Trastuzumab

Trastuzumab è un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato ricombinante diretto contro il recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2). HER2 è sovraespresso nel 20–30% dei carcinomi mammari primari, e i pazienti con carcinoma mammario i cui tumori lo sovraesprimono hanno una sopravvivenza libera da malattia più breve rispetto a quelli i cui tumori non lo sovraesprimono. La positività per HER2 nel carcinoma gastrico varia ampiamente, da circa il 7% al 43% a seconda del test.

Meccanismo d’azione

• Legame: trastuzumab si lega con elevata affinità e specificità al sottodominio IV, una regione del dominio extracellulare di HER2 vicina alla membrana cellulare.
• Segnalazione: il legame inibisce la segnalazione di HER2 indipendente dal ligando e impedisce il clivaggio del dominio extracellulare, un meccanismo di attivazione di HER2. Le vie a valle, come MAPK e PI3K/Akt, vengono attenuate, con conseguente arresto del ciclo cellulare e rallentamento della crescita.
• Proliferazione: in saggi di laboratorio e negli animali inibisce la proliferazione delle cellule tumorali umane che sovraesprimono HER2.
• Azione immunitaria: trastuzumab è un potente mediatore della citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente, che in vitro agisce preferenzialmente sulle cellule che sovraesprimono HER2.
• Resistenza: in alcuni pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo è stata osservata una resistenza intrinseca.
• Elettrofisiologia cardiaca: nei pazienti con tumori solidi HER2-positivi non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sull’intervallo QTc.

Farmacocinetica

• Modello: un’analisi di popolazione su 1.582 soggetti in 18 studi è stata adattata a un modello a due compartimenti con eliminazione lineare e non lineare in parallelo. Poiché la clearance aumenta al diminuire delle concentrazioni, trastuzumab non ha un’emivita costante; allo stato stazionario va da circa 13 a 27 giorni, a seconda della concentrazione, del regime e del tipo di tumore.
• Distribuzione e clearance: il volume del compartimento centrale è di circa 2,6 l nel carcinoma mammario metastatico e in fase iniziale e di 3,6 l nel carcinoma gastrico. La clearance lineare è stata di 0,136, 0,112 e 0,176 l/die nel carcinoma mammario metastatico, nel carcinoma mammario in fase iniziale e nel carcinoma gastrico, rispettivamente. Lo stato stazionario viene raggiunto dopo circa 9–15 settimane, a seconda del regime e del tipo di tumore.
• Metabolismo ed escrezione: dopo il legame con HER2, l’anticorpo viene degradato all’interno delle cellule in peptidi e aminoacidi; l’escrezione renale è molto bassa.
• Washout: almeno il 95% dei pazienti scende sotto 1 µg/ml entro circa 7 mesi dall’interruzione.
• Popolazioni particolari: il peso corporeo, l’aspartato aminotransferasi e l’albumina influenzano l’esposizione, ma non abbastanza da avere rilevanza clinica. L’età e la compromissione renale non hanno influenzato la disposizione. Non sono stati condotti studi dedicati negli anziani né in caso di compromissione renale o epatica.

Herceptin è autorizzato nell’UE negli adulti con malattia HER2-positiva. Tuznue ha le stesse indicazioni di Herceptin.

• Carcinoma mammario metastatico: in monoterapia nei pazienti che hanno ricevuto almeno due regimi chemioterapici per la malattia metastatica (comprendenti almeno un’antraciclina e un taxano, a meno che non siano adatti, e la terapia ormonale nella malattia con recettori ormonali positivi, a meno che non sia adatta); con paclitaxel nei pazienti non trattati in precedenza con chemioterapia per la malattia metastatica e per i quali un’antraciclina non è adatta; con docetaxel nei pazienti non trattati in precedenza con chemioterapia per la malattia metastatica; con un inibitore dell’aromatasi nelle pazienti in postmenopausa con malattia con recettori ormonali positivi non trattate in precedenza con trastuzumab.
• Carcinoma mammario in fase iniziale: dopo chirurgia, chemioterapia (neoadiuvante o adiuvante) e, se applicabile, radioterapia; dopo chemioterapia adiuvante con doxorubicina e ciclofosfamide, con paclitaxel o docetaxel; con docetaxel e carboplatino adiuvanti; con chemioterapia neoadiuvante seguita da trastuzumab adiuvante, per la malattia localmente avanzata (compresa quella infiammatoria) o per i tumori di diametro superiore a 2 cm.
• Carcinoma gastrico metastatico: con capecitabina o 5-fluorouracile e cisplatino, per l’adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea nei pazienti senza precedente trattamento antitumorale per la malattia metastatica.

