Tremelimumab

Tremelimumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG2, wytwarzanym w mysich komórkach szpiczaka z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA, które blokuje receptor punktu kontrolnego układu odpornościowego CTLA-4 (antygen 4 związany z cytotoksycznymi limfocytami T). CTLA-4 występuje głównie na limfocytach T, gdzie ogranicza ich aktywację. Jego zablokowanie nasila aktywację limfocytów T i wzmacnia odpowiedź przeciwnowotworową. Tremelimumab jest zawsze podawany razem z durwalumabem, inhibitorem PD-L1.

Mechanizm działania

• Rola CTLA-4: gdy CTLA-4 wiąże się ze swoimi ligandami CD80 i CD86, ogranicza aktywację efektorowych limfocytów T, głównie przez ograniczanie sygnału kostymulującego przekazywanego przez CD28.
• Blokada: tremelimumab jest selektywnym przeciwciałem blokującym oddziaływanie CTLA-4 z CD80 i CD86. Nasila to aktywację i proliferację limfocytów T, zwiększa różnorodność limfocytów T i wzmacnia aktywność przeciwnowotworową.
• Wyniki badań laboratoryjnych: wiąże ludzki CTLA-4 z dużą selektywnością i powinowactwem subnanomolowym. W testach na komórkach krwi zwiększał wytwarzanie interleukiny 2 w sposób zależny od dawki i nasilał proliferację efektorowych limfocytów T.
• Z durwalumabem: skojarzenie inhibitora CTLA-4 z inhibitorem PD-L1 dawało lepsze odpowiedzi przeciwnowotworowe w przerzutowym niedrobnokomórkowym raku płuca i w raku wątrobowokomórkowym.

Farmakokinetyka

• Proporcjonalność dawki: badano dawki od 75 mg do 750 mg lub 10 mg/kg podawane dożylnie co 4 lub 12 tygodni oraz pojedynczą dawkę 300 mg. Ekspozycja rosła proporcjonalnie do dawki (liniowa farmakokinetyka) od 75 mg wzwyż, a stan stacjonarny osiągano po około 12 tygodniach.
• Dystrybucja: w analizie populacyjnej obejmującej 1605 pacjentów szacowana objętość dystrybucji wynosiła 6,33 l.
• Eliminacja: szacowany klirens 0,309 l/dobę, a końcowy okres półtrwania około 14,2 dnia. Podobnie jak inne przeciwciała, jest usuwany w procesie katabolizmu białek w układzie siateczkowo-śródbłonkowym lub w procesie dyspozycji zależnej od docelowego receptora, dlatego interakcje metaboliczne nie są oczekiwane.
• Szczególne grupy pacjentów: wiek (18–87 lat), masa ciała (34–149 kg), płeć, rasa, stan sprawności wg ECOG/WHO, rodzaj nowotworu, stężenia albuminy, LDH i kreatyniny oraz obecność przeciwciał przeciwlekowych nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję. Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek również nie miały klinicznie istotnego wpływu. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny od 15 do 29 ml/min) nie jest znany, ale przeciwciała IgG nie są usuwane głównie przez nerki, więc nie należy oczekiwać, że zmiana czynności nerek zmieni ekspozycję.
• Immunogenność: w zbiorczych danych u 12,1% z 2075 pacjentów podlegających ocenie (252 pacjentów) w trakcie leczenia wytworzyły się przeciwciała przeciwlekowe. Nie miały one widocznego wpływu na farmakokinetykę ani bezpieczeństwo.

Oba dopuszczone zastosowania to skojarzenia zawierające durwalumab.

• Rak wątrobowokomórkowy (HCC): w skojarzeniu z durwalumabem, w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych z zaawansowanym lub nieoperacyjnym rakiem wątrobowokomórkowym.
• Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP): w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny, w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych z przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca bez uwrażliwiających mutacji EGFR lub mutacji ALK-dodatnich.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą od 462 pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym, którzy otrzymali pojedynczą dawkę 300 mg tremelimumabu z durwalumabem (schemat HCC), oraz od 330 pacjentów z przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy otrzymali 75 mg z durwalumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny (schemat NDRP). Najczęstszymi reakcjami (ponad 10%) były wysypka (32,5%), świąd (25,5%), biegunka (25,3%) i ból brzucha (19,7%) w schemacie HCC oraz niedokrwistość (49,7%), nudności (41,5%), neutropenia (41,2%), zmęczenie (36,1%) i zmniejszony apetyt (28,2%) w schemacie NDRP. Gdy w obu schematach dana reakcja należy do różnych kategorii częstości, poniżej podano wyższą, a schemat jest podany w nawiasie, jeśli dotyczy tylko jednego z nich.

