatique au cours des 12 derniers mois, ou des maladies auto-immunes ou inflammatoires actives ou antérieures ont été exclus des études.
• Cancer du poumon : les patients présentant une maladie auto-immune active ou antérieure, des métastases cérébrales actives ou non traitées, des antécédents d’immunodéficience, une immunosuppression systémique dans les 14 jours précédant le début (autre que des doses physiologiques de corticoïdes inférieures à 10 mg/jour de prednisone ou équivalent), une maladie intercurrente non contrôlée, une tuberculose active, une infection par le virus de l’hépatite B ou C ou par le VIH, ou ayant reçu un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant ou suivant le début ont été exclus.
• En l’absence de données, le trémélimumab doit être utilisé avec prudence dans ces populations, après une évaluation attentive du bénéfice et du risque pour chaque patient.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte. D’après son mécanisme d’action et le passage placentaire de l’IgG2 humaine, le trémélimumab peut compromettre le maintien de la grossesse et peut provoquer un préjudice fœtal. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets délétères directs ou indirects sur la toxicité pour la reproduction. Il n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace.
• Allaitement : on ne dispose d’aucune information sur l’excrétion dans le lait maternel, mais l’IgG2 humaine est excrétée dans le lait et un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose.
• Fertilité : il n’existe pas de données sur la fertilité chez l’homme ou l’animal. Une infiltration de cellules mononucléées dans la prostate et l’utérus a été observée dans des études de toxicité à doses répétées ; sa pertinence clinique pour la fertilité est inconnue.

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Effet sur la conduite

Le trémélimumab n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Conserver les flacons au réfrigérateur à 2–8 °C et ne pas les congeler. Les conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. Maintenir la chaîne du froid depuis la livraison jusqu’à la pharmacie de l’hôpital. Pour la conservation après dilution, voir Durée de conservation. Le médicament est fourni en flacons unidoses en verre de type I : 1,25 ml (25 mg, capsule flip-off violette) et 15 ml (300 mg, capsule flip-off bleu foncé), un flacon par boîte. Il est possible que toutes les présentations ne soient pas commercialisées.

• Flacon non ouvert : 4 ans à 2–8 °C.
• Solution diluée : la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 28 jours au maximum à 2–8 °C et pendant 48 heures au maximum à température ambiante (jusqu’à 25 °C) à compter de la préparation. D’un point de vue microbiologique, la solution préparée doit être utilisée immédiatement. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne dépasseraient normalement pas 24 heures à 2–8 °C ou 12 heures à température ambiante (jusqu’à 25 °C), sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Sur ordonnance uniquement (Rx). Le traitement doit être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer. Le trémélimumab est administré en perfusion intraveineuse à l’hôpital ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, avec une livraison en chaîne du froid à 2–8 °C.