Trastuzumab

Trastuzumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1 skierowanym przeciwko ludzkiemu receptorowi 2 naskórkowego czynnika wzrostu (HER2). HER2 ulega nadekspresji w 20–30% pierwotnych raków piersi, a u pacjentów z rakiem piersi, których nowotwory wykazują jego nadekspresję, czas przeżycia wolnego od choroby jest krótszy niż u tych, których nowotwory jej nie wykazują. Dodatni wynik HER2 w raku żołądka jest bardzo zróżnicowany, od około 7% do 43% w zależności od testu.

Mechanizm działania

• Wiązanie: trastuzumab wiąże się z dużym powinowactwem i swoistością z poddomeną IV, regionem domeny zewnątrzkomórkowej HER2 położonym blisko błony komórkowej.
• Sygnalizacja: wiązanie hamuje niezależną od liganda sygnalizację HER2 i zapobiega odcinaniu domeny zewnątrzkomórkowej, będącemu mechanizmem aktywacji HER2. Szlaki położone dalej, takie jak MAPK i PI3K/Akt, ulegają osłabieniu, co prowadzi do zahamowania cyklu komórkowego i wolniejszego wzrostu.
• Proliferacja: w badaniach laboratoryjnych i u zwierząt hamuje proliferację ludzkich komórek nowotworowych wykazujących nadekspresję HER2.
• Działanie immunologiczne: trastuzumab jest silnym mediatorem cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał, która in vitro działa preferencyjnie na komórki z nadekspresją HER2.
• Oporność: u niektórych pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi stwierdzono oporność wrodzoną.
• Elektrofizjologia serca: u pacjentów z HER2-dodatnimi guzami litymi nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na odstęp QTc.

Farmakokinetyka

• Model: analiza populacyjna 1582 osób w 18 badaniach została opisana modelem dwukompartmentowym z równoległą eliminacją liniową i nieliniową. Ponieważ klirens rośnie w miarę spadku stężeń, trastuzumab nie ma stałego okresu półtrwania; w stanie stacjonarnym wynosi on od około 13 do 27 dni, w zależności od stężenia, schematu i typu nowotworu.
• Dystrybucja i klirens: objętość kompartmentu centralnego wynosi około 2,6 l w przerzutowym i wczesnym raku piersi oraz 3,6 l w raku żołądka. Klirens liniowy wynosił 0,136, 0,112 i 0,176 l/dobę odpowiednio w przerzutowym raku piersi, wczesnym raku piersi i raku żołądka. Stan stacjonarny osiąga się po około 9–15 tygodniach, w zależności od schematu i typu nowotworu.
• Metabolizm i wydalanie: po związaniu z HER2 przeciwciało jest rozkładane wewnątrz komórek do peptydów i aminokwasów; wydalanie z moczem jest bardzo małe.
• Wypłukiwanie: u co najmniej 95% pacjentów stężenie spada poniżej 1 µg/ml po około 7 miesiącach od zakończenia leczenia.
• Szczególne grupy pacjentów: masa ciała, aminotransferaza asparaginianowa i albumina wpływają na ekspozycję, ale nie na tyle, by miało to znaczenie kliniczne. Wiek i zaburzenia czynności nerek nie wpływały na dyspozycję. Nie przeprowadzono specjalnych badań u osób w podeszłym wieku ani u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

Herceptin jest dopuszczony do obrotu w UE do stosowania u dorosłych z HER2-dodatnią chorobą. Tuznue ma takie same wskazania jak Herceptin.

• Przerzutowy rak piersi: w monoterapii u pacjentów, którzy otrzymali co najmniej dwa schematy chemioterapii z powodu choroby przerzutowej (w tym co najmniej antracyklinę i taksan, chyba że nie są odpowiednie, oraz leczenie hormonalne w chorobie z dodatnimi receptorami hormonalnymi, chyba że nie jest odpowiednie); z paklitakselem u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii z powodu choroby przerzutowej i u których antracyklina nie jest odpowiednia; z docetakselem u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii z powodu choroby przerzutowej; z inhibitorem aromatazy u kobiet po menopauzie z chorobą z dodatnimi receptorami hormonalnymi, wcześniej nieleczonych trastuzumabem.
• Wczesny rak piersi: po operacji, chemioterapii (neoadiuwantowej lub adiuwantowej) i, jeśli ma zastosowanie, radioterapii; po adiuwantowej terapii doksorubicyną i cyklofosfamidem, z paklitakselem lub docetakselem; z adiuwantowym docetakselem i karboplatyną; z chemioterapią neoadiuwantową, po której następuje adiuwantowy trastuzumab, w chorobie miejscowo zaawansowanej (w tym zapalnej) lub w guzach o średnicy powyżej 2 cm.
• Przerzutowy rak żołądka: z kapecytabiną lub 5-fluorouracylem i cisplatyną, w gruczolakoraku żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni przeciwnowotworowo z powodu choroby przerzutowej.

