Тремелимумаб

Тремелимумаб — полностью человеческое моноклональное антитело IgG2, получаемое методом рекомбинантной ДНК в клетках мышиной миеломы, которое блокирует рецептор иммунной контрольной точки CTLA-4 (цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный антиген 4). CTLA-4 находится преимущественно на Т-лимфоцитах, где ограничивает их активацию. Его блокирование усиливает активацию Т-клеток и укрепляет противоопухолевый ответ. Тремелимумаб всегда применяют вместе с дурвалумабом — ингибитором PD-L1.

Механизм действия

• Роль CTLA-4: при связывании CTLA-4 со своими лигандами CD80 и CD86 он ограничивает активацию эффекторных Т-клеток, главным образом ограничивая костимулирующий сигнал, передаваемый через CD28.
• Блокада: тремелимумаб — селективное антитело, блокирующее взаимодействие CTLA-4 с CD80 и CD86. Это усиливает активацию и пролиферацию Т-клеток, повышает разнообразие Т-клеток и усиливает противоопухолевую активность.
• Лабораторные данные: он связывается с CTLA-4 человека с высокой селективностью и субнаномолярной аффинностью. В тестах на клетках крови он дозозависимо повышал выработку интерлейкина-2 и усиливал пролиферацию эффекторных Т-клеток.
• С дурвалумабом: сочетание ингибитора CTLA-4 с ингибитором PD-L1 приводило к улучшению противоопухолевых ответов при метастатическом немелкоклеточном раке лёгкого и при гепатоцеллюлярной карциноме.

Фармакокинетика

• Пропорциональность дозе: изучали в дозах от 75 мг до 750 мг или 10 мг/кг при внутривенном введении каждые 4 или 12 недель, а также в виде однократной дозы 300 мг. Экспозиция росла пропорционально дозе (линейная фармакокинетика) начиная с 75 мг, а равновесное состояние достигалось примерно через 12 недель.
• Распределение: в популяционном анализе 1 605 пациентов расчётный объём распределения составил 6,33 л.
• Элиминация: расчётный клиренс 0,309 л/сут, терминальный период полувыведения около 14,2 суток. Как и другие антитела, он выводится путём катаболизма белков через ретикулоэндотелиальную систему или посредством мишень-опосредованной элиминации, поэтому метаболические взаимодействия не ожидаются.
• Особые группы пациентов: возраст (18–87 лет), масса тела (34–149 кг), пол, раса, статус по ECOG/ВОЗ, тип опухоли, уровни альбумина, ЛДГ и креатинина, а также статус антилекарственных антител не оказывали клинически значимого влияния на экспозицию. Лёгкое и умеренное нарушение функции почек также не оказывало клинически значимого влияния. Влияние тяжёлого нарушения функции почек (клиренс креатинина от 15 до 29 мл/мин) неизвестно, но антитела IgG в основном не выводятся почками, поэтому изменение функции почек, как ожидается, не изменит экспозицию.
• Иммуногенность: по объединённым данным, у 12,1 % из 2 075 пациентов, пригодных для оценки (252 пациента), в ходе лечения образовались антилекарственные антитела. Они не оказывали заметного влияния на фармакокинетику или безопасность.

Оба разрешённых применения — комбинации, включающие дурвалумаб.

• Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК): в комбинации с дурвалумабом для терапии первой линии у взрослых с распространённой или нерезектабельной гепатоцеллюлярной карциномой.
• Немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ): в комбинации с дурвалумабом и химиотерапией на основе препаратов платины для терапии первой линии у взрослых с метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого без активирующих мутаций EGFR и ALK-положительных мутаций.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Данные о безопасности получены у 462 пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, получивших однократную дозу 300 мг тремелимумаба с дурвалумабом (режим ГЦК), и у 330 пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого, получивших 75 мг с дурвалумабом и химиотерапией на основе препаратов платины (режим НМРЛ). Наиболее частыми реакциями (более 10 %) были сыпь (32,5 %), зуд (25,5 %), диарея (25,3 %) и боль в животе (19,7 %) при режиме ГЦК, а также анемия (49,7 %), тошнота (41,5 %), нейтропения (41,2 %), утомляемость (36,1 %) и снижение аппетита (28,2 %) при режиме НМРЛ. Если по двум режимам реакция попадает в разные категории частоты, ниже указана более высокая; режим указан в скобках, если он относится только к одному из них.

