Tremelimumab

Tremelimumab ist ein vollständig humaner monoklonaler IgG2-Antikörper, der mittels rekombinanter DNA-Technologie in murinen Myelomzellen hergestellt wird und den Immun-Checkpoint-Rezeptor CTLA-4 (zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Antigen 4) blockiert. CTLA-4 findet sich hauptsächlich auf T-Lymphozyten und begrenzt dort deren Aktivierung. Seine Blockade verstärkt die Aktivierung der T-Zellen und stärkt die Antitumor-Antwort. Tremelimumab wird immer zusammen mit Durvalumab, einem PD-L1-Inhibitor, gegeben.

Wirkmechanismus

• Rolle von CTLA-4: Wenn CTLA-4 an seine Liganden CD80 und CD86 bindet, begrenzt es die Aktivierung der Effektor-T-Zellen, vor allem indem es das kostimulierende Signal begrenzt, das über CD28 weitergeleitet wird.
• Blockade: Tremelimumab ist ein selektiver Antikörper, der die Interaktion von CTLA-4 mit CD80 und CD86 blockiert. Dadurch werden die Aktivierung und Proliferation der T-Zellen verstärkt, die T-Zell-Diversität erhöht und die Antitumor-Aktivität gesteigert.
• Laborbefunde: Es bindet humanes CTLA-4 mit hoher Selektivität und subnanomolarer Affinität. In Tests mit Blutzellen erhöhte es die Interleukin-2-Produktion dosisabhängig und steigerte die Proliferation der Effektor-T-Zellen.
• Mit Durvalumab: Die Kombination eines CTLA-4-Inhibitors mit einem PD-L1-Inhibitor führte beim metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom und beim hepatozellulären Karzinom zu verbesserten Antitumor-Antworten.

Pharmakokinetik

• Dosisproportionalität: Untersucht wurden Dosen von 75 mg bis 750 mg oder 10 mg/kg, intravenös alle 4 oder 12 Wochen gegeben, sowie eine Einzeldosis von 300 mg. Die Exposition stieg ab 75 mg proportional zur Dosis an (lineare Pharmakokinetik), und der Steady State wurde nach etwa 12 Wochen erreicht.
• Verteilung: In einer Populationsanalyse mit 1.605 Patienten betrug das geschätzte Verteilungsvolumen 6,33 l.
• Elimination: Geschätzte Clearance 0,309 l/Tag und terminale Halbwertszeit etwa 14,2 Tage. Wie andere Antikörper wird es durch Proteinkatabolismus über das retikuloendotheliale System oder durch zielvermittelte Disposition eliminiert, daher sind keine metabolischen Wechselwirkungen zu erwarten.
• Besondere Patientengruppen: Alter (18–87 Jahre), Körpergewicht (34–149 kg), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, ECOG/WHO-Status, Tumortyp, Albumin-, LDH- und Kreatininspiegel sowie Anti-Drug-Antikörper-Status hatten keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Exposition. Auch eine leichte und mäßige Nierenfunktionsstörung hatte keinen klinisch signifikanten Einfluss. Die Wirkung einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15 bis 29 ml/min) ist unbekannt, aber IgG-Antikörper werden nicht hauptsächlich über die Niere eliminiert, sodass eine Veränderung der Nierenfunktion die Exposition voraussichtlich nicht verändert.
• Immunogenität: In den gepoolten Daten entwickelten 12,1 % der 2.075 auswertbaren Patienten (252 Patienten) während der Behandlung Anti-Drug-Antikörper. Sie hatten keinen erkennbaren Einfluss auf die Pharmakokinetik oder die Sicherheit.

Beide zugelassenen Anwendungen sind Kombinationen, die Durvalumab enthalten.

