Tremelimumab

Tremelimumab è un anticorpo monoclonale IgG2 completamente umano, prodotto in cellule di mieloma murino con la tecnologia del DNA ricombinante, che blocca il recettore del checkpoint immunitario CTLA-4 (antigene 4 associato ai linfociti T citotossici). CTLA-4 si trova principalmente sui linfociti T, dove ne limita l’attivazione. Il suo blocco potenzia l’attivazione delle cellule T e rafforza la risposta antitumorale. Tremelimumab viene sempre somministrato insieme a durvalumab, un inibitore di PD-L1.

Meccanismo d’azione

• Ruolo di CTLA-4: quando CTLA-4 si lega ai suoi ligandi CD80 e CD86, limita l’attivazione delle cellule T effettrici, principalmente limitando il segnale di co-stimolazione che passa attraverso CD28.
• Blocco: tremelimumab è un anticorpo selettivo che blocca l’interazione di CTLA-4 con CD80 e CD86. Ciò potenzia l’attivazione e la proliferazione delle cellule T, aumenta la diversità delle cellule T e potenzia l’attività antitumorale.
• Risultati di laboratorio: si lega a CTLA-4 umano con elevata selettività e affinità subnanomolare. In saggi su cellule del sangue ha aumentato la produzione di interleuchina-2 in modo dose-dipendente e ha incrementato la proliferazione delle cellule T effettrici.
• Con durvalumab: l’associazione di un inibitore di CTLA-4 con un inibitore di PD-L1 ha prodotto risposte antitumorali migliori nel carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico e nel carcinoma epatocellulare.

Farmacocinetica

• Proporzionalità della dose: studiata da 75 mg a 750 mg o 10 mg/kg somministrati per via endovenosa ogni 4 o 12 settimane, e come dose singola da 300 mg. L’esposizione è aumentata in proporzione alla dose (farmacocinetica lineare) a partire da 75 mg, e lo stato stazionario è stato raggiunto dopo circa 12 settimane.
• Distribuzione: in un’analisi di popolazione su 1.605 pazienti, il volume di distribuzione stimato era di 6,33 l.
• Eliminazione: clearance stimata di 0,309 l/die ed emivita terminale di circa 14,2 giorni. Come gli altri anticorpi, viene eliminato mediante catabolismo proteico attraverso il sistema reticolo-endoteliale o mediante disposizione mediata dal bersaglio, pertanto non sono attese interazioni metaboliche.
• Popolazioni speciali: età (18–87 anni), peso corporeo (34–149 kg), sesso, razza, performance status ECOG/OMS, tipo di tumore, livelli di albumina, LDH e creatinina e stato degli anticorpi anti-farmaco non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sull’esposizione. Anche la compromissione renale lieve e moderata non ha avuto un effetto clinicamente significativo. L’effetto della compromissione renale grave (clearance della creatinina da 15 a 29 ml/min) non è noto, ma gli anticorpi IgG non vengono eliminati principalmente dal rene, quindi non si prevede che una variazione della funzionalità renale alteri l’esposizione.
• Immunogenicità: nei dati aggregati, il 12,1% dei 2.075 pazienti valutabili (252 pazienti) ha sviluppato anticorpi anti-farmaco durante il trattamento. Non hanno avuto un effetto apparente sulla farmacocinetica o sulla sicurezza.

Entrambi gli usi autorizzati sono associazioni che comprendono durvalumab.