Очень частые (≥1/10): инфекции верхних дыхательных путей (НМРЛ), пневмония (НМРЛ), анемия (НМРЛ), нейтропения (НМРЛ), тромбоцитопения (НМРЛ), лейкопения (НМРЛ), гипотиреоз, снижение аппетита (НМРЛ), кашель или продуктивный кашель, тошнота (НМРЛ), диарея, запор (НМРЛ), рвота (НМРЛ), боль в животе (ГЦК), повышение активности аспартатаминотрансферазы или аланинаминотрансферазы, алопеция (НМРЛ), сыпь, зуд, артралгия (НМРЛ), утомляемость (НМРЛ), лихорадка, периферические отёки (ГЦК).

Частые (≥1/100 до <1/10): грипп, кандидоз полости рта (НМРЛ), инфекции зубов и мягких тканей полости рта (ГЦК), фебрильная нейтропения (НМРЛ), панцитопения (НМРЛ), гипертиреоз, надпочечниковая недостаточность, гипофизит или гипопитуитаризм (НМРЛ), тиреоидит, периферическая нейропатия (НМРЛ), пневмонит, дисфония (НМРЛ), стоматит (НМРЛ), повышение активности амилазы, повышение активности липазы, колит, панкреатит, гепатит, дерматит (ГЦК), ночная потливость (ГЦК), миалгия, повышение уровня креатинина в крови, дизурия, инфузионная реакция.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): иммунная тромбоцитопения, сахарный диабет 1 типа, несахарный диабет (НМРЛ), увеит (НМРЛ), энцефалит (НМРЛ), миастения гравис (ГЦК), менингит (ГЦК), миокардит, интерстициальное заболевание лёгких, перфорация толстой кишки, пемфигоид, миозит, полимиозит, иммуноопосредованный артрит, ревматическая полимиалгия (ГЦК), нефрит, неинфекционный цистит (НМРЛ).

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): синдром Гийена — Барре, перфорация кишечника, целиакия.

Частота неизвестна: поперечный миелит.

Возможны серьёзные иммуноопосредованные реакции. По объединённым данным 2 280 пациентов, получавших тремелимумаб и дурвалумаб, иммуноопосредованный пневмонит возник у 3,8 % (с летальным исходом у 0,3 %), гепатит — у 3,5 %, колит или диарея — у 7,3 %, гипотиреоз — у 9,2 %, сыпь или дерматит — у 4,9 %. Большинство этих реакций, включая серьёзные, разрешились на фоне соответствующего медицинского лечения или после отмены тремелимумаба. Наиболее частыми серьёзными реакциями были колит (2,6 %), диарея (2,4 %) и пневмония (2,2 %) при режиме ГЦК, а также пневмония (11,5 %), анемия (5,5 %), тромбоцитопения (3 %), колит, диарея и лихорадка (по 2,4 %) и фебрильная нейтропения (2,1 %) при режиме НМРЛ. Нежелательные реакции привели к окончательному прекращению лечения у 6,5 % пациентов с ГЦК (чаще всего гепатит, 1,5 %) и у 4,5 % пациентов с НМРЛ (чаще всего пневмония, 1,2 %, и колит, 0,9 %).

Формальных исследований фармакокинетического взаимодействия с тремелимумабом не проводилось. Поскольку он выводится путём катаболизма белков через ретикулоэндотелиальную систему или посредством мишень-опосредованной элиминации, метаболические взаимодействия не ожидаются.