• Hepatozelluläres Karzinom (HCC): In Kombination mit Durvalumab zur Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit fortgeschrittenem oder nicht resezierbarem hepatozellulärem Karzinom.
• Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC): In Kombination mit Durvalumab und einer platinbasierten Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom ohne sensibilisierende EGFR-Mutationen oder ALK-positive Mutationen.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die Sicherheitsdaten stammen von 462 Patienten mit hepatozellulärem Karzinom, die eine Einzeldosis von 300 mg Tremelimumab mit Durvalumab erhielten (HCC-Schema), und von 330 Patienten mit metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom, die 75 mg mit Durvalumab und einer platinbasierten Chemotherapie erhielten (NSCLC-Schema). Die häufigsten Reaktionen (mehr als 10 %) waren beim HCC-Schema Ausschlag (32,5 %), Pruritus (25,5 %), Diarrhö (25,3 %) und Bauchschmerzen (19,7 %) und beim NSCLC-Schema Anämie (49,7 %), Übelkeit (41,5 %), Neutropenie (41,2 %), Fatigue (36,1 %) und verminderter Appetit (28,2 %). Wenn die beiden Schemata in unterschiedliche Häufigkeitskategorien fallen, ist unten die höhere angegeben, mit dem Schema in Klammern, wenn sie nur für eines gilt.

Sehr häufig (≥1/10): Infektionen der oberen Atemwege (NSCLC), Pneumonie (NSCLC), Anämie (NSCLC), Neutropenie (NSCLC), Thrombozytopenie (NSCLC), Leukopenie (NSCLC), Hypothyreose, verminderter Appetit (NSCLC), Husten oder produktiver Husten, Übelkeit (NSCLC), Diarrhö, Obstipation (NSCLC), Erbrechen (NSCLC), Bauchschmerzen (HCC), erhöhte Aspartat- oder Alanin-Aminotransferase, Alopezie (NSCLC), Ausschlag, Pruritus, Arthralgie (NSCLC), Fatigue (NSCLC), Pyrexie, periphere Ödeme (HCC).

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Influenza, orale Candidose (NSCLC), Infektionen der Zähne und der Weichteile im Mund (HCC), febrile Neutropenie (NSCLC), Panzytopenie (NSCLC), Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis oder Hypopituitarismus (NSCLC), Thyreoiditis, periphere Neuropathie (NSCLC), Pneumonitis, Dysphonie (NSCLC), Stomatitis (NSCLC), erhöhte Amylase, erhöhte Lipase, Kolitis, Pankreatitis, Hepatitis, Dermatitis (HCC), Nachtschweiß (HCC), Myalgie, erhöhtes Kreatinin im Blut, Dysurie, infusionsbedingte Reaktion.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Immunthrombozytopenie, Diabetes mellitus Typ 1, Diabetes insipidus (NSCLC), Uveitis (NSCLC), Enzephalitis (NSCLC), Myasthenia gravis (HCC), Meningitis (HCC), Myokarditis, interstitielle Lungenerkrankung, Perforation des Dickdarms, Pemphigoid, Myositis, Polymyositis, immunvermittelte Arthritis, Polymyalgia rheumatica (HCC), Nephritis, nicht infektiöse Zystitis (NSCLC).

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Guillain-Barré-Syndrom, Darmperforation, Zöliakie.

Nicht bekannt: transverse Myelitis.

Es können schwere immunvermittelte Reaktionen auftreten. In den gepoolten Daten von 2.280 mit Tremelimumab und Durvalumab behandelten Patienten trat eine immunvermittelte Pneumonitis bei 3,8 % auf (tödlich bei 0,3 %), eine Hepatitis bei 3,5 %, eine Kolitis oder Diarrhö bei 7,3 %, eine Hypothyreose bei 9,2 % und ein Ausschlag oder eine Dermatitis bei 4,9 %. Die meisten dieser Reaktionen, auch schwere, klangen mit geeigneter medizinischer Behandlung oder nach dem Absetzen von Tremelimumab ab. Die häufigsten schwerwiegenden Reaktionen waren beim HCC-Schema Kolitis (2,6 %), Diarrhö (2,4 %) und Pneumonie (2,2 %) und beim NSCLC-Schema Pneumonie (11,5 %), Anämie (5,5 %), Thrombozytopenie (3 %), Kolitis, Diarrhö und Pyrexie (je 2,4 %) sowie febrile Neutropenie (2,1 %). Nebenwirkungen führten bei 6,5 % der HCC-Patienten (am häufigsten Hepatitis, 1,5 %) und bei 4,5 % der NSCLC-Patienten (am häufigsten Pneumonie, 1,2 %, und Kolitis, 0,9 %) zum dauerhaften Behandlungsabbruch.