• Carcinoma epatocellulare (HCC): in associazione a durvalumab, per il trattamento di prima linea di adulti con carcinoma epatocellulare avanzato o non resecabile.
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC): in associazione a durvalumab e chemioterapia a base di platino, per il trattamento di prima linea di adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico senza mutazioni sensibilizzanti di EGFR o mutazioni ALK-positive.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

I dati di sicurezza provengono da 462 pazienti con carcinoma epatocellulare che hanno ricevuto una dose singola da 300 mg di tremelimumab con durvalumab (schema HCC) e da 330 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico che hanno ricevuto 75 mg con durvalumab e chemioterapia a base di platino (schema NSCLC). Le reazioni più comuni (più del 10%) sono state eruzione cutanea (32,5%), prurito (25,5%), diarrea (25,3%) e dolore addominale (19,7%) con lo schema HCC, e anemia (49,7%), nausea (41,5%), neutropenia (41,2%), affaticamento (36,1%) e appetito ridotto (28,2%) con lo schema NSCLC. Quando i due schemi rientrano in categorie di frequenza diverse, di seguito è indicata quella più alta, con lo schema tra parentesi quando si applica a uno solo.

Molto comuni (≥1/10): infezioni delle vie respiratorie superiori (NSCLC), polmonite (NSCLC), anemia (NSCLC), neutropenia (NSCLC), trombocitopenia (NSCLC), leucopenia (NSCLC), ipotiroidismo, appetito ridotto (NSCLC), tosse o tosse produttiva, nausea (NSCLC), diarrea, stipsi (NSCLC), vomito (NSCLC), dolore addominale (HCC), aumento dell’aspartato aminotransferasi o dell’alanina aminotransferasi, alopecia (NSCLC), eruzione cutanea, prurito, artralgia (NSCLC), affaticamento (NSCLC), piressia, edema periferico (HCC).

Comuni (≥1/100, <1/10): influenza, candidosi orale (NSCLC), infezioni dentali e dei tessuti molli del cavo orale (HCC), neutropenia febbrile (NSCLC), pancitopenia (NSCLC), ipertiroidismo, insufficienza surrenalica, ipofisite o ipopituitarismo (NSCLC), tiroidite, neuropatia periferica (NSCLC), pneumonite, disfonia (NSCLC), stomatite (NSCLC), aumento dell’amilasi, aumento della lipasi, colite, pancreatite, epatite, dermatite (HCC), sudorazione notturna (HCC), mialgia, aumento della creatinina ematica, disuria, reazione correlata all’infusione.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): trombocitopenia immune, diabete mellito di tipo 1, diabete insipido (NSCLC), uveite (NSCLC), encefalite (NSCLC), miastenia grave (HCC), meningite (HCC), miocardite, malattia polmonare interstiziale, perforazione dell’intestino crasso, pemfigoide, miosite, polimiosite, artrite immuno-mediata, polimialgia reumatica (HCC), nefrite, cistite non infettiva (NSCLC).

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): sindrome di Guillain-Barré, perforazione intestinale, celiachia.

Non nota: mielite trasversa.

Possono verificarsi reazioni immuno-mediate gravi. Nei dati aggregati di 2.280 pazienti trattati con tremelimumab e durvalumab, la pneumonite immuno-mediata si è verificata nel 3,8% (fatale nello 0,3%), l’epatite nel 3,5%, la colite o la diarrea nel 7,3%, l’ipotiroidismo nel 9,2% e l’eruzione cutanea o la dermatite nel 4,9%. La maggior parte di queste reazioni, comprese quelle gravi, si è risolta con un trattamento medico appropriato o con la sospensione di tremelimumab. Le reazioni gravi più comuni sono state colite (2,6%), diarrea (2,4%) e polmonite (2,2%) con lo schema HCC, e polmonite (11,5%), anemia (5,5%), trombocitopenia (3%), colite, diarrea e piressia (2,4% ciascuna) e neutropenia febbrile (2,1%) con lo schema NSCLC. Le reazioni avverse hanno portato alla sospensione definitiva del trattamento nel 6,5% dei pazienti con HCC (più spesso epatite, 1,5%) e nel 4,5% dei pazienti con NSCLC (più spesso polmonite, 1,2%, e colite, 0,9%).

Non sono stati condotti studi formali di interazione farmacocinetica con tremelimumab. Poiché viene eliminato mediante catabolismo proteico attraverso il sistema reticolo-endoteliale o mediante disposizione mediata dal bersaglio, non sono attese interazioni metaboliche.

