Трастузумаб

Трастузумаб — рекомбінантне гуманізоване моноклональне антитіло класу IgG1 до рецептора 2 епідермального фактора росту людини (HER2). HER2 гіперекспресується у 20–30 % первинних пухлин молочної залози, а в пацієнтів із раком молочної залози, пухлини яких його гіперекспресують, виживаність без ознак захворювання коротша, ніж у тих, чиї пухлини його не гіперекспресують. HER2-позитивність при раку шлунка суттєво коливається — приблизно від 7 % до 43 % залежно від тесту.

Механізм дії

• Зв’язування: трастузумаб із високою афінністю та специфічністю зв’язується із субдоменом IV — ділянкою позаклітинного домену HER2 поблизу клітинної мембрани.
• Передача сигналу: зв’язування пригнічує ліганд-незалежну передачу сигналу через HER2 та запобігає розщепленню позаклітинного домену — механізму активації HER2. Низхідні сигнальні шляхи, такі як MAPK і PI3K/Akt, послаблюються, що призводить до зупинки клітинного циклу й повільнішого росту.
• Проліферація: у лабораторних тестах і на тваринах він пригнічує проліферацію пухлинних клітин людини, що гіперекспресують HER2.
• Імунна дія: трастузумаб — потужний медіатор антитілозалежної клітинно-опосередкованої цитотоксичності, яка in vitro діє переважно на клітини з гіперекспресією HER2.
• Резистентність: у деяких пацієнтів із HER2-позитивним раком молочної залози відзначено первинну резистентність.
• Електрофізіологія серця: у пацієнтів із HER2-позитивними солідними пухлинами не виявлено клінічно значущого впливу на інтервал QTc.

Фармакокінетика

• Модель: за даними популяційного аналізу 1 582 суб’єктів у 18 дослідженнях було підібрано двокамерну модель із паралельною лінійною та нелінійною елімінацією. Оскільки кліренс зростає в міру зниження концентрацій, у трастузумабу немає сталого періоду напіввиведення; у рівноважному стані він становить приблизно від 13 до 27 днів залежно від концентрації, режиму та типу пухлини.
• Розподіл і кліренс: об’єм центральної камери близько 2,6 л при метастатичному та ранньому раку молочної залози і 3,6 л при раку шлунка. Лінійний кліренс становив 0,136, 0,112 та 0,176 л/добу при метастатичному раку молочної залози, ранньому раку молочної залози та раку шлунка відповідно. Рівноважний стан досягається приблизно через 9–15 тижнів залежно від режиму та типу пухлини.
• Метаболізм і виведення: після зв’язування з HER2 антитіло розщеплюється всередині клітин до пептидів і амінокислот; ниркова екскреція дуже низька.
• Вимивання: у щонайменше 95 % пацієнтів концентрація падає нижче 1 мкг/мл приблизно через 7 місяців після припинення терапії.
• Особливі групи пацієнтів: маса тіла, аспартатамінотрансфераза й альбумін впливають на експозицію, але недостатньо, щоб це мало клінічне значення. Вік і порушення функції нирок не впливали на диспозицію. Спеціальних досліджень у літніх пацієнтів, а також при нирковій чи печінковій недостатності не проводилося.

Herceptin схвалений у ЄС для дорослих із HER2-позитивним захворюванням. Tuznue має ті самі показання, що й Herceptin.

• Метастатичний рак молочної залози: як монотерапія в пацієнтів, які отримали щонайменше два режими хіміотерапії з приводу метастатичного захворювання (включно щонайменше з антрацикліном і таксаном, якщо вони не підходять, та з гормональною терапією при гормонорецептор-позитивному захворюванні, якщо вона не підходить); з паклітакселом у пацієнтів, які раніше не отримували хіміотерапії з приводу метастатичного захворювання і яким антрациклін не підходить; з доцетакселом у пацієнтів, які раніше не отримували хіміотерапії з приводу метастатичного захворювання; з інгібітором ароматази в пацієнток у постменопаузі з гормонорецептор-позитивним захворюванням, які раніше не отримували трастузумаб.
• Ранній рак молочної залози: після операції, хіміотерапії (неоад’ювантної або ад’ювантної) та, за потреби, променевої терапії; після ад’ювантної терапії доксорубіцином і циклофосфамідом — з паклітакселом або доцетакселом; з ад’ювантним доцетакселом і карбоплатином; з неоад’ювантною хіміотерапією з подальшим ад’ювантним застосуванням трастузумабу — при місцево поширеному (включно із запальним) захворюванні або пухлинах діаметром понад 2 см.
• Метастатичний рак шлунка: з капецитабіном або 5-фторурацилом і цисплатином — при аденокарциномі шлунка або шлунково-стравохідного переходу в пацієнтів, які раніше не отримували протипухлинного лікування з приводу метастатичного захворювання.