Mit Tremelimumab wurden keine formalen pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Da es durch Proteinkatabolismus über das retikuloendotheliale System oder durch zielvermittelte Disposition eliminiert wird, sind keine metabolischen Wechselwirkungen zu erwarten.

• Systemische Kortikosteroide und Immunsuppressiva vor der Behandlung: Vor Beginn der Behandlung mit Tremelimumab nicht empfohlen, ausgenommen physiologische Dosen systemischer Kortikosteroide (bis zu 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent), da sie die pharmakodynamische Aktivität und die Wirksamkeit beeinträchtigen können.
• Nach Beginn der Behandlung: Systemische Kortikosteroide und andere Immunsuppressiva können zur Behandlung immunbedingter Nebenwirkungen eingesetzt werden.
• Durvalumab und Chemotherapie-Partner: In der POSEIDON-Studie gab es keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen gemeinsam gegebenem Tremelimumab, Durvalumab, nab-Paclitaxel, Gemcitabin, Pemetrexed, Carboplatin oder Cisplatin.

Die Behandlung muss von einem in der Krebsbehandlung erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Tremelimumab wird nur als intravenöse Infusion über 1 Stunde nach Verdünnung gegeben (Anweisungen zur Zubereitung stehen in Abschnitt 6.6 der Fachinformation). Es wird immer mit Durvalumab und beim Lungenkrebs mit einer platinbasierten Chemotherapie kombiniert; die Fachinformationen dieser Arzneimittel enthalten ihre eigenen Dosierungsangaben.

Empfohlene Dosis

• Fortgeschrittenes oder nicht resezierbares hepatozelluläres Karzinom: 300 mg als Einzeldosis, gegeben mit Durvalumab 1.500 mg an Zyklus 1/Tag 1, danach Durvalumab allein alle 4 Wochen bis zur Krankheitsprogression oder bis zu nicht akzeptabler Toxizität. Patienten mit einem Körpergewicht von 40 kg oder weniger erhalten eine gewichtsbasierte Dosierung entsprechend 4 mg/kg, bis ihr Gewicht über 40 kg liegt.
• Metastasiertes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom: 75 mg mit Durvalumab 1.500 mg und einer platinbasierten Chemotherapie alle 3 Wochen (21 Tage) über 4 Zyklen (12 Wochen). Nach der Platin-Chemotherapie wird Durvalumab 1.500 mg alle 4 Wochen zusammen mit einer histologiebasierten Pemetrexed-Erhaltungstherapie alle 4 Wochen gegeben. Eine fünfte Dosis Tremelimumab 75 mg wird in Woche 16 zusammen mit Durvalumab-Dosis 6 gegeben, bis zu maximal 5 Dosen. Patienten erhalten möglicherweise weniger als fünf Dosen, wenn eine Krankheitsprogression oder nicht akzeptable Toxizität auftritt. Patienten mit einem Körpergewicht von 34 kg oder weniger erhalten eine gewichtsbasierte Dosierung entsprechend 1 mg/kg, bis ihr Gewicht über 34 kg liegt.
• Hinweise zum Lungenkrebs: Eine Pemetrexed-Erhaltungstherapie wird für Patienten mit nicht-plattenepithelialen Tumoren erwogen, die in der Chemotherapiephase Pemetrexed mit Carboplatin oder Cisplatin erhalten haben. Bei verzögerten Dosen kann die fünfte Dosis nach Woche 16 zusammen mit Durvalumab gegeben werden. Wenn weniger als 4 Zyklen platinbasierter Chemotherapie gegeben werden, werden die verbleibenden Tremelimumab-Dosen (bis zu insgesamt 5) in der Phase nach der Platin-Chemotherapie zusammen mit Durvalumab gegeben.
• Durvalumab bei niedrigem Körpergewicht: Patienten mit einem Körpergewicht von 30 kg oder weniger erhalten eine gewichtsbasierte Durvalumab-Dosierung entsprechend 20 mg/kg, bis ihr Gewicht über 30 kg liegt.