• Corticosteroidi sistemici e immunosoppressori prima del trattamento: non raccomandati prima di iniziare tremelimumab, ad eccezione di dosi fisiologiche di corticosteroidi sistemici (fino a 10 mg/die di prednisone o equivalente), perché possono interferire con la sua attività farmacodinamica e con l’efficacia.
• Dopo l’inizio del trattamento: i corticosteroidi sistemici e altri immunosoppressori possono essere usati per trattare le reazioni avverse immuno-correlate.
• Durvalumab e farmaci chemioterapici associati: nello studio POSEIDON non vi sono state interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra tremelimumab, durvalumab, nab-paclitaxel, gemcitabina, pemetrexed, carboplatino o cisplatino somministrati insieme.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nel trattamento del cancro. Tremelimumab viene somministrato solo come infusione endovenosa della durata di 1 ora, dopo diluizione (le istruzioni per la preparazione sono nella sezione 6.6 dell’RCP). Viene sempre associato a durvalumab e, nel cancro del polmone, a chemioterapia a base di platino; gli RCP di questi medicinali forniscono i propri dettagli posologici.

Dose raccomandata

• Carcinoma epatocellulare avanzato o non resecabile: 300 mg come dose singola, somministrati con durvalumab 1.500 mg al ciclo 1/giorno 1, seguiti da durvalumab da solo ogni 4 settimane fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. I pazienti con peso pari o inferiore a 40 kg ricevono una dose basata sul peso equivalente a 4 mg/kg finché il loro peso non supera i 40 kg.
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico: 75 mg con durvalumab 1.500 mg e chemioterapia a base di platino ogni 3 settimane (21 giorni) per 4 cicli (12 settimane). Dopo la chemioterapia a base di platino, durvalumab 1.500 mg viene somministrato ogni 4 settimane insieme alla terapia di mantenimento con pemetrexed basata sull’istologia ogni 4 settimane. Una quinta dose di tremelimumab 75 mg viene somministrata alla settimana 16 insieme alla dose 6 di durvalumab, fino a un massimo di 5 dosi. I pazienti possono ricevere meno di cinque dosi in caso di progressione della malattia o tossicità inaccettabile. I pazienti con peso pari o inferiore a 34 kg ricevono una dose basata sul peso equivalente a 1 mg/kg finché il loro peso non supera i 34 kg.
• Note per il cancro del polmone: la terapia di mantenimento con pemetrexed viene considerata per i pazienti con tumori non squamosi che hanno ricevuto pemetrexed con carboplatino o cisplatino nella fase di chemioterapia. Se le dosi vengono ritardate, la quinta dose può essere somministrata dopo la settimana 16 insieme a durvalumab. Se vengono somministrati meno di 4 cicli di chemioterapia a base di platino, le restanti dosi di tremelimumab (fino a un totale di 5) vengono somministrate insieme a durvalumab nella fase successiva al platino.
• Durvalumab in caso di basso peso corporeo: i pazienti con peso pari o inferiore a 30 kg ricevono una dose di durvalumab basata sul peso equivalente a 20 mg/kg finché il loro peso non supera i 30 kg.

Ordine delle infusioni

• Cancro del fegato: tremelimumab viene somministrato come infusione separata prima di durvalumab nello stesso giorno.
• Cancro del polmone: prima tremelimumab, poi durvalumab, poi la chemioterapia a base di platino (o la terapia di mantenimento con pemetrexed alla settimana 16) nel giorno della somministrazione. Ciascuno è un’infusione separata con una propria sacca per infusione e un proprio filtro; tremelimumab e durvalumab vengono infusi ciascuno nell’arco di 1 ora.
• Tempistica al ciclo 1: durvalumab inizia circa 1 ora (massimo 2 ore) dopo la fine dell’infusione di tremelimumab, e la chemioterapia circa 1 ora (massimo 2 ore) dopo la fine dell’infusione di durvalumab. Se al ciclo 1 non vi sono problemi clinicamente significativi, le dosi successive di durvalumab possono seguire immediatamente tremelimumab a discrezione del medico, e l’intervallo prima della chemioterapia può essere ridotto a 30 minuti.

