Trastuzumab

Trastuzumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper gegen den humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2). HER2 wird bei 20–30 % der primären Mammakarzinome überexprimiert, und Brustkrebspatienten, deren Tumoren ihn überexprimieren, haben ein kürzeres krankheitsfreies Überleben als Patienten, deren Tumoren dies nicht tun. Die HER2-Positivität beim Magenkarzinom variiert je nach Test stark, von etwa 7 % bis 43 %.

Wirkmechanismus

• Bindung: Trastuzumab bindet mit hoher Affinität und Spezifität an die Subdomäne IV, eine Region der extrazellulären Domäne von HER2 nahe der Zellmembran.
• Signalübertragung: Die Bindung hemmt die ligandenunabhängige HER2-Signalübertragung und verhindert die Spaltung der extrazellulären Domäne, einen Aktivierungsmechanismus von HER2. Nachgeschaltete Signalwege wie MAPK und PI3K/Akt werden gedämpft, was zu einem Zellzyklusarrest und einem langsameren Wachstum führt.
• Proliferation: In Laborversuchen und bei Tieren hemmt es die Proliferation humaner Tumorzellen, die HER2 überexprimieren.
• Immunwirkung: Trastuzumab ist ein potenter Vermittler der antikörperabhängigen zellvermittelten Zytotoxizität, die in vitro bevorzugt auf Zellen mit HER2-Überexpression wirkt.
• Resistenz: Bei einigen Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs wurde eine intrinsische Resistenz festgestellt.
• Kardiale Elektrophysiologie: Bei Patienten mit HER2-positiven soliden Tumoren wurde keine klinisch signifikante Wirkung auf das QTc-Intervall beobachtet.

Pharmakokinetik

• Modell: Für eine Populationsanalyse von 1.582 Probanden aus 18 Studien wurde ein Zwei-Kompartiment-Modell mit paralleler linearer und nichtlinearer Elimination angepasst. Da die Clearance mit sinkenden Konzentrationen ansteigt, hat Trastuzumab keine konstante Halbwertszeit; im Steady State liegt sie je nach Konzentration, Therapieschema und Tumorart bei etwa 13 bis 27 Tagen.
• Verteilung und Clearance: Das Volumen des zentralen Kompartiments beträgt etwa 2,6 l bei metastasiertem und frühem Brustkrebs und 3,6 l bei Magenkarzinom. Die lineare Clearance betrug 0,136, 0,112 und 0,176 l/Tag bei metastasiertem Brustkrebs, frühem Brustkrebs bzw. Magenkarzinom. Der Steady State wird je nach Therapieschema und Tumorart nach etwa 9 bis 15 Wochen erreicht.
• Metabolismus und Ausscheidung: Nach der Bindung an HER2 wird der Antikörper in den Zellen zu Peptiden und Aminosäuren abgebaut; die renale Ausscheidung ist sehr gering.
• Auswaschung: Bei mindestens 95 % der Patienten fallen die Konzentrationen etwa 7 Monate nach dem Absetzen unter 1 µg/ml.
• Besondere Patientengruppen: Körpergewicht, Aspartat-Aminotransferase und Albumin beeinflussen die Exposition, jedoch nicht in klinisch relevantem Ausmaß. Alter und Nierenfunktionsstörung hatten keinen Einfluss auf die Disposition. Bei älteren Patienten oder bei Nieren- oder Leberfunktionsstörung wurden keine speziellen Studien durchgeführt.

Herceptin ist in der EU für Erwachsene mit HER2-positiver Erkrankung zugelassen. Tuznue hat dieselben Anwendungsgebiete wie Herceptin.