I tumori devono mostrare sovraespressione di HER2 o amplificazione del gene HER2 con un test accurato e validato. Nel carcinoma gastrico ciò significa IHC 2+ con un risultato di conferma SISH o FISH, oppure IHC 3+.

La soluzione iniettabile sottocutanea di Herceptin 600 mg è autorizzata solo per il carcinoma mammario (metastatico e in fase iniziale, con la stessa formulazione di cui sopra) e non ha indicazione nel carcinoma gastrico.

• Ipersensibilità a trastuzumab, alle proteine murine o a uno qualsiasi degli eccipienti (per la soluzione sottocutanea, anche alla ialuronidasi).
• Dispnea grave a riposo dovuta a complicanze di una neoplasia maligna avanzata, o che richiede ossigenoterapia supplementare.

Le reazioni più gravi o più comuni sono la disfunzione cardiaca, le reazioni correlate all’infusione, l’ematotossicità (soprattutto la neutropenia), le infezioni e le reazioni polmonari. Le frequenze riportate di seguito provengono da studi registrativi di Herceptin per via endovenosa (N = 8.386) e da segnalazioni successive alla commercializzazione.

Molto comuni (≥1/10): infezione, rinofaringite, neutropenia febbrile, anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, calo ponderale, anoressia, insonnia, tremore, capogiro, cefalea, parestesia, disgeusia, congiuntivite, aumento della lacrimazione, diminuzione o aumento della pressione arteriosa, battito cardiaco irregolare, flutter cardiaco, diminuzione della frazione di eiezione, vampate di calore, dispnea, tosse, epistassi, rinorrea, diarrea, vomito, nausea, gonfiore delle labbra, dolore addominale, dispepsia, stipsi, stomatite, eritema, eruzione cutanea, gonfiore del viso, alopecia, disturbo delle unghie, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, artralgia, tensione muscolare, mialgia, astenia, dolore toracico, brividi, affaticamento, sintomi simil-influenzali, reazione correlata all’infusione, dolore, piressia, infiammazione della mucosa, edema periferico.

Comuni (≥1/100, <1/10): sepsi neutropenica, cistite, influenza, sinusite, infezione della cute, rinite, infezione delle vie respiratorie superiori, infezione delle vie urinarie, faringite, ipersensibilità, ansia, depressione, neuropatia periferica, ipertonia, sonnolenza, secchezza oculare, insufficienza cardiaca congestizia, tachiaritmia sopraventricolare, cardiomiopatia, palpitazioni, ipotensione, vasodilatazione, polmonite, asma, disturbo polmonare, versamento pleurico, emorroidi, secchezza delle fauci, danno epatocellulare, epatite, dolorabilità epatica, acne, cute secca, ecchimosi, iperidrosi, eruzione cutanea maculo-papulare, prurito, onicoclasia, dermatite, artrite, dolore dorsale, dolore osseo, spasmi muscolari, dolore al collo, dolore a un arto, disturbo renale, infiammazione della mammella o mastite, malessere, edema, contusione.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): sordità, versamento pericardico, respiro sibilante, pneumonite, orticaria.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): reazione anafilattica, shock anafilattico, ittero.

Non nota: progressione della neoplasia, ipoprotrombinemia, trombocitopenia immune, sindrome da lisi tumorale, iperkaliemia, papilledema, emorragia retinica, shock cardiogeno, ritmo di galoppo, fibrosi polmonare, distress respiratorio, insufficienza respiratoria, infiltrazione polmonare, edema polmonare acuto, sindrome da distress respiratorio acuto, broncospasmo, ipossia, diminuzione della saturazione di ossigeno, edema laringeo, ortopnea, edema polmonare, malattia polmonare interstiziale, angioedema, glomerulonefrite membranosa, glomerulonefropatia, insufficienza renale, oligoidramnios, ipoplasia renale, ipoplasia polmonare.

L’insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA II–IV) è una reazione comune ed è stata fatale. Circa il 40% dei pazienti presenta una qualche reazione correlata all’infusione, per lo più da lieve a moderata e più spesso durante le prime tre infusioni; le reazioni anafilattiche gravi si verificano di solito durante la prima o la seconda infusione e sono state fatali. Anche le reazioni polmonari gravi sono state fatali. In uno studio il 10,1% dei pazienti ha sviluppato anticorpi contro trastuzumab, di rilevanza clinica sconosciuta.

Non sono stati condotti studi formali di interazione farmacologica e non sono state osservate interazioni clinicamente significative con i medicinali utilizzati negli studi clinici.

