Trastuzumab

O trastuzumab é um anticorpo monoclonal IgG1 humanizado recombinante dirigido contra o recetor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2). O HER2 está sobre-expresso em 20–30 % dos cancros da mama primários, e os doentes com cancro da mama cujos tumores o sobre-expressam têm uma sobrevivência livre de doença mais curta do que aqueles cujos tumores não o fazem. A positividade para o HER2 no cancro gástrico varia muito, de cerca de 7 % a 43 %, consoante o teste.

Mecanismo de ação

• Ligação: o trastuzumab liga-se com elevada afinidade e especificidade ao subdomínio IV, uma região do domínio extracelular do HER2 próxima da membrana celular.
• Sinalização: a ligação inibe a sinalização do HER2 independente de ligando e impede a clivagem do domínio extracelular, um mecanismo de ativação do HER2. As vias a jusante, como a MAPK e a PI3K/Akt, são atenuadas, o que leva à paragem do ciclo celular e a um crescimento mais lento.
• Proliferação: em ensaios laboratoriais e em animais inibe a proliferação de células tumorais humanas que sobre-expressam o HER2.
• Ação imunitária: o trastuzumab é um potente mediador da citotoxicidade celular dependente de anticorpos, que in vitro atua preferencialmente nas células com sobre-expressão do HER2.
• Resistência: foi observada resistência intrínseca em alguns doentes com cancro da mama HER2 positivo.
• Eletrofisiologia cardíaca: não foi observado qualquer efeito clinicamente significativo no intervalo QTc em doentes com tumores sólidos HER2 positivos.

Farmacocinética

• Modelo: uma análise populacional de 1582 indivíduos em 18 ensaios ajustou-se a um modelo de dois compartimentos com eliminação linear e não linear em paralelo. Como a depuração aumenta à medida que as concentrações diminuem, o trastuzumab não tem uma semivida constante; no estado estacionário situa-se entre cerca de 13 e 27 dias, consoante a concentração, o esquema e o tipo de tumor.
• Distribuição e depuração: o volume do compartimento central é de cerca de 2,6 l no cancro da mama metastático e precoce e de 3,6 l no cancro gástrico. A depuração linear foi de 0,136, 0,112 e 0,176 l/dia no cancro da mama metastático, no cancro da mama precoce e no cancro gástrico, respetivamente. O estado estacionário é atingido ao fim de cerca de 9 a 15 semanas, consoante o esquema e o tipo de tumor.
• Metabolismo e excreção: após a ligação ao HER2, o anticorpo é degradado no interior das células em péptidos e aminoácidos; a excreção renal é muito baixa.
• Eliminação completa: em pelo menos 95 % dos doentes, as concentrações descem abaixo de 1 µg/ml cerca de 7 meses após a suspensão.
• Populações especiais: o peso corporal, a aspartato aminotransferase e a albumina afetam a exposição, mas não o suficiente para ter relevância clínica. A idade e o compromisso renal não afetaram a disposição. Não foram realizados estudos dedicados em idosos nem em caso de compromisso renal ou hepático.

O Herceptin está autorizado na UE em adultos com doença HER2 positiva. O Tuznue tem as mesmas indicações que o Herceptin.

• Cancro da mama metastático: em monoterapia em doentes que receberam pelo menos dois regimes de quimioterapia para a doença metastática (incluindo pelo menos uma antraciclina e um taxano, a menos que não sejam adequados, e terapêutica hormonal na doença com recetores hormonais positivos, a menos que não seja adequada); com paclitaxel em doentes que não receberam previamente quimioterapia para a doença metastática e nos quais uma antraciclina não é adequada; com docetaxel em doentes que não receberam previamente quimioterapia para a doença metastática; com um inibidor da aromatase em doentes pós-menopáusicas com doença com recetores hormonais positivos não tratadas previamente com trastuzumab.
• Cancro da mama precoce: após cirurgia, quimioterapia (neoadjuvante ou adjuvante) e radioterapia, se aplicável; após doxorrubicina e ciclofosfamida adjuvantes, com paclitaxel ou docetaxel; com docetaxel e carboplatina adjuvantes; com quimioterapia neoadjuvante seguida de trastuzumab adjuvante, na doença localmente avançada (incluindo inflamatória) ou em tumores com mais de 2 cm de diâmetro.
• Cancro gástrico metastático: com capecitabina ou 5-fluorouracilo e cisplatina, para o adenocarcinoma do estômago ou da junção gastroesofágica em doentes sem tratamento anticancerígeno prévio para a doença metastática.