• Metastasierter Brustkrebs: als Monotherapie bei Patienten, die mindestens zwei Chemotherapieregime gegen die metastasierte Erkrankung erhalten haben (darunter mindestens ein Anthrazyklin und ein Taxan, sofern nicht ungeeignet, und bei Hormonrezeptor-positiver Erkrankung eine Hormontherapie, sofern nicht ungeeignet); mit Paclitaxel bei Patienten, die für die metastasierte Erkrankung noch keine Chemotherapie erhalten haben und für die ein Anthrazyklin nicht geeignet ist; mit Docetaxel bei Patienten, die für die metastasierte Erkrankung noch keine Chemotherapie erhalten haben; mit einem Aromatasehemmer bei postmenopausalen Patientinnen mit Hormonrezeptor-positiver Erkrankung, die zuvor nicht mit Trastuzumab behandelt wurden.
• Früher Brustkrebs: nach Operation, Chemotherapie (neoadjuvant oder adjuvant) und gegebenenfalls Strahlentherapie; nach adjuvanter Therapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid, mit Paclitaxel oder Docetaxel; mit adjuvantem Docetaxel und Carboplatin; mit neoadjuvanter Chemotherapie, gefolgt von adjuvantem Trastuzumab, bei lokal fortgeschrittener (einschließlich entzündlicher) Erkrankung oder Tumoren mit einem Durchmesser von mehr als 2 cm.
• Metastasiertes Magenkarzinom: mit Capecitabin oder 5-Fluorouracil und Cisplatin, bei Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs bei Patienten, die für die metastasierte Erkrankung noch keine Krebsbehandlung erhalten haben.

Die Tumoren müssen in einem genauen und validierten Test eine HER2-Überexpression oder HER2-Genamplifikation aufweisen. Beim Magenkarzinom bedeutet dies IHC 2+ mit bestätigendem SISH- oder FISH-Ergebnis oder IHC 3+.

Die subkutane Herceptin 600 mg Injektionslösung ist nur für Brustkrebs zugelassen (metastasiert und früh, mit demselben Wortlaut wie oben) und hat keine Indikation für das Magenkarzinom.

• Überempfindlichkeit gegen Trastuzumab, gegen Mausproteine oder gegen einen der sonstigen Bestandteile (bei der subkutanen Lösung auch gegen Hyaluronidase).
• Schwere Ruhedyspnoe infolge von Komplikationen einer fortgeschrittenen Krebserkrankung oder mit Notwendigkeit einer unterstützenden Sauerstofftherapie.

Die schwerwiegendsten oder häufigsten Reaktionen sind Herzfunktionsstörungen, infusionsbedingte Reaktionen, Hämatotoxizität (insbesondere Neutropenie), Infektionen und Lungenreaktionen. Die nachstehenden Häufigkeiten stammen aus zulassungsrelevanten Studien mit intravenösem Herceptin (N = 8.386) und aus Berichten nach der Markteinführung.

Sehr häufig (≥1/10): Infektion, Nasopharyngitis, febrile Neutropenie, Anämie, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Gewichtsabnahme, Appetitlosigkeit, Schlaflosigkeit, Tremor, Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesie, Geschmacksstörung, Konjunktivitis, verstärkter Tränenfluss, erniedrigter oder erhöhter Blutdruck, unregelmäßiger Herzschlag, Herzflattern, verminderte Ejektionsfraktion, Hitzewallung, Dyspnoe, Husten, Nasenbluten, Rhinorrhoe, Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit, Lippenschwellung, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Obstipation, Stomatitis, Erythem, Hautausschlag, Gesichtsschwellung, Alopezie, Nagelerkrankung, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Arthralgie, Muskelverspannung, Myalgie, Asthenie, Brustschmerzen, Schüttelfrost, Erschöpfung, grippeähnliche Symptome, infusionsbedingte Reaktion, Schmerzen, Fieber, Schleimhautentzündung, periphere Ödeme.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): neutropenische Sepsis, Zystitis, Influenza, Sinusitis, Hautinfektion, Rhinitis, Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfektion, Pharyngitis, Überempfindlichkeit, Angst, Depression, periphere Neuropathie, erhöhter Muskeltonus, Somnolenz, trockenes Auge, kongestive Herzinsuffizienz, supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Kardiomyopathie, Palpitationen, Hypotonie, Vasodilatation, Pneumonie, Asthma, Lungenerkrankung, Pleuraerguss, Hämorrhoiden, Mundtrockenheit, hepatozelluläre Schädigung, Hepatitis, Druckschmerzhaftigkeit der Leber, Akne, trockene Haut, Ekchymose, Hyperhidrose, makulopapulöser Ausschlag, Pruritus, Onychoklasie, Dermatitis, Arthritis, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Muskelspasmen, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Nierenerkrankung, Entzündung der Brust oder Mastitis, Unwohlsein, Ödem, Kontusion.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Taubheit, Perikarderguss, Giemen, Pneumonitis, Urtikaria.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): anaphylaktische Reaktion, anaphylaktischer Schock, Gelbsucht.