Пухлини повинні демонструвати гіперекспресію HER2 або ампліфікацію гена HER2 за результатами точного та валідованого тесту. При раку шлунка це означає ІГХ 2+ з підтвердним результатом SISH або FISH чи ІГХ 3+.

Підшкірний розчин для ін’єкцій Herceptin 600 мг схвалений лише для лікування раку молочної залози (метастатичного та раннього, з тими самими формулюваннями, що вище) і не має показання при раку шлунка.

• Гіперчутливість до трастузумабу, мишачих білків або до будь-якої з допоміжних речовин (для підшкірного розчину — також до гіалуронідази).
• Тяжка задишка у спокої, зумовлена ускладненнями поширеного злоякісного новоутворення, або така, що потребує додаткової киснетерапії.

Найсерйознішими або найчастішими реакціями є серцева дисфункція, реакції, пов’язані з інфузією, гематотоксичність (особливо нейтропенія), інфекції та легеневі реакції. Наведені нижче частоти отримано в ключових дослідженнях внутрішньовенного Herceptin (N = 8 386) та з постмаркетингових повідомлень.

Дуже часті (≥1/10): інфекції, назофарингіт, фебрильна нейтропенія, анемія, нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія, зменшення маси тіла, анорексія, безсоння, тремор, запаморочення, головний біль, парестезія, дисгевзія, кон’юнктивіт, посилене сльозотечення, зниження або підвищення артеріального тиску, нерегулярне серцебиття, тріпотіння серця, зниження фракції викиду, припливи жару, задишка, кашель, носова кровотеча, ринорея, діарея, блювання, нудота, набряк губ, біль у животі, диспепсія, закреп, стоматит, еритема, висип, набряк обличчя, алопеція, порушення з боку нігтів, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, артралгія, м’язове напруження, міалгія, астенія, біль у грудях, озноб, втомлюваність, грипоподібні симптоми, реакція, пов’язана з інфузією, біль, гарячка, запалення слизових оболонок, периферичні набряки.

Часті (≥1/100 до <1/10): нейтропенічний сепсис, цистит, грип, синусит, інфекції шкіри, риніт, інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції сечовивідних шляхів, фарингіт, гіперчутливість, тривога, депресія, периферична нейропатія, підвищений м’язовий тонус, сонливість, сухість очей, застійна серцева недостатність, надшлуночкова тахіаритмія, кардіоміопатія, серцебиття, артеріальна гіпотензія, вазодилатація, пневмонія, астма, захворювання легень, плевральний випіт, геморой, сухість у роті, гепатоцелюлярне ушкодження, гепатит, болісність печінки, акне, сухість шкіри, екхімози, гіпергідроз, макулопапульозний висип, свербіж, оніхоклазія, дерматит, артрит, біль у спині, біль у кістках, м’язові спазми, біль у шиї, біль у кінцівках, захворювання нирок, запалення молочної залози або мастит, нездужання, набряк, забій.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): глухота, перикардіальний випіт, свистяче дихання, пневмоніт, кропив’янка.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): анафілактична реакція, анафілактичний шок, жовтяниця.

Частота невідома: прогресування новоутворення, гіпопротромбінемія, імунна тромбоцитопенія, синдром лізису пухлини, гіперкаліємія, набряк диска зорового нерва, крововилив у сітківку, кардіогенний шок, ритм галопу, фіброз легень, респіраторний дистрес, дихальна недостатність, інфільтрація легень, гострий набряк легень, гострий респіраторний дистрес-синдром, бронхоспазм, гіпоксія, зниження насичення киснем, набряк гортані, ортопное, набряк легень, інтерстиціальне захворювання легень, ангіоневротичний набряк, мембранозний гломерулонефрит, гломерулонефропатія, ниркова недостатність, маловоддя, гіпоплазія нирок, гіпоплазія легень.

Застійна серцева недостатність (клас II–IV за NYHA) — часта реакція, що призводила до летального наслідку. Приблизно у 40 % пацієнтів розвивається та чи інша реакція, пов’язана з інфузією, здебільшого легка або помірна і найчастіше під час перших трьох інфузій; тяжкі анафілактичні реакції зазвичай виникають під час першої або другої інфузії та призводили до летального наслідку. Тяжкі легеневі реакції також призводили до летального наслідку. В одному дослідженні у 10,1 % пацієнтів утворилися антитіла до трастузумабу, клінічне значення яких невідоме.