Bardzo częste (≥1/10): zakażenia górnych dróg oddechowych (NDRP), zapalenie płuc (NDRP), niedokrwistość (NDRP), neutropenia (NDRP), małopłytkowość (NDRP), leukopenia (NDRP), niedoczynność tarczycy, zmniejszony apetyt (NDRP), kaszel lub kaszel z odkrztuszaniem, nudności (NDRP), biegunka, zaparcia (NDRP), wymioty (NDRP), ból brzucha (HCC), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej lub alaninowej, łysienie (NDRP), wysypka, świąd, bóle stawów (NDRP), zmęczenie (NDRP), gorączka, obrzęk obwodowy (HCC).

Częste (≥1/100 do <1/10): grypa, kandydoza jamy ustnej (NDRP), zakażenia zębów i tkanek miękkich jamy ustnej (HCC), neutropenia z gorączką (NDRP), pancytopenia (NDRP), nadczynność tarczycy, niewydolność nadnerczy, zapalenie przysadki lub niedoczynność przysadki (NDRP), zapalenie tarczycy, neuropatia obwodowa (NDRP), pneumonitis, dysfonia (NDRP), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (NDRP), zwiększona aktywność amylazy, zwiększona aktywność lipazy, zapalenie jelita grubego, zapalenie trzustki, zapalenie wątroby, zapalenie skóry (HCC), poty nocne (HCC), ból mięśni, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, dysuria, reakcja związana z wlewem.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): małopłytkowość immunologiczna, cukrzyca typu 1, moczówka prosta (NDRP), zapalenie błony naczyniowej oka (NDRP), zapalenie mózgu (NDRP), miastenia (myasthenia gravis) (HCC), zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (HCC), zapalenie mięśnia sercowego, śródmiąższowa choroba płuc, perforacja jelita grubego, pemfigoid, zapalenie mięśni, zapalenie wielomięśniowe, zapalenie stawów o podłożu immunologicznym, polimialgia reumatyczna (HCC), zapalenie nerek, niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego (NDRP).

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): zespół Guillaina-Barrégo, perforacja jelit, celiakia.

Częstość nieznana: poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego.

Mogą wystąpić ciężkie reakcje o podłożu immunologicznym. W zbiorczych danych od 2280 pacjentów leczonych tremelimumabem i durwalumabem pneumonitis o podłożu immunologicznym odnotowano u 3,8% (ze skutkiem śmiertelnym u 0,3%), zapalenie wątroby u 3,5%, zapalenie jelita grubego lub biegunkę u 7,3%, niedoczynność tarczycy u 9,2%, a wysypkę lub zapalenie skóry u 4,9%. Większość tych reakcji, także ciężkich, ustąpiła po odpowiednim leczeniu lub po odstawieniu tremelimumabu. Najczęstszymi ciężkimi reakcjami były zapalenie jelita grubego (2,6%), biegunka (2,4%) i zapalenie płuc (2,2%) w schemacie HCC oraz zapalenie płuc (11,5%), niedokrwistość (5,5%), małopłytkowość (3%), zapalenie jelita grubego, biegunka i gorączka (po 2,4%) oraz neutropenia z gorączką (2,1%) w schemacie NDRP. Działania niepożądane doprowadziły do trwałego przerwania leczenia u 6,5% pacjentów z HCC (najczęściej zapalenie wątroby, 1,5%) i u 4,5% pacjentów z NDRP (najczęściej zapalenie płuc, 1,2%, i zapalenie jelita grubego, 0,9%).

Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji farmakokinetycznych z tremelimumabem. Ponieważ jest on usuwany w procesie katabolizmu białek w układzie siateczkowo-śródbłonkowym lub w procesie dyspozycji zależnej od docelowego receptora, interakcje metaboliczne nie są oczekiwane.

• Ogólnoustrojowe kortykosteroidy i leki immunosupresyjne przed leczeniem: nie zaleca się ich przed rozpoczęciem stosowania tremelimumabu, z wyjątkiem dawek fizjologicznych ogólnoustrojowych kortykosteroidów (do 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnej dawki), ponieważ mogą zakłócać jego aktywność farmakodynamiczną i skuteczność.
• Po rozpoczęciu leczenia: ogólnoustrojowe kortykosteroidy i inne leki immunosupresyjne można stosować w leczeniu działań niepożądanych związanych z odpowiedzią immunologiczną.
• Durwalumab i leki chemioterapeutyczne podawane łącznie: w badaniu POSEIDON nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych między podawanymi razem tremelimumabem, durwalumabem, nab-paklitakselem, gemcytabiną, pemetreksedem, karboplatyną lub cisplatyną.