• Antracicline: trastuzumab e antracicline non devono essere somministrati contemporaneamente nel trattamento metastatico o adiuvante, a causa del rischio di disfunzione cardiaca. Trastuzumab può persistere fino a 7 mesi, quindi la terapia a base di antracicline va possibilmente evitata fino a 7 mesi dopo la sua sospensione e, se si utilizzano antracicline, la funzione cardiaca va monitorata con attenzione.
• Paclitaxel e doxorubicina: la loro esposizione non è stata alterata, ma trastuzumab può aumentare l’esposizione a un metabolita della doxorubicina (D7D), la cui attività e il cui impatto clinico non sono chiari.
• Docetaxel, cisplatino e carboplatino: nessun effetto sulla loro farmacocinetica.
• Capecitabina: il suo metabolita attivo (5-FU) non è stato modificato, ma la capecitabina stessa ha raggiunto concentrazioni più elevate e ha avuto un’emivita più lunga con trastuzumab.
• Effetto di altri medicinali su trastuzumab: docetaxel, paclitaxel, doxorubicina, carboplatino e anastrozolo non sembravano modificare la farmacocinetica di trastuzumab.
• Soluzioni di glucosio: trastuzumab non deve essere diluito con soluzioni di glucosio, che causano l’aggregazione della proteina.

Il test HER2 è obbligatorio prima del trattamento. Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella somministrazione di chemioterapia citotossica e somministrato esclusivamente da un operatore sanitario. La formulazione endovenosa è solo per infusione endovenosa, mai per via sottocutanea, e non deve essere somministrata come spinta o bolo endovenoso. Le etichette del prodotto e dei flaconcini devono essere controllate in modo da somministrare la formulazione corretta (endovenosa o sottocutanea) e il prodotto corretto, e non un altro medicinale contenente trastuzumab come trastuzumab emtansine o trastuzumab deruxtecan.

Dose raccomandata

• Carcinoma mammario metastatico, ogni tre settimane: dose di carico di 8 mg/kg, poi 6 mg/kg ogni tre settimane, a partire da tre settimane dopo la dose di carico.
• Carcinoma mammario metastatico, settimanale: dose di carico di 4 mg/kg, poi 2 mg/kg ogni settimana, a partire da una settimana dopo la dose di carico.
• Con un taxano o un inibitore dell’aromatasi: negli studi registrativi paclitaxel o docetaxel sono stati somministrati il giorno dopo la prima dose di trastuzumab e subito dopo le dosi successive se la dose precedente era stata ben tollerata; anastrozolo è stato somministrato dal giorno 1 senza restrizioni sui tempi. Le loro dosi sono riportate nei rispettivi RCP.
• Carcinoma mammario in fase iniziale: lo stesso schema ogni tre settimane, oppure uno schema settimanale (4 mg/kg, poi 2 mg/kg ogni settimana) insieme a paclitaxel dopo doxorubicina e ciclofosfamide. Per il dosaggio delle associazioni chemioterapiche vedere il RCP.
• Carcinoma gastrico metastatico: ogni tre settimane, 8 mg/kg poi 6 mg/kg.
• Durata: carcinoma mammario o gastrico metastatico fino alla progressione della malattia; carcinoma mammario in fase iniziale per 1 anno o fino alla recidiva, a seconda di quale evento si verifichi per primo. Non è raccomandato proseguire oltre un anno.

Infusione

La dose di carico viene infusa in 90 minuti; se è stata ben tollerata, le dosi successive possono essere somministrate in 30 minuti. I pazienti vengono osservati per almeno sei ore dall’inizio della prima infusione e per due ore dopo quelle successive, per rilevare febbre, brividi o altri sintomi correlati all’infusione. Interrompere o rallentare l’infusione può essere d’aiuto, e può essere ripresa quando i sintomi si attenuano. Deve essere disponibile un kit di emergenza e il personale deve essere preparato a gestire l’anafilassi. Ogni flaconcino da 150 mg viene ricostituito con 7,2 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili, agitato delicatamente e mai scosso, quindi diluito in 250 ml di cloruro di sodio allo 0,9% con tecnica asettica.

Aggiustamenti della dose

Negli studi clinici non sono state effettuate riduzioni della dose e il trattamento può proseguire nonostante una mielosoppressione reversibile indotta dalla chemioterapia, con un attento monitoraggio delle complicanze neutropeniche. Se la frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) diminuisce di 10 punti o più rispetto al basale e scende sotto il 50%, il trattamento viene sospeso e la FEVS viene ripetuta entro circa 3 settimane. Se non è migliorata, è diminuita ulteriormente o si è sviluppata un’insufficienza cardiaca sintomatica, si deve considerare seriamente l’interruzione, a meno che il beneficio non superi il rischio, e il paziente viene indirizzato a un cardiologo.