Формальних досліджень лікарських взаємодій не проводили, і клінічно значущих взаємодій з лікарськими засобами, що застосовувалися в клінічних дослідженнях, не виявлено.

• Антрацикліни: трастузумаб та антрацикліни не слід застосовувати одночасно при метастатичному або ад’ювантному лікуванні через ризик серцевої дисфункції. Трастузумаб може зберігатися в організмі до 7 місяців, тому терапії на основі антрациклінів слід за можливості уникати протягом 7 місяців після його відміни, а за застосування антрациклінів необхідно ретельно контролювати функцію серця.
• Паклітаксел і доксорубіцин: їхня експозиція не змінювалася, але трастузумаб може підвищувати експозицію одного з метаболітів доксорубіцину (D7D), активність і клінічне значення якого неясні.
• Доцетаксел, цисплатин і карбоплатин: впливу на їхню фармакокінетику немає.
• Капецитабін: його активний метаболіт (5-ФУ) не змінювався, але сам капецитабін досягав вищих концентрацій і мав триваліший період напіввиведення при застосуванні з трастузумабом.
• Вплив інших препаратів на трастузумаб: доцетаксел, паклітаксел, доксорубіцин, карбоплатин та анастрозол, схоже, не змінювали фармакокінетику трастузумабу.
• Розчини глюкози: трастузумаб не можна розводити розчинами глюкози, які спричиняють агрегацію білка.

Перед початком лікування визначення HER2 є обов’язковим. Лікування має розпочинати лікар, який має досвід застосування цитотоксичної хіміотерапії, а проводити його має лише медичний працівник. Внутрішньовенна лікарська форма призначена лише для внутрішньовенної інфузії, ні в якому разі не підшкірно, і її не можна вводити внутрішньовенно струминно або болюсно. Необхідно перевіряти етикетки препарату та флаконів, щоб уводилися правильна лікарська форма (внутрішньовенна або підшкірна) і правильний препарат, а не інший лікарський засіб, що містить трастузумаб, як-от трастузумаб емтанзин або трастузумаб дерукстекан.

Рекомендована доза

• Метастатичний рак молочної залози, кожні три тижні: навантажувальна доза 8 мг/кг, далі 6 мг/кг кожні три тижні, починаючи через три тижні після навантажувальної дози.
• Метастатичний рак молочної залози, щотижня: навантажувальна доза 4 мг/кг, далі 2 мг/кг щотижня, починаючи через тиждень після навантажувальної дози.
• З таксаном або інгібітором ароматази: у ключових дослідженнях паклітаксел або доцетаксел уводили наступного дня після першої дози трастузумабу та одразу після наступних доз, якщо попередня доза добре переносилася; анастрозол застосовували з 1-го дня без обмежень щодо часу прийому. Їхні дози наведені в їхніх власних SmPC.
• Ранній рак молочної залози: та сама схема кожні три тижні або щотижнева схема (4 мг/кг, далі 2 мг/кг щотижня) разом із паклітакселом після доксорубіцину та циклофосфаміду. Дозування комбінацій хіміотерапії див. у SmPC.
• Метастатичний рак шлунка: кожні три тижні, 8 мг/кг, далі 6 мг/кг.
• Тривалість: при метастатичному раку молочної залози або шлунка — до прогресування захворювання; при ранньому раку молочної залози — 1 рік або до рецидиву, залежно від того, що настане раніше. Подовження понад один рік не рекомендоване.

Інфузія

Навантажувальну дозу вводять у вигляді інфузії протягом 90 хвилин; якщо вона добре переносилася, наступні дози можна вводити протягом 30 хвилин. За пацієнтами спостерігають щонайменше шість годин після початку першої інфузії та дві години після наступних — щоб виявити гарячку, озноб чи інші симптоми, пов’язані з інфузією. Переривання або сповільнення інфузії може допомогти, а відновити її можна, коли симптоми вщухнуть. Має бути доступний набір для невідкладної допомоги, а персонал має бути готовий упоратися з анафілаксією. Кожен флакон 150 мг відновлюють 7,2 мл стерильної води для ін’єкцій, обережно обертають, ні в якому разі не струшуючи, потім розводять у 250 мл 0,9 % розчину натрію хлориду з дотриманням асептичної техніки.