Aggiustamenti della dose per effetti indesiderati

Non è raccomandato l’aumento né la riduzione della dose. Il trattamento viene invece sospeso o interrotto in base al tipo e al grado della reazione (Tabella 2 dell’RCP). In sintesi:

• Pneumonite o malattia polmonare interstiziale: sospendere in caso di grado 2; interrompere definitivamente in caso di grado 3 o 4.
• Epatite: sospendere se ALT o AST sono superiori a 3 volte e fino a 5 volte il limite superiore della norma (ULN) o se la bilirubina totale è superiore a 1,5 volte e fino a 3 volte l’ULN. Se ALT o AST sono superiori a 5 volte e fino a 10 volte l’ULN, sospendere durvalumab e interrompere definitivamente tremelimumab se appropriato. Interrompere definitivamente se ALT o AST sono superiori a 3 volte l’ULN con bilirubina superiore a 2 volte l’ULN, oppure se ALT o AST sono superiori a 10 volte l’ULN o la bilirubina è superiore a 3 volte l’ULN. Nel carcinoma epatocellulare o in caso di coinvolgimento epatico si applicano soglie distinte basate sui valori basali; vedere l’RCP.
• Colite o diarrea: sospendere in caso di grado 2; interrompere definitivamente in caso di grado 3 o 4 e in caso di perforazione intestinale di qualsiasi grado. In caso di grado 3, tremelimumab viene interrotto definitivamente, ma durvalumab può essere ripreso una volta risolto l’evento.
• Reazioni endocrine: in caso di ipertiroidismo, tiroidite, insufficienza surrenalica e ipofisite o ipopituitarismo di grado 2–4, sospendere fino a stabilizzazione clinica. Non è necessaria alcuna modifica per l’ipotiroidismo o il diabete mellito di tipo 1.
• Nefrite: sospendere in caso di grado 2 (creatinina sierica superiore a 1,5 volte e fino a 3 volte l’ULN o il valore basale); interrompere definitivamente in caso di grado 3 o 4.
• Eruzione cutanea o dermatite (incluso il pemfigoide): sospendere in caso di grado 2 della durata di oltre 1 settimana o di grado 3; interrompere definitivamente in caso di grado 4.
• Miocardite, miastenia grave, encefalite, sindrome di Guillain-Barré: interrompere definitivamente in caso di grado 2–4. Mielite trasversa: interrompere definitivamente a qualsiasi grado. Meningite: sospendere in caso di grado 2, interrompere definitivamente in caso di grado 3 o 4.
• Miosite, polimiosite, rabdomiolisi: sospendere in caso di grado 2 o 3 (interrompere definitivamente se non si risolve fino al grado 1 entro 30 giorni o in presenza di segni di insufficienza respiratoria); interrompere definitivamente in caso di grado 4.
• Reazioni correlate all’infusione: interrompere o rallentare l’infusione in caso di grado 1 o 2; interrompere definitivamente in caso di grado 3 o 4.
• Altre reazioni immuno-mediate (comprese trombocitopenia immune, pancreatite, cistite non infettiva, artrite immuno-mediata, uveite e polimialgia reumatica): sospendere in caso di grado 2 o 3; interrompere definitivamente in caso di grado 4.
• Reazioni non mediate dal sistema immunitario: sospendere in caso di grado 2 o 3 fino al grado 1 o al valore basale; interrompere definitivamente in caso di grado 4 (per le anomalie di laboratorio di grado 4, la decisione si basa sui segni clinici associati e sul giudizio clinico).
• Ripresa: dopo la sospensione, tremelimumab e/o durvalumab possono essere ripresi entro 12 settimane se la reazione è migliorata fino al grado 1 o inferiore e la dose di corticosteroide è stata ridotta a 10 mg/die di prednisone o equivalente o meno. Entrambi vengono interrotti definitivamente in caso di reazioni ricorrenti di grado 3.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni. I dati nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico sono limitati.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento della dose per compromissione lieve o moderata. I dati nella compromissione grave sono troppo limitati per trarre conclusioni.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento della dose per compromissione lieve o moderata. Tremelimumab non è stato studiato nella compromissione epatica grave.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite per il carcinoma epatocellulare o per il carcinoma polmonare non a piccole cellule, e non sono disponibili dati. Al di fuori delle sue indicazioni autorizzate, tremelimumab con durvalumab è stato studiato in bambini di età compresa tra 1 e 17 anni con neuroblastoma, tumori solidi e sarcoma, ma i risultati non hanno consentito di concludere che i benefici superino i rischi.