Dose saltata

Se una dose viene saltata da una settimana o meno, la consueta dose di mantenimento (2 mg/kg ogni settimana o 6 mg/kg ogni tre settimane) viene somministrata il prima possibile, senza attendere il ciclo successivo; le dosi successive seguono dopo 7 o 21 giorni. Se una dose viene saltata da più di una settimana, si somministra il prima possibile una nuova dose di carico in circa 90 minuti (4 mg/kg ogni settimana o 8 mg/kg ogni tre settimane), poi dosi di mantenimento dopo 7 o 21 giorni.

Herceptin 600 mg sottocutaneo

Herceptin 600 mg soluzione iniettabile (flaconcino da 5 ml) è solo per iniezione sottocutanea, mai per uso endovenoso, e viene somministrato esclusivamente da un operatore sanitario. Come per la forma endovenosa, il test HER2 è obbligatorio e il trattamento viene iniziato da un medico esperto in chemioterapia citotossica.

• Dose: 600 mg ogni tre settimane, indipendentemente dal peso corporeo. Non è necessaria una dose di carico. La dose viene iniettata in 2–5 minuti.
• Durata: carcinoma mammario metastatico fino alla progressione della malattia; carcinoma mammario in fase iniziale per 1 anno o fino alla recidiva, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
• Sede di iniezione: alternare tra la coscia sinistra e quella destra. Ogni nuova iniezione viene eseguita ad almeno 2,5 cm dalla sede precedente, mai in un’area in cui la cute sia arrossata, con lividi, dolente o indurita. Gli altri medicinali sottocutanei dovrebbero preferibilmente essere iniettati in sedi diverse.
• Osservazione: i pazienti vengono osservati per 30 minuti dopo la prima iniezione e per 15 minuti dopo quelle successive, per rilevare segni o sintomi di reazioni correlate alla somministrazione.
• Dose saltata: la dose successiva di 600 mg viene somministrata il prima possibile e l’intervallo tra due dosi consecutive non deve essere inferiore a tre settimane.
• Passaggio da una forma all’altra: il passaggio tra la forma endovenosa e quella sottocutanea con lo schema ogni tre settimane è stato studiato (studio MO22982). Le etichette dei flaconcini vengono controllate in modo da somministrare la formulazione prescritta.
• Aggiustamenti della dose e popolazioni particolari: come per la forma endovenosa, compresa la regola sulla frazione di eiezione riportata in Aggiustamenti della dose; non vi è un uso rilevante nei bambini.

Popolazioni particolari

• Anziani, compromissione renale ed epatica: nessuno studio dedicato; l’età e la compromissione renale non hanno influenzato la disposizione. L’esperienza clinica nel carcinoma mammario in fase iniziale oltre i 65 anni è limitata.
• Bambini: non vi è un uso rilevante nella popolazione pediatrica.

Tracciabilità e test HER2

Il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati con chiarezza. Il test HER2 deve essere eseguito in un laboratorio specializzato con procedure validate. Nel carcinoma mammario i pazienti sono idonei con un punteggio 3+ all’immunoistochimica o un risultato FISH o CISH positivo. Non vi sono dati di studi clinici sul ritrattamento dopo esposizione adiuvante.

Disfunzione cardiaca

Trastuzumab aumenta il rischio di insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA II–IV) e di disfunzione cardiaca asintomatica, soprattutto dopo chemioterapia con antracicline; gli eventi possono essere da moderati a gravi e sono stati fatali. È necessaria cautela in caso di ipertensione, coronaropatia, insufficienza cardiaca, FEVS inferiore al 55% ed età avanzata. Tutti i candidati, soprattutto dopo antraciclina e ciclofosfamide, necessitano di una valutazione cardiaca basale (anamnesi ed esame obiettivo, ECG, ecocardiogramma o scansione MUGA, oppure risonanza magnetica), ripetuta ogni 3 mesi durante il trattamento e ogni 6 mesi dopo la sospensione fino a 24 mesi dall’ultima dose. Nel carcinoma mammario in fase iniziale dopo antracicline il monitoraggio prosegue annualmente fino a 5 anni. L’insufficienza cardiaca sintomatica viene trattata con i medicinali standard, in genere un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina più un beta-bloccante. In ambito neoadiuvante, l’uso concomitante con antracicline è limitato ai pazienti mai trattati con chemioterapia che ricevono regimi a basse dosi (dose cumulativa massima di doxorubicina 180 mg/m² o di epirubicina 360 mg/m²).