Корекція дози

У клінічних дослідженнях дози не знижували, і лікування можна продовжувати на тлі оборотної мієлосупресії, спричиненої хіміотерапією, за ретельного нагляду за нейтропенічними ускладненнями. Якщо фракція викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) знижується на 10 пунктів і більше від вихідної та нижче 50 %, лікування призупиняють і повторно вимірюють ФВЛШ протягом приблизно 3 тижнів. Якщо покращення немає, показник знизився ще більше або розвинулася симптомна серцева недостатність, слід серйозно розглянути відміну, якщо тільки користь не переважає ризик, і скерувати пацієнта до кардіолога.

Пропущена доза

Якщо дозу пропущено на тиждень або менше, якнайшвидше вводять звичайну підтримувальну дозу (2 мг/кг щотижня або 6 мг/кг кожні три тижні), не чекаючи наступного циклу; наступні дози вводять через 7 або 21 день. Якщо дозу пропущено більше ніж на тиждень, якнайшвидше вводять повторну навантажувальну дозу протягом приблизно 90 хвилин (4 мг/кг щотижня або 8 мг/кг кожні три тижні), потім підтримувальні дози через 7 або 21 день.

Herceptin 600 мг підшкірно

Herceptin 600 мг розчин для ін’єкцій (флакон 5 мл) призначений лише для підшкірного введення, ні в якому разі не для внутрішньовенного, і його вводить лише медичний працівник. Як і при внутрішньовенному застосуванні, визначення HER2 є обов’язковим, а лікування розпочинає лікар, який має досвід цитотоксичної хіміотерапії.

• Доза: 600 мг кожні три тижні незалежно від маси тіла. Навантажувальна доза не потрібна. Дозу вводять протягом 2–5 хвилин.
• Тривалість: при метастатичному раку молочної залози — до прогресування захворювання; при ранньому раку молочної залози — 1 рік або до рецидиву, залежно від того, що настане раніше.
• Місце ін’єкції: чергують ліве та праве стегно. Кожну нову ін’єкцію роблять щонайменше за 2,5 см від попереднього місця, ні в якому разі не в ділянку, де шкіра почервоніла, має синці, болюча або ущільнена. Інші підшкірні препарати бажано вводити в інші місця.
• Спостереження: за пацієнтами спостерігають 30 хвилин після першої ін’єкції та 15 хвилин після наступних — щоб виявити ознаки або симптоми реакцій, пов’язаних із введенням.
• Пропущена доза: наступну дозу 600 мг вводять якнайшвидше, а інтервал між двома послідовними дозами не має бути меншим за три тижні.
• Перехід: перехід між внутрішньовенною та підшкірною формами за схеми кожні три тижні вивчався (дослідження MO22982). Етикетки флаконів перевіряють, щоб уводилася призначена лікарська форма.
• Корекція дози та особливі групи пацієнтів: як для внутрішньовенної форми, включно з правилом щодо фракції викиду в підрозділі Корекція дози; значущого застосування в дітей немає.

Особливі групи пацієнтів

• Літні пацієнти, ниркова та печінкова недостатність: спеціальних досліджень не проводили; вік і порушення функції нирок не впливали на диспозицію. Клінічний досвід при ранньому раку молочної залози у віці понад 65 років обмежений.
• Діти: у педіатричній популяції значущого застосування немає.

Простежуваність і визначення HER2

Торгову назву та номер серії застосованого препарату необхідно чітко реєструвати. Визначення HER2 має проводитися в спеціалізованій лабораторії за валідованими методиками. При раку молочної залози пацієнти підходять для лікування за оцінки 3+ за даними імуногістохімії або позитивного результату FISH чи CISH. Даних клінічних досліджень щодо повторного лікування після ад’ювантного застосування немає.

Серцева дисфункція

Трастузумаб підвищує ризик застійної серцевої недостатності (клас II–IV за NYHA) та безсимптомної серцевої дисфункції, особливо після хіміотерапії антрациклінами; явища можуть бути помірними або тяжкими та призводили до летального наслідку. Обережність необхідна при артеріальній гіпертензії, ішемічній хворобі серця, серцевій недостатності, ФВЛШ нижче 55 % та літньому віці. Усім кандидатам на лікування, особливо після антрацикліну та циклофосфаміду, потрібна вихідна оцінка стану серця (анамнез і огляд, ЕКГ, ехокардіографія або МУГА-сканування чи магнітно-резонансна томографія), яку повторюють кожні 3 місяці під час лікування та кожні 6 місяців після його припинення — до 24 місяців після останньої дози. При ранньому раку молочної залози після антрациклінів спостереження триває щороку до 5 років. Симптомну серцеву недостатність лікують стандартними препаратами, як правило інгібітором АПФ або блокатором рецепторів ангіотензину в поєднанні з бета-блокатором. У неоад’ювантному режимі одночасне застосування з антрациклінами обмежене пацієнтами, які раніше не отримували хіміотерапії, за режимів із низькими дозами (максимальна кумулятивна доза доксорубіцину 180 мг/м² або епірубіцину 360 мг/м²).