Guzy muszą wykazywać nadekspresję HER2 lub amplifikację genu HER2 w dokładnym i zwalidowanym teście. W raku żołądka oznacza to IHC 2+ z potwierdzającym wynikiem SISH lub FISH albo IHC 3+.

Podskórny roztwór do wstrzykiwań Herceptin 600 mg jest dopuszczony tylko w raku piersi (przerzutowym i wczesnym, z takim samym sformułowaniem jak powyżej) i nie ma wskazania w raku żołądka.

• Nadwrażliwość na trastuzumab, białka mysie lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (w przypadku roztworu podskórnego także na hialuronidazę).
• Ciężka duszność spoczynkowa spowodowana powikłaniami zaawansowanego nowotworu złośliwego lub wymagająca uzupełniającej tlenoterapii.

Najpoważniejszymi lub najczęstszymi reakcjami są zaburzenia czynności serca, reakcje związane z wlewem, hematotoksyczność (zwłaszcza neutropenia), zakażenia i reakcje płucne. Podane poniżej częstości pochodzą z kluczowych badań dożylnego Herceptin (N = 8386) oraz ze zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu.

Bardzo częste (≥1/10): zakażenie, zapalenie nosogardła, neutropenia z gorączką, niedokrwistość, neutropenia, leukopenia, małopłytkowość, zmniejszenie masy ciała, jadłowstręt, bezsenność, drżenie, zawroty głowy, ból głowy, parestezje, zaburzenia smaku, zapalenie spojówek, zwiększone łzawienie, obniżenie lub podwyższenie ciśnienia tętniczego, nieregularne bicie serca, trzepotanie serca, zmniejszona frakcja wyrzutowa, uderzenia gorąca, duszność, kaszel, krwawienie z nosa, wodnisty wyciek z nosa, biegunka, wymioty, nudności, obrzęk warg, ból brzucha, niestrawność, zaparcie, zapalenie jamy ustnej, rumień, wysypka, obrzęk twarzy, łysienie, zaburzenia paznokci, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, bóle stawów, napięcie mięśni, bóle mięśni, osłabienie, ból w klatce piersiowej, dreszcze, zmęczenie, objawy grypopodobne, reakcja związana z wlewem, ból, gorączka, zapalenie błon śluzowych, obrzęk obwodowy.

Częste (≥1/100 do <1/10): neutropeniczna posocznica, zapalenie pęcherza moczowego, grypa, zapalenie zatok, zakażenie skóry, nieżyt nosa, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych, zapalenie gardła, nadwrażliwość, lęk, depresja, neuropatia obwodowa, wzmożone napięcie mięśniowe, senność, suchość oka, zastoinowa niewydolność serca, nadkomorowe zaburzenia rytmu z tachykardią, kardiomiopatia, kołatanie serca, niedociśnienie, rozszerzenie naczyń, zapalenie płuc, astma, zaburzenia płuc, wysięk w opłucnej, hemoroidy, suchość w jamie ustnej, uszkodzenie komórek wątroby, zapalenie wątroby, tkliwość wątroby, trądzik, sucha skóra, wylewy krwawe, nadmierne pocenie się, wysypka plamisto-grudkowa, świąd, łamliwość paznokci, zapalenie skóry, zapalenie stawów, ból pleców, ból kości, skurcze mięśni, ból szyi, ból kończyn, zaburzenia czynności nerek, zapalenie piersi lub zapalenie gruczołu piersiowego, złe samopoczucie, obrzęk, stłuczenie.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): głuchota, wysięk w worku osierdziowym, świszczący oddech, pneumonitis, pokrzywka.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny, żółtaczka.

Częstość nieznana: progresja nowotworu, hipoprotrombinemia, immunologiczna małopłytkowość, zespół rozpadu guza, hiperkaliemia, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, krwawienie do siatkówki, wstrząs kardiogenny, rytm cwałowy, zwłóknienie płuc, zaburzenia oddychania, niewydolność oddechowa, naciek w płucach, ostry obrzęk płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej, skurcz oskrzeli, hipoksja, zmniejszone wysycenie krwi tlenem, obrzęk krtani, ortopnoe, obrzęk płuc, śródmiąższowa choroba płuc, obrzęk naczynioruchowy, błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek, kłębuszkowa choroba nerek, niewydolność nerek, małowodzie, hipoplazja nerek, hipoplazja płuc.

Zastoinowa niewydolność serca (klasa II–IV wg NYHA) jest częstą reakcją i kończyła się zgonem. Około 40% pacjentów ma jakąś reakcję związaną z wlewem, głównie łagodną do umiarkowanej i najczęściej podczas pierwszych trzech wlewów; ciężkie reakcje anafilaktyczne występują zwykle podczas pierwszego lub drugiego wlewu i kończyły się zgonem. Ciężkie reakcje płucne również kończyły się zgonem. W jednym badaniu u 10,1% pacjentów powstały przeciwciała przeciwko trastuzumabowi, o nieznanym znaczeniu klinicznym.

Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji lekowych i nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji z lekami stosowanymi w badaniach klinicznych.

• Antracykliny: trastuzumabu i antracyklin nie należy podawać jednocześnie w leczeniu choroby przerzutowej ani w leczeniu adiuwantowym, ze względu na ryzyko zaburzeń czynności serca. Trastuzumab może utrzymywać się w organizmie do 7 miesięcy, dlatego po jego odstawieniu należy w miarę możliwości unikać terapii opartej na antracyklinach przez okres do 7 miesięcy, a w razie stosowania antracyklin należy dokładnie monitorować czynność serca.
• Paklitaksel i doksorubicyna: ich ekspozycja nie uległa zmianie, ale trastuzumab może zwiększać ekspozycję na jeden z metabolitów doksorubicyny (D7D), którego aktywność i znaczenie kliniczne są niejasne.
• Docetaksel, cisplatyna i karboplatyna: brak wpływu na ich farmakokinetykę.
• Kapecytabina: jej aktywny metabolit (5-FU) nie uległ zmianie, ale sama kapecytabina osiągała wyższe stężenia i miała dłuższy okres półtrwania w połączeniu z trastuzumabem.
• Wpływ innych leków na trastuzumab: docetaksel, paklitaksel, doksorubicyna, karboplatyna i anastrozol najwyraźniej nie zmieniały farmakokinetyki trastuzumabu.
• Roztwory glukozy: trastuzumabu nie wolno rozcieńczać roztworami glukozy, które powodują agregację białka.

Przed leczeniem oznaczenie HER2 jest obowiązkowe. Leczenie musi rozpoczynać lekarz doświadczony w stosowaniu cytotoksycznej chemioterapii, a podawać je może wyłącznie pracownik ochrony zdrowia. Postać dożylna jest przeznaczona wyłącznie do wlewu dożylnego, nigdy podskórnie, i nie wolno jej podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Należy sprawdzić etykiety produktu i fiolek, aby podać właściwą postać (dożylną lub podskórną) i właściwy produkt, a nie inny lek zawierający trastuzumab, taki jak trastuzumab emtanzyna lub trastuzumab derukstekan.

Zalecana dawka

• Przerzutowy rak piersi, co trzy tygodnie: dawka nasycająca 8 mg/kg, następnie 6 mg/kg co trzy tygodnie, począwszy od trzech tygodni po dawce nasycającej.
• Przerzutowy rak piersi, co tydzień: dawka nasycająca 4 mg/kg, następnie 2 mg/kg co tydzień, począwszy od tygodnia po dawce nasycającej.
• Z taksanem lub inhibitorem aromatazy: w kluczowych badaniach paklitaksel lub docetaksel podawano dzień po pierwszej dawce trastuzumabu i bezpośrednio po kolejnych dawkach, jeśli poprzednia dawka była dobrze tolerowana; anastrozol podawano od dnia 1 bez ograniczeń co do czasu. Ich dawki podano w ich własnych SmPC.
• Wczesny rak piersi: ten sam schemat co trzy tygodnie lub schemat cotygodniowy (4 mg/kg, następnie 2 mg/kg co tydzień) razem z paklitakselem po doksorubicynie i cyklofosfamidzie. Dawkowanie w skojarzeniach z chemioterapią — patrz SmPC.
• Przerzutowy rak żołądka: co trzy tygodnie, 8 mg/kg, następnie 6 mg/kg.
• Czas trwania: w przerzutowym raku piersi lub żołądka do progresji choroby; we wczesnym raku piersi przez 1 rok lub do nawrotu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Przedłużanie leczenia ponad rok nie jest zalecane.

Wlew

Dawkę nasycającą podaje się we wlewie trwającym 90 minut; jeśli była dobrze tolerowana, kolejne dawki można podawać w ciągu 30 minut. Pacjentów obserwuje się przez co najmniej sześć godzin od rozpoczęcia pierwszego wlewu i przez dwie godziny po kolejnych, pod kątem gorączki, dreszczy lub innych objawów związanych z wlewem. Przerwanie lub spowolnienie wlewu może pomóc, a wlew można wznowić, gdy objawy ustąpią. Musi być dostępny zestaw ratunkowy, a personel przygotowany do postępowania w przypadku anafilaksji. Każdą fiolkę 150 mg rekonstytuuje się 7,2 ml jałowej wody do wstrzykiwań, delikatnie obracając i nigdy nie wstrząsając, a następnie rozcieńcza w 250 ml chlorku sodu 0,9% z zachowaniem techniki aseptycznej.