Reazioni avverse immuno-mediate

Tremelimumab con durvalumab può causare reazioni immuno-mediate in molti organi. In caso di sospetta reazione, la causa deve essere confermata e le altre cause escluse. A seconda della gravità, il trattamento viene sospeso e vengono somministrati corticosteroidi; una volta che la reazione è migliorata fino al grado 1 o inferiore, il corticosteroide viene ridotto gradualmente nell’arco di almeno 1 mese. Se la reazione peggiora o non migliora, si può prendere in considerazione una dose più alta di corticosteroide e/o un ulteriore immunosoppressore sistemico.

• Pneumonite: monitorare i sintomi; confermare con diagnostica per immagini ed escludere un’infezione. Grado 2: prednisone 1–2 mg/kg/die o equivalente, poi riduzione graduale. Grado 3 o 4: metilprednisolone 2–4 mg/kg/die o equivalente, poi riduzione graduale.
• Epatite: misurare ALT, AST, bilirubina totale e fosfatasi alcalina prima del trattamento e prima di ogni infusione. Corticosteroidi (prednisone 1–2 mg/kg/die o equivalente, poi riduzione graduale) per tutti i gradi.
• Colite e perforazione intestinale: monitorare colite, diarrea e perforazione; corticosteroidi (prednisone 1–2 mg/kg/die o equivalente, poi riduzione graduale) per i gradi 2–4. Se si sospetta una perforazione intestinale di qualsiasi grado, è necessario consultare immediatamente un chirurgo.
• Reazioni endocrine: controllare la funzionalità tiroidea prima del trattamento e periodicamente durante lo stesso; terapia ormonale sostitutiva tiroidea per l’ipotiroidismo di grado 2–4 e gestione sintomatica dell’ipertiroidismo o della tiroidite di grado 2–4. Insufficienza surrenalica e ipofisite o ipopituitarismo: corticosteroidi seguiti da una riduzione graduale, con terapia ormonale sostitutiva secondo l’indicazione clinica. Il diabete mellito di tipo 1 può presentarsi per la prima volta come chetoacidosi diabetica, che può essere fatale se non rilevata precocemente; l’insulina viene iniziata secondo l’indicazione clinica.
• Nefrite: monitorare la funzionalità renale prima del trattamento e periodicamente durante lo stesso; corticosteroidi per i gradi 2–4.
• Eruzione cutanea e dermatite: con gli inibitori di PD-1 e CTLA-4 sono stati segnalati sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Corticosteroidi per il grado 2 della durata di oltre 1 settimana e per i gradi 3–4.
• Miocardite: può essere fatale. Corticosteroidi (prednisone 2–4 mg/kg/die o equivalente, poi riduzione graduale) per i gradi 2–4; se non vi è miglioramento entro 2–3 giorni, si inizia tempestivamente una terapia immunosoppressiva aggiuntiva, e la riduzione graduale inizia alla risoluzione e prosegue per almeno 1 mese.
• Pancreatite: monitorare segni e sintomi.
• Altre reazioni: sono stati osservati miastenia grave, mielite trasversa, miosite, polimiosite, rabdomiolisi, meningite, encefalite, sindrome di Guillain-Barré, trombocitopenia immune, cistite non infettiva, artrite immuno-mediata, uveite e polimialgia reumatica. Corticosteroidi (prednisone 1–2 mg/kg/die o equivalente, poi riduzione graduale) per i gradi 2–4.