Os tumores devem apresentar sobre-expressão do HER2 ou amplificação do gene HER2 num ensaio rigoroso e validado. No cancro gástrico, isto significa IHQ 2+ com um resultado de confirmação por SISH ou FISH, ou IHQ 3+.

A solução injetável subcutânea de Herceptin 600 mg está autorizada apenas para o cancro da mama (metastático e precoce, com a mesma redação acima) e não tem indicação no cancro gástrico.

• Hipersensibilidade ao trastuzumab, às proteínas de murinos ou a qualquer um dos excipientes (para a solução subcutânea, também à hialuronidase).
• Dispneia grave em repouso devida a complicações de neoplasia maligna avançada, ou que necessite de oxigenoterapia suplementar.

As reações mais graves ou frequentes são a disfunção cardíaca, as reações relacionadas com a perfusão, a hematotoxicidade (especialmente neutropenia), as infeções e as reações pulmonares. As frequências abaixo provêm de ensaios fundamentais com Herceptin intravenoso (N = 8386) e de notificações pós-comercialização.

Muito frequentes (≥1/10): infeção, nasofaringite, neutropenia febril, anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, diminuição de peso, anorexia, insónia, tremor, tonturas, cefaleia, parestesia, disgeusia, conjuntivite, aumento da lacrimação, diminuição ou aumento da pressão arterial, batimento cardíaco irregular, flutter cardíaco, diminuição da fração de ejeção, afrontamentos, dispneia, tosse, epistaxe, rinorreia, diarreia, vómitos, náuseas, inchaço dos lábios, dor abdominal, dispepsia, obstipação, estomatite, eritema, erupção cutânea, inchaço da face, alopecia, alteração das unhas, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, artralgia, tensão muscular, mialgia, astenia, dor torácica, arrepios, fadiga, sintomas do tipo gripal, reação relacionada com a perfusão, dor, pirexia, inflamação das mucosas, edema periférico.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): sépsis neutropénica, cistite, gripe, sinusite, infeção da pele, rinite, infeção das vias respiratórias superiores, infeção do trato urinário, faringite, hipersensibilidade, ansiedade, depressão, neuropatia periférica, hipertonia, sonolência, olho seco, insuficiência cardíaca congestiva, taquiarritmia supraventricular, cardiomiopatia, palpitações, hipotensão, vasodilatação, pneumonia, asma, afeção pulmonar, derrame pleural, hemorroidas, boca seca, lesão hepatocelular, hepatite, sensibilidade dolorosa do fígado, acne, pele seca, equimose, hiperidrose, erupção maculopapular, prurido, onicoclasia, dermatite, artrite, dor nas costas, dor óssea, espasmos musculares, dor no pescoço, dor nas extremidades, afeção renal, inflamação da mama ou mastite, mal-estar, edema, contusão.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): surdez, derrame pericárdico, sibilância, pneumonite, urticária.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): reação anafilática, choque anafilático, icterícia.

Desconhecido: progressão da neoplasia, hipoprotrombinemia, trombocitopenia imune, síndrome de lise tumoral, hipercaliemia, papiledema, hemorragia da retina, choque cardiogénico, ritmo de galope, fibrose pulmonar, dificuldade respiratória, insuficiência respiratória, infiltração pulmonar, edema pulmonar agudo, síndrome de dificuldade respiratória aguda, broncospasmo, hipoxia, diminuição da saturação de oxigénio, edema da laringe, ortopneia, edema pulmonar, doença pulmonar intersticial, angioedema, glomerulonefrite membranosa, glomerulonefropatia, insuficiência renal, oligoidrâmnios, hipoplasia renal, hipoplasia pulmonar.

A insuficiência cardíaca congestiva (classe II–IV da NYHA) é uma reação frequente e foi fatal. Cerca de 40 % dos doentes têm alguma reação relacionada com a perfusão, na maioria ligeira a moderada e mais frequentemente durante as três primeiras perfusões; as reações anafiláticas graves ocorrem habitualmente durante a primeira ou a segunda perfusão e foram fatais. As reações pulmonares graves também foram fatais. Num estudo, 10,1 % dos doentes desenvolveram anticorpos contra o trastuzumab, de relevância clínica desconhecida.

Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa, e não foram observadas interações clinicamente significativas com os medicamentos utilizados nos ensaios clínicos.