Leczenie musi być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu nowotworów. Tremelimumab podaje się wyłącznie we wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę, po rozcieńczeniu (instrukcje przygotowania znajdują się w punkcie 6.6 SmPC). Zawsze jest on stosowany w skojarzeniu z durwalumabem, a w raku płuca także z chemioterapią opartą na pochodnych platyny; SmPC tych leków zawierają własne informacje o dawkowaniu.

Zalecana dawka

• Zaawansowany lub nieoperacyjny rak wątrobowokomórkowy: 300 mg w pojedynczej dawce, podawane z durwalumabem 1500 mg w cyklu 1., dniu 1., a następnie sam durwalumab co 4 tygodnie do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Pacjenci o masie ciała 40 kg lub mniejszej otrzymują dawkę zależną od masy ciała, odpowiadającą 4 mg/kg, do czasu, aż ich masa ciała przekroczy 40 kg.
• Przerzutowy niedrobnokomórkowy rak płuca: 75 mg z durwalumabem 1500 mg i chemioterapią opartą na pochodnych platyny co 3 tygodnie (21 dni) przez 4 cykle (12 tygodni). Po chemioterapii platyną durwalumab 1500 mg podaje się co 4 tygodnie razem z leczeniem podtrzymującym pemetreksedem, zależnym od histologii, co 4 tygodnie. Piątą dawkę tremelimumabu 75 mg podaje się w 16. tygodniu razem z dawką 6 durwalumabu, maksymalnie do 5 dawek. Pacjenci mogą otrzymać mniej niż pięć dawek w przypadku progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Pacjenci o masie ciała 34 kg lub mniejszej otrzymują dawkę zależną od masy ciała, odpowiadającą 1 mg/kg, do czasu, aż ich masa ciała przekroczy 34 kg.
• Uwagi dotyczące raka płuca: leczenie podtrzymujące pemetreksedem rozważa się u pacjentów z nowotworami innymi niż płaskonabłonkowe, którzy w fazie chemioterapii otrzymywali pemetreksed z karboplatyną lub cisplatyną. Jeśli dawki są opóźnione, piątą dawkę można podać po 16. tygodniu razem z durwalumabem. Jeśli podano mniej niż 4 cykle chemioterapii opartej na pochodnych platyny, pozostałe dawki tremelimumabu (do łącznie 5) podaje się razem z durwalumabem w fazie po zakończeniu terapii platyną.
• Durwalumab przy małej masie ciała: pacjenci o masie ciała 30 kg lub mniejszej otrzymują durwalumab w dawce zależnej od masy ciała, odpowiadającej 20 mg/kg, do czasu, aż ich masa ciała przekroczy 30 kg.

Kolejność wlewów

• Rak wątroby: tremelimumab podaje się w osobnym wlewie przed durwalumabem tego samego dnia.
• Rak płuca: w dniu podania najpierw tremelimumab, następnie durwalumab, a potem chemioterapia oparta na pochodnych platyny (lub leczenie podtrzymujące pemetreksedem w 16. tygodniu). Każdy z nich jest osobnym wlewem z własnym workiem infuzyjnym i filtrem; tremelimumab i durwalumab podaje się każdy przez 1 godzinę.
• Odstępy w cyklu 1: durwalumab rozpoczyna się około 1 godziny (maksymalnie 2 godziny) po zakończeniu wlewu tremelimumabu, a chemioterapię około 1 godziny (maksymalnie 2 godziny) po zakończeniu wlewu durwalumabu. Jeśli w cyklu 1 nie ma klinicznie istotnych zastrzeżeń, kolejne dawki durwalumabu mogą następować bezpośrednio po tremelimumabie według uznania lekarza, a odstęp przed chemioterapią można skrócić do 30 minut.