Реакції, пов’язані з інфузією, та гіперчутливість

Повідомлялося про серйозні реакції на інфузію, зокрема задишку, зниження артеріального тиску, свистяче дихання, підвищення артеріального тиску, бронхоспазм, надшлуночкову тахіаритмію, зниження насичення киснем, анафілаксію, респіраторний дистрес, кропив’янку та ангіоневротичний набряк. Більшість виникає під час першої інфузії або протягом 2,5 години після її початку. Інфузію слід припинити або сповільнити, а пацієнта спостерігати до зникнення симптомів; може застосовуватися премедикація. Відзначалося відстрочене погіршення стану з летальними наслідками протягом від кількох годин до тижня після інфузії, тому пацієнти мають знати, що за пізньої появи симптомів необхідно звернутися до лікаря.

Легеневі явища

Повідомлялося про тяжкі, іноді летальні легеневі явища, зокрема інтерстиціальне захворювання легень, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмоніт, плевральний випіт і гострий набряк легень. Чинники ризику включають таксани, гемцитабін, вінорелбін і променеву терапію. При пневмоніті потрібна обережність, особливо із застосуванням таксанів. Пацієнтів із задишкою у спокої лікувати не слід.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: жінкам зі збереженим дітородним потенціалом слід застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 7 місяців після нього.
• Вагітність: трастузумабу слід уникати, якщо тільки користь для матері не перевищує ризик для плода. Після початку продажів повідомлялося про порушення росту та функції нирок плода з маловоддям, іноді з летальною гіпоплазією легень. Вагітність під час лікування або протягом 7 місяців після останньої дози потребує ретельного нагляду мультидисциплінарної команди.
• Годування груддю: жінкам не слід годувати груддю під час лікування та протягом 7 місяців після останньої дози.
• Фертильність: даних немає.

Полісорбат 20

Кожен флакон 150 мг містить 0,6 мг полісорбату 20, а кожен флакон 5 мл підшкірного розчину 600 мг — 2,0 мг; полісорбат 20 може спричиняти алергічні реакції.

Вплив на керування транспортними засобами

Трастузумаб має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами. Можуть виникати запаморочення та сонливість, а пацієнтам із симптомами, пов’язаними з інфузією, не слід керувати транспортними засобами чи механізмами, доки ці симптоми не минуть.

Зберігати флакони в холодильнику при температурі 2–8 °C і не порушувати холодовий ланцюг під час транспортування. Відновлений розчин не заморожувати. Herceptin постачається по одному скляному флакону 15 мл у картонній пачці. Підшкірний розчин 600 мг також зберігають у холодильнику при температурі 2–8 °C, не заморожуючи, флакон тримають у зовнішній картонній пачці для захисту від світла; після виймання з холодильника його необхідно ввести протягом 6 годин, і його не можна зберігати при температурі вище 30 °C.

• Нерозкритий флакон Herceptin: 4 роки.
• Відновлений розчин: стабільний 48 годин при 2–8 °C.
• Розведений розчин: у пакетах із полівінілхлориду, поліетилену або поліпропілену з 0,9 % розчином натрію хлориду стабільний до 30 днів при 2–8 °C і 24 години при температурі не вище 30 °C.
• Використання: з мікробіологічної точки зору приготовлений розчин слід використовувати негайно; в іншому разі відповідальність за зберігання несе користувач, і воно, як правило, не має перевищувати 24 годин при 2–8 °C, якщо тільки приготування не проводилося в контрольованих і валідованих асептичних умовах.
• Підшкірний розчин 600 мг, нерозкритий флакон: 21 місяць.
• Підшкірний розчин 600 мг після перенесення з флакона в шприц: стабільний 28 днів при 2–8 °C і 6 годин (сумарний час у флаконі та в шприці) при температурі до 30 °C за розсіяного денного світла. Він не містить протимікробного консерванту, тому з мікробіологічної точки зору його слід використовувати негайно.

Лише за рецептом (Rx), за призначенням лікаря, який має досвід застосування цитотоксичної хіміотерапії. Внутрішньовенну інфузію готують і вводять, а підшкірний розчин 600 мг уводять шляхом ін’єкції медичні працівники, тому обидва препарати постачаються до лікарні чи клініки, яка їх уводить, з дотриманням холодового ланцюга (2–8 °C).