• Antraciclinas: o trastuzumab e as antraciclinas não devem ser administrados em simultâneo no tratamento metastático ou adjuvante, devido ao risco de disfunção cardíaca. O trastuzumab pode persistir até 7 meses, pelo que a terapêutica com antraciclinas deve, se possível, ser evitada durante até 7 meses após a sua suspensão, e a função cardíaca deve ser cuidadosamente monitorizada se forem utilizadas antraciclinas.
• Paclitaxel e doxorrubicina: a sua exposição não foi alterada, mas o trastuzumab pode aumentar a exposição a um metabolito da doxorrubicina (D7D), cuja atividade e impacto clínico são incertos.
• Docetaxel, cisplatina e carboplatina: sem efeito na sua farmacocinética.
• Capecitabina: o seu metabolito ativo (5-FU) não foi afetado, mas a própria capecitabina atingiu concentrações mais elevadas e teve uma semivida mais longa com o trastuzumab.
• Efeito de outros medicamentos no trastuzumab: o docetaxel, o paclitaxel, a doxorrubicina, a carboplatina e o anastrozol não pareceram alterar a farmacocinética do trastuzumab.
• Soluções de glucose: o trastuzumab não deve ser diluído com soluções de glucose, que provocam a agregação da proteína.

O teste do HER2 é obrigatório antes do tratamento. O tratamento deve ser iniciado por um médico experiente na administração de quimioterapia citotóxica e administrado apenas por um profissional de saúde. A formulação intravenosa destina-se apenas a perfusão intravenosa, nunca por via subcutânea, e não deve ser administrada como injeção intravenosa rápida ou em bólus. Os rótulos do medicamento e dos frascos para injetáveis devem ser verificados para que seja administrada a formulação correta (intravenosa ou subcutânea) e o medicamento correto, e não outro medicamento que contenha trastuzumab, como o trastuzumab emtansina ou o trastuzumab deruxtecano.

Dose recomendada

• Cancro da mama metastático, a cada três semanas: dose de carga de 8 mg/kg, depois 6 mg/kg a cada três semanas, com início três semanas após a dose de carga.
• Cancro da mama metastático, semanal: dose de carga de 4 mg/kg, depois 2 mg/kg por semana, com início uma semana após a dose de carga.
• Com um taxano ou um inibidor da aromatase: nos ensaios fundamentais, o paclitaxel ou o docetaxel foi administrado no dia seguinte à primeira dose de trastuzumab e imediatamente após as doses seguintes se a dose anterior tivesse sido bem tolerada; o anastrozol foi administrado desde o dia 1 sem restrição quanto ao momento. As suas doses constam dos respetivos RCM.
• Cancro da mama precoce: o mesmo esquema a cada três semanas, ou um esquema semanal (4 mg/kg, depois 2 mg/kg por semana) em conjunto com paclitaxel após doxorrubicina e ciclofosfamida. Consultar o RCM para a posologia das associações de quimioterapia.
• Cancro gástrico metastático: a cada três semanas, 8 mg/kg e depois 6 mg/kg.
• Duração: cancro da mama ou gástrico metastático até à progressão da doença; cancro da mama precoce durante 1 ano ou até à recidiva, consoante o que ocorrer primeiro. Não se recomenda prolongar o tratamento para além de um ano.

Perfusão

A dose de carga é perfundida durante 90 minutos; se foi bem tolerada, as doses seguintes podem ser administradas durante 30 minutos. Os doentes são observados durante pelo menos seis horas após o início da primeira perfusão e durante duas horas após as seguintes, para deteção de febre, arrepios ou outros sintomas relacionados com a perfusão. Interromper ou abrandar a perfusão pode ajudar, e esta pode ser retomada quando os sintomas diminuírem. Deve estar disponível um kit de emergência e o pessoal deve estar preparado para tratar a anafilaxia. Cada frasco para injetáveis de 150 mg é reconstituído com 7,2 ml de água esterilizada para preparações injetáveis, agitado suavemente e nunca sacudido, e depois diluído em 250 ml de cloreto de sódio a 0,9 % com técnica asséptica.

Ajustes de dose

Nos ensaios clínicos não foram feitas reduções de dose, e o tratamento pode continuar durante a mielossupressão reversível induzida pela quimioterapia, com monitorização cuidadosa das complicações neutropénicas. Se a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) diminuir 10 pontos ou mais em relação ao valor inicial e para menos de 50 %, o tratamento é suspenso e a FEVE é repetida dentro de cerca de 3 semanas. Se não tiver melhorado, tiver diminuído ainda mais ou tiver surgido insuficiência cardíaca sintomática, deve ser seriamente considerada a descontinuação, a menos que o benefício supere o risco, e o doente é encaminhado para um cardiologista.