• Системные кортикостероиды и иммуносупрессанты до начала лечения: не рекомендуются до начала применения тремелимумаба, за исключением физиологических доз системных кортикостероидов (до 10 мг/сут преднизона или эквивалента), поскольку они могут влиять на его фармакодинамическую активность и эффективность.
• После начала лечения: системные кортикостероиды и другие иммуносупрессанты можно применять для лечения нежелательных реакций, связанных с иммунной системой.
• Дурвалумаб и препараты химиотерапии: в исследовании POSEIDON клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между одновременно применяемыми тремелимумабом, дурвалумабом, наб-паклитакселом, гемцитабином, пеметрекседом, карбоплатином или цисплатином не отмечено.

Лечение должно быть начато и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний. Тремелимумаб вводят только в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа после разведения (инструкции по приготовлению приведены в разделе 6.6 SmPC). Его всегда комбинируют с дурвалумабом, а при раке лёгкого — с химиотерапией на основе препаратов платины; в SmPC этих препаратов приведены их собственные сведения о дозировании.

Рекомендуемая доза

• Распространённая или нерезектабельная гепатоцеллюлярная карцинома: 300 мг однократно вместе с дурвалумабом 1 500 мг в цикле 1/день 1, затем дурвалумаб в монотерапии каждые 4 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Пациенты с массой тела 40 кг или менее получают дозу в расчёте на массу тела, эквивалентную 4 мг/кг, пока их масса тела не превысит 40 кг.
• Метастатический немелкоклеточный рак лёгкого: 75 мг с дурвалумабом 1 500 мг и химиотерапией на основе препаратов платины каждые 3 недели (21 день) в течение 4 циклов (12 недель). После химиотерапии на основе препаратов платины дурвалумаб 1 500 мг вводят каждые 4 недели вместе с поддерживающей терапией пеметрекседом (в зависимости от гистологического типа) каждые 4 недели. Пятую дозу тремелимумаба 75 мг вводят на 16-й неделе вместе с дозой 6 дурвалумаба, максимум до 5 доз. Пациенты могут получить менее пяти доз при прогрессировании заболевания или неприемлемой токсичности. Пациенты с массой тела 34 кг или менее получают дозу в расчёте на массу тела, эквивалентную 1 мг/кг, пока их масса тела не превысит 34 кг.
• Примечания по раку лёгкого: поддерживающую терапию пеметрекседом рассматривают у пациентов с неплоскоклеточными опухолями, получавших пеметрексед с карбоплатином или цисплатином на этапе химиотерапии. При задержке доз пятую дозу можно ввести после 16-й недели вместе с дурвалумабом. Если проведено менее 4 циклов химиотерапии на основе препаратов платины, оставшиеся дозы тремелимумаба (до общего числа 5) вводят вместе с дурвалумабом в фазе после терапии препаратами платины.
• Дурвалумаб при низкой массе тела: пациенты с массой тела 30 кг или менее получают дурвалумаб в дозе в расчёте на массу тела, эквивалентной 20 мг/кг, пока их масса тела не превысит 30 кг.

Порядок инфузий

• Рак печени: тремелимумаб вводят отдельной инфузией перед дурвалумабом в тот же день.
• Рак лёгкого: в день введения сначала тремелимумаб, затем дурвалумаб, затем химиотерапия на основе препаратов платины (или поддерживающая терапия пеметрекседом на 16-й неделе). Каждый препарат вводят отдельной инфузией с собственным пакетом для инфузии и фильтром; тремелимумаб и дурвалумаб вводят каждый в течение 1 часа.
• Интервалы в цикле 1: дурвалумаб начинают примерно через 1 час (максимум 2 часа) после окончания инфузии тремелимумаба, а химиотерапию — примерно через 1 час (максимум 2 часа) после окончания инфузии дурвалумаба. Если в цикле 1 нет клинически значимых опасений, последующие дозы дурвалумаба можно вводить сразу после тремелимумаба по усмотрению врача, а интервал перед химиотерапией можно сократить до 30 минут.