Nicht bekannt: Progression der Neoplasie, Hypoprothrombinämie, Immunthrombozytopenie, Tumorlysesyndrom, Hyperkaliämie, Papillenödem, Netzhautblutung, kardiogener Schock, Galopprhythmus, Lungenfibrose, Atemnot, Atemversagen, Lungeninfiltration, akutes Lungenödem, akutes Atemnotsyndrom, Bronchospasmus, Hypoxie, verminderte Sauerstoffsättigung, Larynxödem, Orthopnoe, Lungenödem, interstitielle Lungenerkrankung, Angioödem, membranöse Glomerulonephritis, Glomerulonephropathie, Nierenversagen, Oligohydramnion, Nierenhypoplasie, Lungenhypoplasie.

Eine kongestive Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II–IV) ist eine häufige Reaktion und ist tödlich verlaufen. Bei etwa 40 % der Patienten tritt irgendeine infusionsbedingte Reaktion auf, meist leicht bis mäßig ausgeprägt und am häufigsten während der ersten drei Infusionen; schwere anaphylaktische Reaktionen treten üblicherweise während der ersten oder zweiten Infusion auf und sind tödlich verlaufen. Schwere Lungenreaktionen sind ebenfalls tödlich verlaufen. In einer Studie entwickelten 10,1 % der Patienten Antikörper gegen Trastuzumab, deren klinische Relevanz unbekannt ist.

Es wurden keine formalen Studien zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durchgeführt, und mit den in klinischen Studien eingesetzten Arzneimitteln wurden keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen beobachtet.

• Anthrazykline: Trastuzumab und Anthrazykline sollten wegen des Risikos einer Herzfunktionsstörung nicht gleichzeitig in der metastasierten oder adjuvanten Behandlung gegeben werden. Trastuzumab kann bis zu 7 Monate im Körper verbleiben, daher sollte eine anthrazyklinhaltige Therapie nach dem Absetzen nach Möglichkeit bis zu 7 Monate lang vermieden und die Herzfunktion sorgfältig überwacht werden, wenn Anthrazykline angewendet werden.
• Paclitaxel und Doxorubicin: Ihre Exposition war nicht verändert, aber Trastuzumab kann die Exposition gegenüber einem Doxorubicin-Metaboliten (D7D) erhöhen, dessen Aktivität und klinische Auswirkung unklar sind.
• Docetaxel, Cisplatin und Carboplatin: kein Einfluss auf deren Pharmakokinetik.
• Capecitabin: Sein aktiver Metabolit (5-FU) war nicht beeinflusst, aber Capecitabin selbst erreichte unter Trastuzumab höhere Konzentrationen und hatte eine längere Halbwertszeit.
• Wirkung anderer Arzneimittel auf Trastuzumab: Docetaxel, Paclitaxel, Doxorubicin, Carboplatin und Anastrozol schienen die Pharmakokinetik von Trastuzumab nicht zu verändern.
• Glucoselösungen: Trastuzumab darf nicht mit Glucoselösungen verdünnt werden, da diese zur Aggregation des Proteins führen.

Vor der Behandlung ist ein HER2-Test obligatorisch. Die Behandlung muss von einem in der Anwendung zytotoxischer Chemotherapie erfahrenen Arzt eingeleitet und ausschließlich von medizinischem Fachpersonal durchgeführt werden. Die intravenöse Formulierung ist nur zur intravenösen Infusion bestimmt, niemals subkutan, und darf nicht als intravenöse Druckinjektion oder Bolus gegeben werden. Produkt- und Durchstechflaschen-Etiketten müssen kontrolliert werden, damit die richtige Formulierung (intravenös oder subkutan) und das richtige Produkt verabreicht werden und nicht ein anderes trastuzumabhaltiges Arzneimittel wie Trastuzumab Emtansin oder Trastuzumab Deruxtecan.