Reazioni correlate all’infusione

Monitorare segni e sintomi; sono state segnalate reazioni correlate all’infusione gravi. Per il grado 1 o 2, si può considerare una premedicazione per prevenire reazioni successive. Le reazioni di grado 3 o 4 vengono gestite secondo gli standard istituzionali e le linee guida di pratica clinica.

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

Uso in gruppi specifici di pazienti

• Cancro del polmone, età pari o superiore a 75 anni: i dati su tremelimumab con durvalumab e chemioterapia a base di platino sono limitati; il potenziale beneficio e rischio devono essere valutati con attenzione per ciascun paziente.
• Carcinoma epatocellulare: sono stati esclusi dagli studi i pazienti con malattia di Child-Pugh B o C, trombosi della vena porta principale, trapianto di fegato, ipertensione non controllata, metastasi cerebrali in atto o pregresse, compressione del midollo spinale, co-infezione da epatite B e C, sanguinamento gastrointestinale negli ultimi 12 mesi, ascite che ha richiesto un intervento non farmacologico negli ultimi 6 mesi, encefalopatia epatica negli ultimi 12 mesi, o disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o pregressi.
• Cancro del polmone: sono stati esclusi i pazienti con malattia autoimmune attiva o pregressa, metastasi cerebrali attive o non trattate, anamnesi di immunodeficienza, immunosoppressione sistemica nei 14 giorni precedenti l’inizio (diversa da dosi fisiologiche di corticosteroidi inferiori a 10 mg/die di prednisone o equivalente), malattia intercorrente non controllata, tubercolosi attiva, infezione da epatite B o C o da HIV, o un vaccino vivo attenuato nei 30 giorni precedenti o successivi all’inizio.
• In assenza di dati, tremelimumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni dopo un’attenta valutazione del beneficio e del rischio per il singolo paziente.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non vi sono dati nelle donne in gravidanza. In base al suo meccanismo d’azione e al trasferimento placentare dell’IgG2 umana, tremelimumab può influire sul mantenimento della gravidanza e può causare danni al feto. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla tossicità riproduttiva. Non è raccomandato durante la gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano un metodo contraccettivo efficace.
• Allattamento: non vi sono informazioni sull’escrezione nel latte materno, ma l’IgG2 umana viene escreta nel latte e non si può escludere un rischio per il lattante. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose.
• Fertilità: non vi sono dati sulla fertilità nell’uomo o negli animali. Negli studi di tossicità a dosi ripetute è stata osservata un’infiltrazione di cellule mononucleate nella prostata e nell’utero; la sua rilevanza clinica per la fertilità non è nota.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è essenzialmente «privo di sodio».

Effetti sulla guida

Tremelimumab non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Conservare i flaconcini in frigorifero a 2–8 °C e non congelare. Tenerli nella confezione originale per proteggerli dalla luce. Mantenere la catena del freddo dalla fornitura alla farmacia ospedaliera. Per la conservazione dopo la diluizione, vedere Durata di conservazione. Il medicinale è fornito in flaconcini monodose di vetro di tipo I: da 1,25 ml (25 mg, sigillo flip-off viola) e da 15 ml (300 mg, sigillo flip-off blu scuro), un flaconcino per confezione. Non tutte le confezioni possono essere commercializzate.

• Flaconcino non aperto: 4 anni a 2–8 °C.
• Soluzione diluita: la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per un massimo di 28 giorni a 2–8 °C e per un massimo di 48 ore a temperatura ambiente (fino a 25 °C) dal momento della preparazione. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione preparata deve essere usata immediatamente. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non supererebbero le 24 ore a 2–8 °C o le 12 ore a temperatura ambiente (fino a 25 °C), a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Solo con prescrizione medica (Rx). Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nel trattamento del cancro. Tremelimumab viene somministrato come infusione endovenosa in ospedale, quindi viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, con consegna in catena del freddo a 2–8 °C.