Dostosowanie dawki przy działaniach niepożądanych

Nie zaleca się zwiększania ani zmniejszania dawki. Zamiast tego leczenie wstrzymuje się lub przerywa w zależności od rodzaju i stopnia reakcji (tabela 2 w SmPC). W skrócie:

• Pneumonitis lub śródmiąższowa choroba płuc: wstrzymać leczenie w stopniu 2; trwale odstawić w stopniu 3 lub 4.
• Zapalenie wątroby: wstrzymać leczenie, gdy AlAT lub AspAT przekracza 3 i do 5 razy górną granicę normy (GGN) lub gdy bilirubina całkowita przekracza 1,5 i do 3 razy GGN. Gdy AlAT lub AspAT przekracza 5 i do 10 razy GGN, wstrzymać durwalumab i w stosownych przypadkach trwale odstawić tremelimumab. Trwale odstawić, gdy AlAT lub AspAT przekracza 3 razy GGN przy bilirubinie przekraczającej 2 razy GGN albo gdy AlAT lub AspAT przekracza 10 razy GGN lub bilirubina przekracza 3 razy GGN. W raku wątrobowokomórkowym lub przy zajęciu wątroby obowiązują oddzielne progi oparte na wartościach wyjściowych; patrz SmPC.
• Zapalenie jelita grubego lub biegunka: wstrzymać leczenie w stopniu 2; trwale odstawić w stopniu 3 lub 4 oraz przy perforacji jelit dowolnego stopnia. W stopniu 3 tremelimumab odstawia się trwale, ale durwalumab można wznowić po ustąpieniu zdarzenia.
• Reakcje endokrynologiczne: w nadczynności tarczycy, zapaleniu tarczycy, niewydolności nadnerczy oraz zapaleniu przysadki lub niedoczynności przysadki stopnia 2–4 wstrzymać leczenie do czasu uzyskania stabilizacji klinicznej. W niedoczynności tarczycy lub cukrzycy typu 1 nie jest potrzebna żadna zmiana.
• Zapalenie nerek: wstrzymać leczenie w stopniu 2 (stężenie kreatyniny w surowicy przekraczające 1,5 i do 3 razy GGN lub wartość wyjściową); trwale odstawić w stopniu 3 lub 4.
• Wysypka lub zapalenie skóry (w tym pemfigoid): wstrzymać leczenie w stopniu 2 trwającym dłużej niż 1 tydzień lub w stopniu 3; trwale odstawić w stopniu 4.
• Zapalenie mięśnia sercowego, miastenia (myasthenia gravis), zapalenie mózgu, zespół Guillaina-Barrégo: trwale odstawić w stopniu 2–4. Poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego: trwale odstawić w każdym stopniu. Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych: wstrzymać leczenie w stopniu 2, trwale odstawić w stopniu 3 lub 4.
• Zapalenie mięśni, zapalenie wielomięśniowe, rabdomioliza: wstrzymać leczenie w stopniu 2 lub 3 (trwale odstawić, jeśli w ciągu 30 dni nie nastąpi poprawa do stopnia 1 lub gdy występują objawy niewydolności oddechowej); trwale odstawić w stopniu 4.
• Reakcje związane z wlewem: przerwać lub zwolnić wlew w stopniu 1 lub 2; trwale odstawić w stopniu 3 lub 4.
• Inne reakcje o podłożu immunologicznym (w tym małopłytkowość immunologiczna, zapalenie trzustki, niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego, zapalenie stawów o podłożu immunologicznym, zapalenie błony naczyniowej oka i polimialgia reumatyczna): wstrzymać leczenie w stopniu 2 lub 3; trwale odstawić w stopniu 4.
• Reakcje niemające podłoża immunologicznego: wstrzymać leczenie w stopniu 2 lub 3 do czasu poprawy do stopnia 1 lub wartości wyjściowej; trwale odstawić w stopniu 4 (w przypadku nieprawidłowości laboratoryjnych stopnia 4 decyzja zależy od towarzyszących objawów klinicznych i oceny klinicznej).
• Wznowienie: po wstrzymaniu leczenia tremelimumab i/lub durwalumab można wznowić w ciągu 12 tygodni, jeśli reakcja uległa poprawie do stopnia 1 lub niższego, a dawkę kortykosteroidu zmniejszono do 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnej dawki albo mniej. Oba leki odstawia się trwale w przypadku nawracających reakcji stopnia 3.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Dane dotyczące pacjentów w wieku 75 lat lub starszych z przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca są ograniczone.
• Zaburzenia czynności nerek: nie jest konieczne dostosowanie dawki w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach. Dane dotyczące ciężkich zaburzeń są zbyt ograniczone, aby wyciągać wnioski.
• Zaburzenia czynności wątroby: nie jest konieczne dostosowanie dawki w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach. Tremelimumabu nie badano w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u osób w wieku poniżej 18 lat w raku wątrobowokomórkowym ani w niedrobnokomórkowym raku płuca i nie ma dostępnych danych. Poza dopuszczonymi wskazaniami tremelimumab z durwalumabem badano u dzieci w wieku od 1 do 17 lat z nerwiakiem zarodkowym, guzami litymi i mięsakiem, ale wyniki nie pozwoliły stwierdzić, że korzyści przewyższają ryzyko.