Empfohlene Dosis

• Metastasierter Brustkrebs, dreiwöchentlich: Initialdosis 8 mg/kg, danach 6 mg/kg alle drei Wochen, beginnend drei Wochen nach der Initialdosis.
• Metastasierter Brustkrebs, wöchentlich: Initialdosis 4 mg/kg, danach 2 mg/kg wöchentlich, beginnend eine Woche nach der Initialdosis.
• Mit einem Taxan oder Aromatasehemmer: In den zulassungsrelevanten Studien wurde Paclitaxel oder Docetaxel am Tag nach der ersten Trastuzumab-Dosis und unmittelbar nach späteren Dosen gegeben, wenn die vorherige Dosis gut vertragen wurde; Anastrozol wurde ab Tag 1 ohne Einschränkung des Zeitpunkts gegeben. Ihre Dosen stehen in den jeweiligen Fachinformationen.
• Früher Brustkrebs: dasselbe dreiwöchentliche Schema oder ein wöchentliches Schema (4 mg/kg, danach 2 mg/kg wöchentlich) zusammen mit Paclitaxel nach Doxorubicin und Cyclophosphamid. Zur Dosierung der Chemotherapie-Kombinationen siehe Fachinformation.
• Metastasiertes Magenkarzinom: dreiwöchentlich, 8 mg/kg, danach 6 mg/kg.
• Dauer: bei metastasiertem Brust- oder Magenkarzinom bis zum Fortschreiten der Erkrankung; bei frühem Brustkrebs 1 Jahr oder bis zum Rezidiv, je nachdem, was zuerst eintritt. Eine Verlängerung über ein Jahr hinaus wird nicht empfohlen.

Infusion

Die Initialdosis wird über 90 Minuten infundiert; wurde sie gut vertragen, können spätere Dosen über 30 Minuten gegeben werden. Die Patienten werden nach Beginn der ersten Infusion mindestens sechs Stunden und nach späteren Infusionen zwei Stunden lang auf Fieber, Schüttelfrost oder andere infusionsbedingte Symptome beobachtet. Eine Unterbrechung oder Verlangsamung der Infusion kann helfen, und sie kann wieder aufgenommen werden, wenn die Symptome abklingen. Ein Notfallset muss verfügbar sein und das Personal darauf vorbereitet, eine Anaphylaxie zu behandeln. Jede 150-mg-Durchstechflasche wird mit 7,2 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert, vorsichtig geschwenkt und niemals geschüttelt und dann unter aseptischen Bedingungen in 250 ml 0,9%iger Natriumchloridlösung verdünnt.

Dosisanpassungen

In klinischen Studien wurden keine Dosisreduktionen vorgenommen, und die Behandlung kann bei reversibler chemotherapiebedingter Myelosuppression unter sorgfältiger Überwachung auf neutropenische Komplikationen fortgesetzt werden. Fällt die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) gegenüber dem Ausgangswert um 10 Punkte oder mehr und auf unter 50 %, wird die Behandlung ausgesetzt und die LVEF innerhalb von etwa 3 Wochen erneut bestimmt. Hat sie sich nicht verbessert, ist weiter gefallen oder hat sich eine symptomatische Herzinsuffizienz entwickelt, sollte ein Abbruch ernsthaft erwogen werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das Risiko, und der Patient wird an einen Kardiologen überwiesen.

Versäumte Dosis

Wurde eine Dosis um eine Woche oder weniger versäumt, wird die übliche Erhaltungsdosis (2 mg/kg wöchentlich oder 6 mg/kg dreiwöchentlich) so bald wie möglich gegeben, ohne auf den nächsten Zyklus zu warten; spätere Dosen folgen 7 oder 21 Tage danach. Wurde eine Dosis um mehr als eine Woche versäumt, wird so bald wie möglich eine erneute Initialdosis über etwa 90 Minuten gegeben (4 mg/kg wöchentlich oder 8 mg/kg dreiwöchentlich), danach Erhaltungsdosen 7 oder 21 Tage später.

Subkutanes Herceptin 600 mg

Herceptin 600 mg Injektionslösung (5-ml-Durchstechflasche) ist ausschließlich zur subkutanen Injektion bestimmt, niemals zur intravenösen Anwendung, und wird nur von medizinischem Fachpersonal gegeben. Wie bei der intravenösen Form ist ein HER2-Test obligatorisch, und die Behandlung wird von einem in der zytotoxischen Chemotherapie erfahrenen Arzt eingeleitet.