Reazioni correlate all’infusione e ipersensibilità

Sono state segnalate reazioni gravi all’infusione, tra cui dispnea, ipotensione, respiro sibilante, ipertensione, broncospasmo, tachiaritmia sopraventricolare, ridotta saturazione di ossigeno, anafilassi, distress respiratorio, orticaria e angioedema. La maggior parte si verifica durante la prima infusione o entro 2,5 ore dal suo inizio. L’infusione va interrotta o rallentata e il paziente monitorato fino alla risoluzione dei sintomi; può essere utilizzata una premedicazione. Si sono verificati peggioramenti tardivi, con decessi entro ore fino a una settimana dopo un’infusione, perciò i pazienti devono sapere di contattare il medico se i sintomi compaiono in ritardo.

Eventi polmonari

Sono stati segnalati eventi polmonari gravi, occasionalmente fatali, tra cui malattia polmonare interstiziale, sindrome da distress respiratorio acuto, pneumonite, versamento pleurico ed edema polmonare acuto. I fattori di rischio comprendono i taxani, gemcitabina, vinorelbina e la radioterapia. È necessaria cautela in caso di pneumonite, in particolare con i taxani. I pazienti con dispnea a riposo non devono essere trattati.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 7 mesi dopo.
• Gravidanza: trastuzumab deve essere evitato a meno che il beneficio per la madre non superi il rischio per il feto. Dopo la commercializzazione sono stati segnalati compromissione della crescita e della funzione renale del feto con oligoidramnios, talvolta con ipoplasia polmonare fatale. Una gravidanza durante il trattamento o entro 7 mesi dall’ultima dose richiede uno stretto monitoraggio da parte di un team multidisciplinare.
• Allattamento: le donne non devono allattare durante il trattamento né per 7 mesi dopo l’ultima dose.
• Fertilità: non sono disponibili dati.

Polisorbato 20

Ogni flaconcino da 150 mg contiene 0,6 mg di polisorbato 20, e ogni flaconcino da 5 ml della soluzione sottocutanea da 600 mg ne contiene 2,0 mg; il polisorbato 20 può causare reazioni allergiche.

Effetti sulla guida

Trastuzumab ha un’influenza minore sulla capacità di guidare. Possono comparire capogiro e sonnolenza, e i pazienti con sintomi correlati all’infusione non devono guidare né usare macchinari finché questi non sono scomparsi.

Conservare i flaconcini in frigorifero a 2–8 °C e mantenere ininterrotta la catena del freddo durante il trasporto. Non congelare la soluzione ricostituita. Herceptin è fornito in un flaconcino di vetro da 15 ml per scatola. Anche la soluzione sottocutanea da 600 mg viene conservata in frigorifero a 2–8 °C e non congelata, con il flaconcino tenuto nell’astuccio esterno per proteggerlo dalla luce; una volta tolta dal frigorifero deve essere somministrata entro 6 ore e non deve essere conservata a temperatura superiore a 30 °C.

• Flaconcino di Herceptin non aperto: 4 anni.
• Soluzione ricostituita: stabile per 48 ore a 2–8 °C.
• Soluzione diluita: in sacche di polivinilcloruro, polietilene o polipropilene con cloruro di sodio allo 0,9%, stabile fino a 30 giorni a 2–8 °C e 24 ore a non più di 30 °C.
• Uso: dal punto di vista microbiologico la soluzione preparata deve essere usata immediatamente; in caso contrario la conservazione è responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non dovrebbe superare le 24 ore a 2–8 °C, a meno che la preparazione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.
• Soluzione sottocutanea da 600 mg, flaconcino non aperto: 21 mesi.
• Soluzione sottocutanea da 600 mg, una volta trasferita dal flaconcino alla siringa: stabile per 28 giorni a 2–8 °C e per 6 ore (tempo cumulativo nel flaconcino e nella siringa) fino a 30 °C alla luce diurna diffusa. Non contiene conservanti antimicrobici, quindi dal punto di vista microbiologico deve essere usata immediatamente.

Solo con prescrizione medica (Rx), su prescrizione di un medico esperto nella somministrazione di chemioterapia citotossica. L’infusione endovenosa viene preparata e somministrata, e la soluzione sottocutanea da 600 mg viene iniettata, da operatori sanitari, perciò entrambe sono fornite all’ospedale o alla clinica che le somministra, in condizioni di catena del freddo (2–8 °C).