Коррекция дозы при побочных эффектах

Повышение или снижение дозы не рекомендуется. Вместо этого лечение приостанавливают или прекращают в зависимости от типа и степени тяжести реакции (таблица 2 в SmPC). Кратко:

• Пневмонит или интерстициальное заболевание лёгких: приостановить при степени 2; окончательно отменить при степени 3 или 4.
• Гепатит: приостановить при АЛТ или АСТ выше 3 и до 5 раз от верхней границы нормы (ВГН) либо при общем билирубине выше 1,5 и до 3 раз от ВГН. При АЛТ или АСТ выше 5 и до 10 раз от ВГН приостановить дурвалумаб и при необходимости окончательно отменить тремелимумаб. Окончательно отменить при АЛТ или АСТ выше 3 раз от ВГН с билирубином выше 2 раз от ВГН либо при АЛТ или АСТ выше 10 раз от ВГН или билирубине выше 3 раз от ВГН. При гепатоцеллюлярной карциноме или поражении печени применяются отдельные пороговые значения, основанные на исходных показателях; см. SmPC.
• Колит или диарея: приостановить при степени 2; окончательно отменить при степени 3 или 4 и при перфорации кишечника любой степени. При степени 3 тремелимумаб отменяют окончательно, но дурвалумаб можно возобновить после разрешения явления.
• Эндокринные реакции: при гипертиреозе, тиреоидите, надпочечниковой недостаточности и гипофизите или гипопитуитаризме степени 2–4 приостановить до клинической стабилизации. При гипотиреозе или сахарном диабете 1 типа изменений не требуется.
• Нефрит: приостановить при степени 2 (креатинин сыворотки выше 1,5 и до 3 раз от ВГН или исходного значения); окончательно отменить при степени 3 или 4.
• Сыпь или дерматит (включая пемфигоид): приостановить при степени 2 длительностью более 1 недели или при степени 3; окончательно отменить при степени 4.
• Миокардит, миастения гравис, энцефалит, синдром Гийена — Барре: окончательно отменить при степенях 2–4. Поперечный миелит: окончательно отменить при любой степени. Менингит: приостановить при степени 2, окончательно отменить при степени 3 или 4.
• Миозит, полимиозит, рабдомиолиз: приостановить при степени 2 или 3 (окончательно отменить, если за 30 дней не наступило улучшение до степени 1 или есть признаки дыхательной недостаточности); окончательно отменить при степени 4.
• Инфузионные реакции: при степени 1 или 2 прервать или замедлить инфузию; при степени 3 или 4 окончательно отменить.
• Другие иммуноопосредованные реакции (включая иммунную тромбоцитопению, панкреатит, неинфекционный цистит, иммуноопосредованный артрит, увеит и ревматическую полимиалгию): приостановить при степени 2 или 3; окончательно отменить при степени 4.
• Реакции, не опосредованные иммунной системой: приостановить при степени 2 или 3 до степени 1 или исходного уровня; окончательно отменить при степени 4 (при лабораторных отклонениях степени 4 решение зависит от сопутствующих клинических признаков и клинической оценки).
• Возобновление: после приостановки тремелимумаб и/или дурвалумаб можно возобновить в течение 12 недель, если реакция уменьшилась до степени 1 или ниже, а доза кортикостероида снижена до 10 мг/сут преднизона или эквивалента или менее. Оба препарата окончательно отменяют при повторных реакциях степени 3.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется для пациентов в возрасте 65 лет и старше. Данные о пациентах в возрасте 75 лет и старше с метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого ограничены.
• Нарушение функции почек: коррекция дозы не требуется при лёгком или умеренном нарушении. Данные при тяжёлом нарушении слишком ограничены, чтобы делать выводы.
• Нарушение функции печени: коррекция дозы не требуется при лёгком или умеренном нарушении. Тремелимумаб не изучали при тяжёлом нарушении функции печени.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте до 18 лет при гепатоцеллюлярной карциноме и немелкоклеточном раке лёгкого не установлены, данные отсутствуют. Вне разрешённых показаний тремелимумаб с дурвалумабом изучали у детей в возрасте от 1 до 17 лет с нейробластомой, солидными опухолями и саркомой, но результаты не позволили сделать вывод, что польза превышает риски.