• Dosis: 600 mg alle drei Wochen, unabhängig vom Körpergewicht. Eine Initialdosis ist nicht erforderlich. Die Dosis wird über 2–5 Minuten injiziert.
• Dauer: bei metastasiertem Brustkrebs bis zum Fortschreiten der Erkrankung; bei frühem Brustkrebs 1 Jahr oder bis zum Rezidiv, je nachdem, was zuerst eintritt.
• Injektionsstelle: abwechselnd linker und rechter Oberschenkel. Jede neue Injektion erfolgt in mindestens 2,5 cm Abstand zur alten Stelle, niemals in einen Hautbereich, der gerötet, mit Blutergüssen behaftet, druckempfindlich oder verhärtet ist. Andere subkutan zu verabreichende Arzneimittel sollten vorzugsweise an anderen Stellen injiziert werden.
• Beobachtung: Die Patienten werden nach der ersten Injektion 30 Minuten und nach späteren Injektionen 15 Minuten lang auf Anzeichen oder Symptome von Reaktionen im Zusammenhang mit der Anwendung beobachtet.
• Versäumte Dosis: Die nächste 600-mg-Dosis wird so bald wie möglich gegeben, und der Abstand zwischen zwei aufeinanderfolgenden Dosen darf nicht weniger als drei Wochen betragen.
• Umstellung: Der Wechsel zwischen der intravenösen und der subkutanen Form im dreiwöchentlichen Schema wurde untersucht (Studie MO22982). Die Etiketten der Durchstechflaschen werden kontrolliert, damit die verordnete Formulierung gegeben wird.
• Dosisanpassungen und besondere Patientengruppen: wie bei der intravenösen Form, einschließlich der Regel zur Ejektionsfraktion unter Dosisanpassungen; es gibt keine relevante Anwendung bei Kindern.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten, Nieren- und Leberfunktionsstörung: keine speziellen Studien; Alter und Nierenfunktionsstörung hatten keinen Einfluss auf die Disposition. Die klinische Erfahrung bei frühem Brustkrebs jenseits von 65 Jahren ist begrenzt.
• Kinder: Es gibt keine relevante Anwendung in der pädiatrischen Population.

Rückverfolgbarkeit und HER2-Test

Der Handelsname und die Chargenbezeichnung des verabreichten Produkts müssen eindeutig dokumentiert werden. Der HER2-Test muss in einem spezialisierten Labor mit validierten Verfahren durchgeführt werden. Bei Brustkrebs kommen Patienten mit einem Score von 3+ in der Immunhistochemie oder einem positiven FISH- oder CISH-Ergebnis infrage. Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zur erneuten Behandlung nach adjuvanter Exposition vor.

Herzfunktionsstörung

Trastuzumab erhöht das Risiko einer kongestiven Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II–IV) und einer asymptomatischen Herzfunktionsstörung, insbesondere nach einer Anthrazyklin-Chemotherapie; die Ereignisse können mäßig bis schwer sein und sind tödlich verlaufen. Vorsicht ist geboten bei Hypertonie, koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, einer LVEF unter 55 % und höherem Alter. Alle in Frage kommenden Patienten, insbesondere nach Anthrazyklin und Cyclophosphamid, benötigen eine kardiale Ausgangsbeurteilung (Anamnese und Untersuchung, EKG, Echokardiogramm oder MUGA-Scan oder Magnetresonanztomographie), die während der Behandlung alle 3 Monate und nach dem Absetzen alle 6 Monate bis 24 Monate nach der letzten Dosis wiederholt wird. Bei frühem Brustkrebs nach Anthrazyklinen wird die Überwachung bis zu 5 Jahre lang jährlich fortgesetzt. Eine symptomatische Herzinsuffizienz wird mit Standardarzneimitteln behandelt, typischerweise mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker plus einem Betablocker. Bei neoadjuvanter Anwendung ist die gleichzeitige Gabe mit Anthrazyklinen auf chemotherapienaive Patienten mit niedrig dosierten Regimen beschränkt (maximale kumulative Dosis Doxorubicin 180 mg/m² oder Epirubicin 360 mg/m²).

Infusionsbedingte Reaktionen und Überempfindlichkeit

Es wurden schwerwiegende Reaktionen auf die Infusion berichtet, darunter Dyspnoe, Hypotonie, Giemen, Hypertonie, Bronchospasmus, supraventrikuläre Tachyarrhythmie, verminderte Sauerstoffsättigung, Anaphylaxie, Atemnot, Urtikaria und Angioödem. Die meisten treten während oder innerhalb von 2,5 Stunden nach Beginn der ersten Infusion auf. Die Infusion sollte abgebrochen oder verlangsamt und der Patient überwacht werden, bis die Symptome abgeklungen sind; eine Prämedikation kann angewendet werden. Es ist zu verzögerten Verschlechterungen gekommen, mit Todesfällen innerhalb von Stunden bis zu einer Woche nach einer Infusion; daher sollten Patienten wissen, dass sie ihren Arzt kontaktieren müssen, wenn Symptome spät auftreten.