Reihenfolge der Infusionen

• Leberkrebs: Tremelimumab wird am selben Tag als separate Infusion vor Durvalumab gegeben.
• Lungenkrebs: Am Tag der Gabe zuerst Tremelimumab, dann Durvalumab, dann die platinbasierte Chemotherapie (oder in Woche 16 die Pemetrexed-Erhaltungstherapie). Jedes wird als separate Infusion mit eigenem Infusionsbeutel und Filter gegeben; Tremelimumab und Durvalumab laufen jeweils über 1 Stunde.
• Zeitabstände in Zyklus 1: Durvalumab beginnt etwa 1 Stunde (maximal 2 Stunden) nach dem Ende der Tremelimumab-Infusion und die Chemotherapie etwa 1 Stunde (maximal 2 Stunden) nach dem Ende der Durvalumab-Infusion. Wenn es in Zyklus 1 keine klinisch signifikanten Bedenken gibt, können spätere Durvalumab-Dosen nach Ermessen des Arztes unmittelbar auf Tremelimumab folgen, und der Abstand vor der Chemotherapie kann auf 30 Minuten verkürzt werden.

Dosisanpassung bei Nebenwirkungen

Eine Dosiserhöhung oder -reduktion wird nicht empfohlen. Stattdessen wird die Behandlung je nach Art und Grad der Reaktion ausgesetzt oder beendet (Tabelle 2 der Fachinformation). Zusammengefasst:

• Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung: Aussetzen bei Grad 2; dauerhaft absetzen bei Grad 3 oder 4.
• Hepatitis: Aussetzen bei ALT oder AST über dem 3-Fachen und bis zum 5-Fachen des oberen Grenzwerts des Normbereichs (ULN) oder bei Gesamtbilirubin über dem 1,5-Fachen und bis zum 3-Fachen des ULN. Bei ALT oder AST über dem 5-Fachen und bis zum 10-Fachen des ULN Durvalumab aussetzen und Tremelimumab gegebenenfalls dauerhaft absetzen. Dauerhaft absetzen bei ALT oder AST über dem 3-Fachen des ULN mit Bilirubin über dem 2-Fachen des ULN oder bei ALT oder AST über dem 10-Fachen des ULN oder Bilirubin über dem 3-Fachen des ULN. Beim hepatozellulären Karzinom oder bei Leberbeteiligung gelten gesonderte Schwellenwerte auf Basis der Ausgangswerte; siehe Fachinformation.
• Kolitis oder Diarrhö: Aussetzen bei Grad 2; dauerhaft absetzen bei Grad 3 oder 4 und bei Darmperforation jeden Grades. Bei Grad 3 wird Tremelimumab dauerhaft abgesetzt, Durvalumab kann jedoch nach Abklingen des Ereignisses wieder aufgenommen werden.
• Endokrine Reaktionen: Bei Hyperthyreose, Thyreoiditis, Nebenniereninsuffizienz und Hypophysitis oder Hypopituitarismus von Grad 2–4 aussetzen, bis der Zustand klinisch stabil ist. Bei Hypothyreose oder Diabetes mellitus Typ 1 ist keine Änderung nötig.
• Nephritis: Aussetzen bei Grad 2 (Serumkreatinin über dem 1,5-Fachen und bis zum 3-Fachen des ULN oder des Ausgangswerts); dauerhaft absetzen bei Grad 3 oder 4.
• Ausschlag oder Dermatitis (einschließlich Pemphigoid): Aussetzen bei Grad 2, der länger als 1 Woche andauert, oder bei Grad 3; dauerhaft absetzen bei Grad 4.
• Myokarditis, Myasthenia gravis, Enzephalitis, Guillain-Barré-Syndrom: Dauerhaft absetzen bei Grad 2–4. Transverse Myelitis: dauerhaft absetzen bei jedem Grad. Meningitis: Aussetzen bei Grad 2, dauerhaft absetzen bei Grad 3 oder 4.
• Myositis, Polymyositis, Rhabdomyolyse: Aussetzen bei Grad 2 oder 3 (dauerhaft absetzen, wenn sie sich nicht innerhalb von 30 Tagen auf Grad 1 gebessert hat oder wenn Anzeichen einer respiratorischen Insuffizienz bestehen); dauerhaft absetzen bei Grad 4.
• Infusionsbedingte Reaktionen: Bei Grad 1 oder 2 die Infusion unterbrechen oder verlangsamen; bei Grad 3 oder 4 dauerhaft absetzen.
• Andere immunvermittelte Reaktionen (einschließlich Immunthrombozytopenie, Pankreatitis, nicht infektiöser Zystitis, immunvermittelter Arthritis, Uveitis und Polymyalgia rheumatica): Aussetzen bei Grad 2 oder 3; dauerhaft absetzen bei Grad 4.
• Nicht immunvermittelte Reaktionen: Aussetzen bei Grad 2 oder 3 bis Grad 1 oder zum Ausgangswert; dauerhaft absetzen bei Grad 4 (bei Laborabweichungen von Grad 4 beruht die Entscheidung auf begleitenden klinischen Anzeichen und der ärztlichen Beurteilung).
• Wiederaufnahme: Nach dem Aussetzen können Tremelimumab und/oder Durvalumab innerhalb von 12 Wochen wieder aufgenommen werden, wenn sich die Reaktion auf Grad 1 oder darunter gebessert hat und die Kortikosteroiddosis auf 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent oder weniger reduziert wurde. Beide werden bei wiederkehrenden Reaktionen von Grad 3 dauerhaft abgesetzt.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: Keine Dosisanpassung bei Patienten ab 65 Jahren. Die Daten zu Patienten ab 75 Jahren mit metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom sind begrenzt.
• Nierenfunktionsstörung: Keine Dosisanpassung bei leichter oder mäßiger Funktionsstörung. Die Daten bei schwerer Funktionsstörung sind zu begrenzt, um Schlussfolgerungen zu ziehen.
• Leberfunktionsstörung: Keine Dosisanpassung bei leichter oder mäßiger Funktionsstörung. Tremelimumab wurde bei schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
• Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren wurden für das hepatozelluläre Karzinom und das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom nicht nachgewiesen, und es liegen keine Daten vor. Außerhalb der zugelassenen Anwendungsgebiete wurde Tremelimumab mit Durvalumab bei Kindern im Alter von 1 bis 17 Jahren mit Neuroblastom, soliden Tumoren und Sarkomen untersucht, doch erlaubten die Ergebnisse nicht den Schluss, dass der Nutzen die Risiken überwiegt.

Immunvermittelte Nebenwirkungen

Tremelimumab mit Durvalumab kann immunvermittelte Reaktionen in vielen Organen verursachen. Bei Verdacht auf eine solche Reaktion sollte die Ursache bestätigt und sollten andere Ursachen ausgeschlossen werden. Je nach Schweregrad wird die Behandlung ausgesetzt und werden Kortikosteroide gegeben; sobald sich die Reaktion auf Grad 1 oder darunter gebessert hat, wird das Kortikosteroid über mindestens 1 Monat ausgeschlichen. Verschlechtert sich die Reaktion oder bessert sie sich nicht, kann eine höhere Kortikosteroiddosis und/oder ein zusätzliches systemisches Immunsuppressivum in Betracht gezogen werden.