Иммуноопосредованные нежелательные реакции

Тремелимумаб с дурвалумабом может вызывать иммуноопосредованные реакции во многих органах. При подозрении на такие реакции следует подтвердить причину и исключить другие причины. В зависимости от тяжести лечение приостанавливают и назначают кортикостероиды; после улучшения реакции до степени 1 или ниже дозу кортикостероида снижают постепенно в течение не менее 1 месяца. Если реакция ухудшается или не улучшается, можно рассмотреть более высокую дозу кортикостероида и/или дополнительный системный иммуносупрессант.

• Пневмонит: контролировать симптомы; подтвердить визуализацией и исключить инфекцию. Степень 2: преднизон 1–2 мг/кг/сут или эквивалент, затем постепенное снижение дозы. Степень 3 или 4: метилпреднизолон 2–4 мг/кг/сут или эквивалент, затем постепенное снижение дозы.
• Гепатит: определять АЛТ, АСТ, общий билирубин и щелочную фосфатазу до начала лечения и перед каждой инфузией. Кортикостероиды (преднизон 1–2 мг/кг/сут или эквивалент, затем постепенное снижение дозы) при любой степени.
• Колит и перфорация кишечника: контролировать колит, диарею и перфорацию; кортикостероиды (преднизон 1–2 мг/кг/сут или эквивалент, затем постепенное снижение дозы) при степенях 2–4. При подозрении на перфорацию кишечника любой степени необходимо немедленно проконсультироваться с хирургом.
• Эндокринные реакции: проверять функцию щитовидной железы до лечения и периодически во время лечения; заместительная терапия тиреоидными гормонами при гипотиреозе степени 2–4 и симптоматическое лечение гипертиреоза или тиреоидита степени 2–4. Надпочечниковая недостаточность и гипофизит или гипопитуитаризм: кортикостероиды с последующим постепенным снижением дозы, заместительная гормональная терапия по клиническим показаниям. Сахарный диабет 1 типа может впервые проявиться диабетическим кетоацидозом, который может быть смертельным при несвоевременном выявлении; инсулин назначают по клиническим показаниям.
• Нефрит: контролировать функцию почек до лечения и периодически во время лечения; кортикостероиды при степенях 2–4.
• Сыпь и дерматит: при применении ингибиторов PD-1 и CTLA-4 сообщалось о синдроме Стивенса — Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе. Кортикостероиды при степени 2 длительностью более 1 недели и при степенях 3–4.
• Миокардит: может быть смертельным. Кортикостероиды (преднизон 2–4 мг/кг/сут или эквивалент, затем постепенное снижение дозы) при степенях 2–4; если улучшения нет в течение 2–3 дней, незамедлительно начинают дополнительную иммуносупрессивную терапию, а снижение дозы начинают при разрешении и продолжают не менее 1 месяца.
• Панкреатит: контролировать признаки и симптомы.
• Другие реакции: наблюдались миастения гравис, поперечный миелит, миозит, полимиозит, рабдомиолиз, менингит, энцефалит, синдром Гийена — Барре, иммунная тромбоцитопения, неинфекционный цистит, иммуноопосредованный артрит, увеит и ревматическая полимиалгия. Кортикостероиды (преднизон 1–2 мг/кг/сут или эквивалент, затем постепенное снижение дозы) при степенях 2–4.

Инфузионные реакции

Контролировать признаки и симптомы; сообщалось о тяжёлых инфузионных реакциях. При степени 1 или 2 можно рассмотреть премедикацию для предотвращения последующих реакций. Реакции степени 3 или 4 лечат в соответствии со стандартами учреждения и клиническими руководствами.