Pulmonale Ereignisse

Es wurden schwere, gelegentlich tödliche pulmonale Ereignisse berichtet, darunter interstitielle Lungenerkrankung, akutes Atemnotsyndrom, Pneumonitis, Pleuraerguss und akutes Lungenödem. Risikofaktoren sind Taxane, Gemcitabin, Vinorelbin und Strahlentherapie. Vorsicht ist geboten bei Pneumonitis, insbesondere unter Taxanen. Patienten mit Ruhedyspnoe sollten nicht behandelt werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und noch 7 Monate danach eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.
• Schwangerschaft: Trastuzumab sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt das Risiko für den Fötus. Nach der Markteinführung wurden eine beeinträchtigte Nierenentwicklung und -funktion des Fötus mit Oligohydramnion, manchmal mit tödlicher Lungenhypoplasie, berichtet. Eine Schwangerschaft während der Behandlung oder innerhalb von 7 Monaten nach der letzten Dosis erfordert eine engmaschige Überwachung durch ein multidisziplinäres Team.
• Stillzeit: Frauen sollten während der Behandlung und noch 7 Monate nach der letzten Dosis nicht stillen.
• Fertilität: Es liegen keine Daten vor.

Polysorbat 20

Jede 150-mg-Durchstechflasche enthält 0,6 mg Polysorbat 20, und jede 5-ml-Durchstechflasche der subkutanen 600-mg-Lösung enthält 2,0 mg; Polysorbat 20 kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit

Trastuzumab hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit. Es können Schwindel und Somnolenz auftreten, und Patienten mit infusionsbedingten Symptomen sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, bis diese abgeklungen sind.

Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern und die Kühlkette während des Transports lückenlos aufrechterhalten. Die rekonstituierte Lösung nicht einfrieren. Herceptin wird mit einer 15-ml-Glasdurchstechflasche pro Umkarton geliefert. Die subkutane 600-mg-Lösung wird ebenfalls im Kühlschrank bei 2–8 °C gelagert und nicht eingefroren, wobei die Durchstechflasche zum Schutz vor Licht im Umkarton aufbewahrt wird; nach der Entnahme aus dem Kühlschrank muss sie innerhalb von 6 Stunden verabreicht werden und darf nicht über 30 °C aufbewahrt werden.

• Ungeöffnete Herceptin-Durchstechflasche: 4 Jahre.
• Rekonstituierte Lösung: 48 Stunden bei 2–8 °C stabil.
• Verdünnte Lösung: in Beuteln aus Polyvinylchlorid, Polyethylen oder Polypropylen mit 0,9%iger Natriumchloridlösung bis zu 30 Tage bei 2–8 °C und 24 Stunden bei nicht mehr als 30 °C stabil.
• Anwendung: Aus mikrobiologischer Sicht sollte die zubereitete Lösung sofort verwendet werden; andernfalls liegt die Aufbewahrung in der Verantwortung des Anwenders und sollte normalerweise 24 Stunden bei 2–8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Zubereitung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.
• Subkutane 600-mg-Lösung, ungeöffnete Durchstechflasche: 21 Monate.
• Subkutane 600-mg-Lösung, nach dem Aufziehen aus der Durchstechflasche in die Spritze: 28 Tage bei 2–8 °C und 6 Stunden (kumulative Zeit in der Durchstechflasche und der Spritze) bei bis zu 30 °C bei diffusem Tageslicht stabil. Sie enthält kein antimikrobielles Konservierungsmittel, daher sollte sie aus mikrobiologischer Sicht sofort verwendet werden.

Verschreibungspflichtig (Rx), auf Verordnung eines in der Anwendung zytotoxischer Chemotherapie erfahrenen Arztes. Die intravenöse Infusion wird von medizinischem Fachpersonal zubereitet und verabreicht, und die subkutane 600-mg-Lösung wird von medizinischem Fachpersonal injiziert; daher werden beide an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die sie verabreichen, unter Kühlkettenbedingungen (2–8 °C).