Działania niepożądane o podłożu immunologicznym

Tremelimumab z durwalumabem może powodować reakcje o podłożu immunologicznym w wielu narządach. W przypadku podejrzenia takich reakcji należy potwierdzić przyczynę i wykluczyć inne przyczyny. W zależności od ciężkości leczenie wstrzymuje się i podaje kortykosteroidy; po poprawie reakcji do stopnia 1 lub niższego kortykosteroid stopniowo się odstawia przez co najmniej 1 miesiąc. Jeśli reakcja nasila się lub nie ustępuje, można rozważyć większą dawkę kortykosteroidu i/lub dodatkowy ogólnoustrojowy lek immunosupresyjny.

• Pneumonitis: monitorować objawy; potwierdzić badaniem obrazowym i wykluczyć zakażenie. Stopień 2: prednizon 1–2 mg/kg/dobę lub równoważna dawka, następnie stopniowe zmniejszanie dawki. Stopień 3 lub 4: metyloprednizolon 2–4 mg/kg/dobę lub równoważna dawka, następnie stopniowe zmniejszanie dawki.
• Zapalenie wątroby: oznaczać AlAT, AspAT, bilirubinę całkowitą i fosfatazę zasadową przed leczeniem i przed każdym wlewem. Kortykosteroidy (prednizon 1–2 mg/kg/dobę lub równoważna dawka, następnie stopniowe zmniejszanie dawki) we wszystkich stopniach.
• Zapalenie jelita grubego i perforacja jelit: monitorować w kierunku zapalenia jelita grubego, biegunki i perforacji; kortykosteroidy (prednizon 1–2 mg/kg/dobę lub równoważna dawka, następnie stopniowe zmniejszanie dawki) w stopniach 2–4. W przypadku podejrzenia perforacji jelit dowolnego stopnia należy natychmiast skonsultować się z chirurgiem.
• Reakcje endokrynologiczne: kontrolować czynność tarczycy przed leczeniem i okresowo w jego trakcie; uzupełnianie hormonów tarczycy w niedoczynności tarczycy stopnia 2–4 oraz leczenie objawowe nadczynności tarczycy lub zapalenia tarczycy stopnia 2–4. Niewydolność nadnerczy oraz zapalenie przysadki lub niedoczynność przysadki: kortykosteroidy, a następnie stopniowe zmniejszanie dawki, z uzupełnianiem hormonów według wskazań klinicznych. Cukrzyca typu 1 może po raz pierwszy ujawnić się jako kwasica ketonowa, która może być śmiertelna, jeśli nie zostanie wykryta wcześnie; insulinę rozpoczyna się według wskazań klinicznych.
• Zapalenie nerek: monitorować czynność nerek przed leczeniem i okresowo w jego trakcie; kortykosteroidy w stopniach 2–4.
• Wysypka i zapalenie skóry: zespół Stevensa-Johnsona i toksyczną nekrolizę naskórka zgłaszano podczas stosowania inhibitorów PD-1 i CTLA-4. Kortykosteroidy w stopniu 2 trwającym dłużej niż 1 tydzień oraz w stopniach 3–4.
• Zapalenie mięśnia sercowego: może być śmiertelne. Kortykosteroidy (prednizon 2–4 mg/kg/dobę lub równoważna dawka, następnie stopniowe zmniejszanie dawki) w stopniach 2–4; jeśli w ciągu 2 do 3 dni nie nastąpi poprawa, niezwłocznie rozpoczyna się dodatkowe leczenie immunosupresyjne, a zmniejszanie dawki rozpoczyna się po ustąpieniu i trwa co najmniej 1 miesiąc.
• Zapalenie trzustki: monitorować objawy przedmiotowe i podmiotowe.
• Inne reakcje: obserwowano miastenię (myasthenia gravis), poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego, zapalenie mięśni, zapalenie wielomięśniowe, rabdomiolizę, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mózgu, zespół Guillaina-Barrégo, małopłytkowość immunologiczną, niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego, zapalenie stawów o podłożu immunologicznym, zapalenie błony naczyniowej oka i polimialgię reumatyczną. Kortykosteroidy (prednizon 1–2 mg/kg/dobę lub równoważna dawka, następnie stopniowe zmniejszanie dawki) w stopniach 2–4.