• Pneumonitis: Auf Symptome achten; mit Bildgebung bestätigen und eine Infektion ausschließen. Grad 2: Prednison 1–2 mg/kg/Tag oder Äquivalent, danach ausschleichen. Grad 3 oder 4: Methylprednisolon 2–4 mg/kg/Tag oder Äquivalent, danach ausschleichen.
• Hepatitis: ALT, AST, Gesamtbilirubin und alkalische Phosphatase vor der Behandlung und vor jeder Infusion bestimmen. Kortikosteroide (Prednison 1–2 mg/kg/Tag oder Äquivalent, danach ausschleichen) bei allen Graden.
• Kolitis und Darmperforation: Auf Kolitis, Diarrhö und Perforation achten; Kortikosteroide (Prednison 1–2 mg/kg/Tag oder Äquivalent, danach ausschleichen) bei Grad 2–4. Bei Verdacht auf eine Darmperforation jeden Grades muss unverzüglich ein Chirurg hinzugezogen werden.
• Endokrine Reaktionen: Die Schilddrüsenfunktion vor und regelmäßig während der Behandlung kontrollieren; Schilddrüsenhormonersatz bei Hypothyreose von Grad 2–4 und symptomatische Behandlung der Hyperthyreose oder Thyreoiditis von Grad 2–4. Nebenniereninsuffizienz und Hypophysitis oder Hypopituitarismus: Kortikosteroide mit anschließendem Ausschleichen, mit Hormonersatz nach klinischer Indikation. Ein Diabetes mellitus Typ 1 kann sich erstmals als diabetische Ketoazidose zeigen, die bei verspäteter Erkennung tödlich sein kann; Insulin wird nach klinischer Indikation begonnen.
• Nephritis: Die Nierenfunktion vor und regelmäßig während der Behandlung überwachen; Kortikosteroide bei Grad 2–4.
• Ausschlag und Dermatitis: Unter PD-1- und CTLA-4-Inhibitoren wurden Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse berichtet. Kortikosteroide bei Grad 2, der länger als 1 Woche andauert, und bei Grad 3–4.
• Myokarditis: Kann tödlich verlaufen. Kortikosteroide (Prednison 2–4 mg/kg/Tag oder Äquivalent, danach ausschleichen) bei Grad 2–4; tritt innerhalb von 2 bis 3 Tagen keine Besserung ein, wird umgehend eine zusätzliche immunsuppressive Therapie begonnen, und das Ausschleichen beginnt bei Abklingen und erstreckt sich über mindestens 1 Monat.
• Pankreatitis: Auf Anzeichen und Symptome achten.
• Andere Reaktionen: Myasthenia gravis, transverse Myelitis, Myositis, Polymyositis, Rhabdomyolyse, Meningitis, Enzephalitis, Guillain-Barré-Syndrom, Immunthrombozytopenie, nicht infektiöse Zystitis, immunvermittelte Arthritis, Uveitis und Polymyalgia rheumatica wurden beobachtet. Kortikosteroide (Prednison 1–2 mg/kg/Tag oder Äquivalent, danach ausschleichen) bei Grad 2–4.