Dose omitida

Se uma dose for omitida há uma semana ou menos, a dose de manutenção habitual (2 mg/kg por semana ou 6 mg/kg a cada três semanas) é administrada o mais rapidamente possível, sem esperar pelo ciclo seguinte; as doses seguintes são administradas 7 ou 21 dias depois. Se uma dose for omitida há mais de uma semana, é administrada uma nova dose de carga durante cerca de 90 minutos (4 mg/kg por semana ou 8 mg/kg a cada três semanas) o mais rapidamente possível, seguida das doses de manutenção 7 ou 21 dias depois.

Herceptin 600 mg subcutâneo

Herceptin 600 mg solução injetável (frasco para injetáveis de 5 ml) destina-se apenas a injeção subcutânea, nunca a uso intravenoso, e é administrado apenas por um profissional de saúde. Tal como na forma intravenosa, o teste do HER2 é obrigatório e o tratamento é iniciado por um médico experiente em quimioterapia citotóxica.

• Dose: 600 mg a cada três semanas, independentemente do peso corporal. Não é necessária dose de carga. A dose é injetada durante 2–5 minutos.
• Duração: cancro da mama metastático até à progressão da doença; cancro da mama precoce durante 1 ano ou até à recidiva, consoante o que ocorrer primeiro.
• Local de injeção: alternar entre a coxa esquerda e a direita. Cada nova injeção é feita a pelo menos 2,5 cm do local anterior, nunca numa zona em que a pele esteja vermelha, com nódoas negras, sensível ou dura. Os outros medicamentos subcutâneos devem de preferência ser injetados em locais diferentes.
• Observação: os doentes são observados durante 30 minutos após a primeira injeção e durante 15 minutos após as seguintes, para deteção de sinais ou sintomas de reações relacionadas com a administração.
• Dose omitida: a dose seguinte de 600 mg é administrada o mais rapidamente possível, e o intervalo entre duas doses consecutivas não deve ser inferior a três semanas.
• Mudança de forma: a mudança entre as formas intravenosa e subcutânea no esquema a cada três semanas foi estudada (estudo MO22982). Os rótulos dos frascos para injetáveis são verificados para que seja administrada a formulação prescrita.
• Ajustes de dose e populações especiais: como na forma intravenosa, incluindo a regra da fração de ejeção em Ajustes de dose; não existe utilização relevante em crianças.

Populações especiais

• Idosos, compromisso renal e hepático: sem estudos dedicados; a idade e o compromisso renal não afetaram a disposição. A experiência clínica no cancro da mama precoce acima dos 65 anos é limitada.
• Crianças: não existe utilização relevante na população pediátrica.

Rastreabilidade e teste do HER2

O nome comercial e o número do lote do medicamento administrado devem ser claramente registados. O teste do HER2 deve ser realizado num laboratório especializado com procedimentos validados. No cancro da mama, os doentes são elegíveis com uma pontuação de 3+ na imuno-histoquímica ou um resultado positivo de FISH ou CISH. Não existem dados de ensaios clínicos sobre o retratamento após exposição adjuvante.

Disfunção cardíaca

O trastuzumab aumenta o risco de insuficiência cardíaca congestiva (classe II–IV da NYHA) e de disfunção cardíaca assintomática, especialmente após quimioterapia com antraciclinas; os acontecimentos podem ser moderados a graves e foram fatais. É necessária precaução em caso de hipertensão, doença arterial coronária, insuficiência cardíaca, FEVE inferior a 55 % e idade avançada. Todos os candidatos, especialmente após antraciclina e ciclofosfamida, necessitam de uma avaliação cardíaca inicial (história clínica e exame, ECG, ecocardiograma ou cintigrafia MUGA, ou ressonância magnética), repetida a cada 3 meses durante o tratamento e a cada 6 meses após a suspensão até 24 meses após a última dose. No cancro da mama precoce após antraciclinas, a monitorização continua anualmente até 5 anos. A insuficiência cardíaca sintomática é tratada com medicamentos padrão, tipicamente um inibidor da ECA ou um antagonista dos recetores da angiotensina mais um bloqueador beta. No contexto neoadjuvante, a utilização concomitante com antraciclinas limita-se a doentes sem quimioterapia prévia com esquemas de dose baixa (dose cumulativa máxima de doxorrubicina de 180 mg/m² ou de epirrubicina de 360 mg/m²).