Reakcje związane z wlewem

Monitorować objawy przedmiotowe i podmiotowe; zgłaszano ciężkie reakcje związane z wlewem. W stopniu 1 lub 2 można rozważyć premedykację w celu zapobiegania późniejszym reakcjom. Reakcje stopnia 3 lub 4 leczy się zgodnie ze standardami placówki i wytycznymi praktyki klinicznej.

Identyfikowalność

W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę handlową i numer serii podanego produktu.

Stosowanie w określonych grupach pacjentów

• Rak płuca, wiek 75 lat i starsi: dane dotyczące tremelimumabu z durwalumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny są ograniczone; potencjalne korzyści i ryzyko należy starannie rozważyć u każdego pacjenta.
• Rak wątrobowokomórkowy: z badań wykluczono pacjentów z chorobą wątroby w klasie B lub C wg Child-Pugh, zakrzepicą żyły wrotnej głównej, po przeszczepie wątroby, z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, z obecnymi lub przebytymi przerzutami do mózgu, z uciskiem rdzenia kręgowego, z jednoczesnym zakażeniem wirusami zapalenia wątroby typu B i C, z krwawieniem z przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 12 miesięcy, z wodobrzuszem wymagającym interwencji niefarmakologicznej w ciągu ostatnich 6 miesięcy, z encefalopatią wątrobową w ciągu ostatnich 12 miesięcy lub z czynnymi albo przebytymi chorobami autoimmunologicznymi lub zapalnymi.
• Rak płuca: wykluczono pacjentów z czynną lub przebytą chorobą autoimmunologiczną, czynnymi lub nieleczonymi przerzutami do mózgu, niedoborem odporności w wywiadzie, ogólnoustrojową immunosupresją w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia (innymi niż fizjologiczne dawki kortykosteroidów poniżej 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnej dawki), niekontrolowaną chorobą współistniejącą, czynną gruźlicą, zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C albo HIV lub szczepionką żywą atenuowaną w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem leczenia lub po nim.
• Z powodu braku danych tremelimumab należy stosować ostrożnie w tych populacjach, po starannym rozważeniu korzyści i ryzyka u danego pacjenta.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki.
• Ciąża: brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Na podstawie mechanizmu działania i przenikania ludzkiego IgG2 przez łożysko tremelimumab może wpływać na utrzymanie ciąży i może powodować uszkodzenie płodu. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu w odniesieniu do toksycznego wpływu na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji.
• Karmienie piersią: brak informacji o przenikaniu do mleka kobiecego, ale ludzkie IgG2 przenika do mleka i nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią dziecka. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki.
• Płodność: brak danych dotyczących płodności u ludzi i zwierząt. W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu obserwowano nacieki z komórek jednojądrzastych w gruczole krokowym i macicy; ich znaczenie kliniczne dla płodności nie jest znane.

Zawartość sodu

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w dawce, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Tremelimumab nie wywiera wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Fiolki przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C; nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Utrzymywać łańcuch chłodniczy od dostawy do apteki szpitalnej. Informacje o przechowywaniu po rozcieńczeniu – patrz Okres ważności. Produkt leczniczy jest dostarczany w jednodawkowych fiolkach ze szkła typu I: 1,25 ml (25 mg, fioletowy kapsel typu flip-off) i 15 ml (300 mg, ciemnoniebieski kapsel typu flip-off), jedna fiolka w opakowaniu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

• Fiolka nieotwarta: 4 lata w temperaturze 2–8 °C.
• Roztwór rozcieńczony: wykazano stabilność chemiczną i fizyczną w czasie stosowania przez okres do 28 dni w temperaturze 2–8 °C oraz do 48 godzin w temperaturze pokojowej (do 25 °C) od momentu przygotowania. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania odpowiada użytkownik i normalnie nie powinny one przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C ani 12 godzin w temperaturze pokojowej (do 25 °C), chyba że rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Wyłącznie na receptę (Rx). Leczenie musi być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu nowotworów. Tremelimumab jest podawany we wlewie dożylnym w szpitalu, dlatego jest dostarczany do szpitala lub przychodni, które go podają, w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C.