Прослеживаемость

Чтобы улучшить прослеживаемость биологических лекарственных препаратов, торговое наименование и номер серии вводимого препарата необходимо чётко регистрировать.

Применение в особых группах пациентов

• Рак лёгкого, возраст 75 лет и старше: данные о тремелимумабе с дурвалумабом и химиотерапией на основе препаратов платины ограничены; потенциальную пользу и риск следует тщательно взвесить для каждого пациента.
• Гепатоцеллюлярная карцинома: из исследований были исключены пациенты с заболеванием печени класса B или C по Чайлду — Пью, тромбозом главной воротной вены, трансплантацией печени, неконтролируемой артериальной гипертензией, текущими или перенесёнными метастазами в головной мозг, компрессией спинного мозга, коинфекцией гепатитами B и C, желудочно-кишечным кровотечением за последние 12 месяцев, асцитом, требовавшим немедикаментозного вмешательства за последние 6 месяцев, печёночной энцефалопатией за последние 12 месяцев, а также с активными или перенесёнными аутоиммунными или воспалительными заболеваниями.
• Рак лёгкого: были исключены пациенты с активным или перенесённым аутоиммунным заболеванием, активными или нелеченными метастазами в головной мозг, иммунодефицитом в анамнезе, системной иммуносупрессией в течение 14 дней до начала лечения (кроме физиологических доз кортикостероидов ниже 10 мг/сут преднизона или эквивалента), неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, активным туберкулёзом, гепатитом B или C либо ВИЧ-инфекцией или получавшие живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до или после начала лечения.
• При отсутствии данных тремелимумаб следует применять в этих группах с осторожностью после тщательной оценки пользы и риска для конкретного пациента.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и не менее 3 месяцев после последней дозы.
• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет. Исходя из механизма действия и плацентарного переноса человеческого IgG2, тремелимумаб может влиять на сохранение беременности и вызывать повреждение плода. Исследования на животных не указывают на прямое или непрямое вредное влияние в отношении репродуктивной токсичности. Не рекомендуется применять при беременности, а также женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом, не использующим эффективную контрацепцию.
• Грудное вскармливание: сведений о выделении с грудным молоком нет, но человеческий IgG2 выделяется с молоком, и риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, исключить нельзя. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения и не менее чем на 3 месяца после последней дозы.
• Фертильность: данных о фертильности у людей и животных нет. В исследованиях токсичности при многократном введении наблюдалась инфильтрация предстательной железы и матки мононуклеарными клетками; её клиническая значимость для фертильности неизвестна.

Содержание натрия

Лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть, по сути, «не содержит натрия».

Влияние на управление транспортными средствами

Тремелимумаб не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Флаконы хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C, не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Соблюдать холодовую цепь от поставки до больничной аптеки. О хранении после разведения см. раздел «Срок годности». Лекарственный препарат поставляется в однодозовых стеклянных флаконах типа I: 1,25 мл (25 мг, фиолетовый откидной колпачок) и 15 мл (300 мг, тёмно-синий откидной колпачок), один флакон в упаковке. Не все размеры упаковок могут находиться в обращении.

• Невскрытый флакон: 4 года при 2–8 °C.
• Разведённый раствор: химическая и физическая стабильность при использовании подтверждена в течение до 28 суток при 2–8 °C и до 48 часов при комнатной температуре (до 25 °C) с момента приготовления. С микробиологической точки зрения приготовленный раствор следует использовать немедленно. В противном случае за время и условия хранения при использовании отвечает пользователь; обычно они не должны превышать 24 часов при 2–8 °C или 12 часов при комнатной температуре (до 25 °C), если только разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Только по рецепту (Rx). Лечение должно быть начато и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний. Тремелимумаб вводят в виде внутривенной инфузии в стационаре, поэтому он поставляется в больницу или клинику, где его вводят, с доставкой с соблюдением холодовой цепи при 2–8 °C.