Reações relacionadas com a perfusão e hipersensibilidade

Foram notificadas reações graves à perfusão, incluindo dispneia, hipotensão, sibilância, hipertensão, broncospasmo, taquiarritmia supraventricular, diminuição da saturação de oxigénio, anafilaxia, dificuldade respiratória, urticária e angioedema. A maioria ocorre durante a primeira perfusão ou nas 2,5 horas após o seu início. A perfusão deve ser interrompida ou abrandada e o doente monitorizado até à resolução dos sintomas; pode ser usada pré-medicação. Ocorreu deterioração tardia, com mortes no período de algumas horas até uma semana após uma perfusão, pelo que os doentes devem saber que têm de contactar o seu médico se os sintomas surgirem tardiamente.

Acontecimentos pulmonares

Foram notificados acontecimentos pulmonares graves, ocasionalmente fatais, incluindo doença pulmonar intersticial, síndrome de dificuldade respiratória aguda, pneumonite, derrame pleural e edema pulmonar agudo. Os fatores de risco incluem os taxanos, a gemcitabina, a vinorrelbina e a radioterapia. É necessária precaução em caso de pneumonite, particularmente com taxanos. Os doentes com dispneia em repouso não devem ser tratados.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante 7 meses depois.
• Gravidez: o trastuzumab deve ser evitado, a menos que o benefício para a mãe supere o risco para o feto. Após a comercialização, foram notificados crescimento e função renais fetais comprometidos com oligoidrâmnios, por vezes com hipoplasia pulmonar fatal. Uma gravidez durante o tratamento ou nos 7 meses seguintes à última dose exige monitorização rigorosa por uma equipa multidisciplinar.
• Amamentação: as mulheres não devem amamentar durante o tratamento nem durante 7 meses após a última dose.
• Fertilidade: não existem dados disponíveis.

Polissorbato 20

Cada frasco para injetáveis de 150 mg contém 0,6 mg de polissorbato 20, e cada frasco para injetáveis de 5 ml da solução subcutânea de 600 mg contém 2,0 mg; o polissorbato 20 pode causar reações alérgicas.

Efeito na condução

O trastuzumab tem uma influência reduzida na condução. Podem ocorrer tonturas e sonolência, e os doentes com sintomas relacionados com a perfusão não devem conduzir nem utilizar máquinas até estes terem desaparecido.

Conservar os frascos para injetáveis num frigorífico a 2–8 °C e manter a cadeia de frio ininterrupta durante o transporte. Não congelar a solução reconstituída. O Herceptin é fornecido num frasco para injetáveis de vidro de 15 ml por embalagem. A solução subcutânea de 600 mg também é conservada num frigorífico a 2–8 °C e não congelada, com o frasco para injetáveis mantido na embalagem exterior para proteger da luz; depois de retirada do frigorífico, tem de ser administrada no prazo de 6 horas e não deve ser mantida acima de 30 °C.

• Frasco para injetáveis de Herceptin fechado: 4 anos.
• Solução reconstituída: estável durante 48 horas a 2–8 °C.
• Solução diluída: em sacos de policloreto de vinilo, polietileno ou polipropileno com cloreto de sódio a 0,9 %, estável até 30 dias a 2–8 °C e 24 horas a não mais de 30 °C.
• Utilização: do ponto de vista microbiológico, a solução preparada deve ser utilizada imediatamente; caso contrário, a conservação é da responsabilidade do utilizador e normalmente não deve exceder as 24 horas a 2–8 °C, a menos que a preparação tenha sido feita em condições assépticas controladas e validadas.
• Solução subcutânea de 600 mg, frasco para injetáveis fechado: 21 meses.
• Solução subcutânea de 600 mg, depois de transferida do frasco para a seringa: estável durante 28 dias a 2–8 °C e durante 6 horas (tempo cumulativo no frasco e na seringa) a temperaturas até 30 °C com luz do dia difusa. Não contém conservante antimicrobiano, pelo que, do ponto de vista microbiológico, deve ser utilizada imediatamente.

Apenas mediante receita médica (Rx), por prescrição de um médico experiente na administração de quimioterapia citotóxica. A perfusão intravenosa é preparada e administrada, e a solução subcutânea de 600 mg é injetada, por profissionais de saúde, pelo que ambas são fornecidas ao hospital ou à clínica que as administra, em condições de cadeia de frio (2–8 °C).