Infusionsbedingte Reaktionen

Auf Anzeichen und Symptome achten; es wurden schwere infusionsbedingte Reaktionen berichtet. Bei Grad 1 oder 2 kann eine Prämedikation zur Vorbeugung späterer Reaktionen erwogen werden. Reaktionen von Grad 3 oder 4 werden nach den Standards der Einrichtung und den klinischen Leitlinien behandelt.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit von biologischen Arzneimitteln zu verbessern, müssen der Handelsname und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Anwendung bei bestimmten Patientengruppen

• Lungenkrebs, Alter ab 75 Jahren: Die Daten zu Tremelimumab mit Durvalumab und platinbasierter Chemotherapie sind begrenzt; der mögliche Nutzen und das Risiko sollten für jeden Patienten sorgfältig abgewogen werden.
• Hepatozelluläres Karzinom: Patienten mit Child-Pugh-B- oder -C-Erkrankung, Thrombose der Hauptpfortader, Lebertransplantation, unkontrolliertem Bluthochdruck, aktuellen oder früheren Hirnmetastasen, Rückenmarkkompression, Koinfektion mit Hepatitis B und C, gastrointestinaler Blutung in den vergangenen 12 Monaten, Aszites, der in den vergangenen 6 Monaten eine nicht pharmakologische Intervention erforderte, hepatischer Enzephalopathie in den vergangenen 12 Monaten oder aktiven oder früheren Autoimmun- oder Entzündungserkrankungen wurden von den Studien ausgeschlossen.
• Lungenkrebs: Patienten mit aktiver oder früherer Autoimmunerkrankung, aktiven oder unbehandelten Hirnmetastasen, Immundefizienz in der Vorgeschichte, systemischer Immunsuppression innerhalb von 14 Tagen vor Beginn (ausgenommen physiologische Kortikosteroiddosen unter 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent), unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, aktiver Tuberkulose, Hepatitis-B- oder -C- oder HIV-Infektion oder einem attenuierten Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor oder nach Beginn wurden ausgeschlossen.
• Bei fehlenden Daten sollte Tremelimumab bei diesen Patientengruppen nur mit Vorsicht und nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko für den einzelnen Patienten angewendet werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei Schwangeren vor. Aufgrund seines Wirkmechanismus und des Plazentatransfers von humanem IgG2 kann Tremelimumab die Aufrechterhaltung der Schwangerschaft beeinträchtigen und den Fötus schädigen. Tierstudien weisen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen im Hinblick auf eine Reproduktionstoxizität hin. Es wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Empfängnisverhütung anwenden, nicht empfohlen.
• Stillzeit: Es gibt keine Informationen zur Ausscheidung in die Muttermilch, aber humanes IgG2 wird in die Milch ausgeschieden, und ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis unterbrochen werden.
• Fertilität: Es liegen keine Daten zur Fertilität bei Menschen oder Tieren vor. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe wurde eine Infiltration mononukleärer Zellen in Prostata und Uterus beobachtet; die klinische Relevanz für die Fertilität ist unbekannt.

Natriumgehalt

Das Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Auswirkungen auf das Fahren

Tremelimumab hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern und nicht einfrieren. Im Originalkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Die Kühlkette von der Lieferung bis zur Krankenhausapotheke aufrechterhalten. Zur Lagerung nach der Verdünnung siehe Haltbarkeit. Das Arzneimittel wird in Einzeldosis-Durchstechflaschen aus Glas (Typ I) geliefert: 1,25 ml (25 mg, violetter Flip-off-Verschluss) und 15 ml (300 mg, dunkelblauer Flip-off-Verschluss), eine Durchstechflasche pro Packung. Möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

• Ungeöffnete Durchstechflasche: 4 Jahre bei 2–8 °C.
• Verdünnte Lösung: Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde für bis zu 28 Tage bei 2–8 °C und für bis zu 48 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) ab dem Zeitpunkt der Zubereitung nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die zubereitete Lösung sofort verwendet werden. Wird sie nicht sofort verwendet, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung nach der Zubereitung verantwortlich; diese würden normalerweise 24 Stunden bei 2–8 °C oder 12 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Verschreibungspflichtig (Rx). Die Behandlung muss von einem in der Krebsbehandlung erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Tremelimumab wird im Krankenhaus als intravenöse Infusion gegeben und deshalb an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht, mit Kühlkettenlieferung bei 2–8 °C.