Modyfikacje dawki

W badaniach klinicznych nie zmniejszano dawek, a leczenie można kontynuować w trakcie odwracalnej mielosupresji wywołanej chemioterapią, z uważnym monitorowaniem powikłań neutropenicznych. Jeśli frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) spadnie o 10 punktów lub więcej w stosunku do wartości wyjściowej i poniżej 50%, leczenie wstrzymuje się, a LVEF powtarza w ciągu około 3 tygodni. Jeśli nie uległa poprawie, dalej spadła lub rozwinęła się objawowa niewydolność serca, należy poważnie rozważyć odstawienie, chyba że korzyść przewyższa ryzyko, a pacjenta kieruje się do kardiologa.

Pominięta dawka

Jeśli dawkę pominięto o tydzień lub krócej, zwykłą dawkę podtrzymującą (2 mg/kg co tydzień lub 6 mg/kg co trzy tygodnie) podaje się jak najszybciej, nie czekając na kolejny cykl; kolejne dawki podaje się po 7 lub 21 dniach. Jeśli dawkę pominięto o więcej niż tydzień, jak najszybciej podaje się ponowną dawkę nasycającą w ciągu około 90 minut (4 mg/kg co tydzień lub 8 mg/kg co trzy tygodnie), a następnie dawki podtrzymujące po 7 lub 21 dniach.

Herceptin 600 mg podskórnie

Herceptin 600 mg roztwór do wstrzykiwań (fiolka 5 ml) jest przeznaczony wyłącznie do wstrzyknięcia podskórnego, nigdy do stosowania dożylnego, i podaje go wyłącznie pracownik ochrony zdrowia. Tak jak w przypadku postaci dożylnej, oznaczenie HER2 jest obowiązkowe, a leczenie rozpoczyna lekarz doświadczony w cytotoksycznej chemioterapii.

• Dawka: 600 mg co trzy tygodnie, niezależnie od masy ciała. Dawka nasycająca nie jest potrzebna. Dawkę wstrzykuje się w ciągu 2–5 minut.
• Czas trwania: w przerzutowym raku piersi do progresji choroby; we wczesnym raku piersi przez 1 rok lub do nawrotu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
• Miejsce wstrzyknięcia: naprzemiennie lewe i prawe udo. Każde nowe wstrzyknięcie wykonuje się w odległości co najmniej 2,5 cm od poprzedniego miejsca, nigdy w obszar, w którym skóra jest zaczerwieniona, ma siniaki, jest tkliwa lub stwardniała. Inne leki podawane podskórnie należy wstrzykiwać w miarę możliwości w innych miejscach.
• Obserwacja: pacjentów obserwuje się przez 30 minut po pierwszym wstrzyknięciu i przez 15 minut po kolejnych, pod kątem objawów reakcji związanych z podaniem.
• Pominięta dawka: kolejną dawkę 600 mg podaje się jak najszybciej, a odstęp między dwiema kolejnymi dawkami nie może być krótszy niż trzy tygodnie.
• Zmiana postaci: zmiana między postacią dożylną a podskórną w schemacie co trzy tygodnie była badana (badanie MO22982). Etykiety fiolek sprawdza się, aby podać przepisaną postać.
• Modyfikacje dawki i szczególne grupy pacjentów: jak w przypadku postaci dożylnej, w tym zasada dotycząca frakcji wyrzutowej w części Modyfikacje dawki; nie ma istotnego zastosowania u dzieci.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku, zaburzenia czynności nerek i wątroby: brak specjalnych badań; wiek i zaburzenia czynności nerek nie wpływały na dyspozycję. Doświadczenie kliniczne we wczesnym raku piersi po 65. roku życia jest ograniczone.
• Dzieci: nie ma istotnego zastosowania w populacji dzieci i młodzieży.

Identyfikowalność i oznaczanie HER2

Nazwę handlową i numer serii podanego produktu należy wyraźnie zapisać. Oznaczenie HER2 musi być wykonane w wyspecjalizowanym laboratorium przy użyciu zwalidowanych procedur. W raku piersi kwalifikują się pacjenci z wynikiem 3+ w immunohistochemii lub dodatnim wynikiem FISH albo CISH. Brak danych z badań klinicznych dotyczących ponownego leczenia po ekspozycji adiuwantowej.

Zaburzenia czynności serca

Trastuzumab zwiększa ryzyko zastoinowej niewydolności serca (klasa II–IV wg NYHA) oraz bezobjawowych zaburzeń czynności serca, zwłaszcza po chemioterapii antracyklinami; zdarzenia mogą mieć nasilenie umiarkowane do ciężkiego i kończyły się zgonem. Należy zachować ostrożność w nadciśnieniu tętniczym, chorobie wieńcowej, niewydolności serca, LVEF poniżej 55% i w podeszłym wieku. Wszyscy kandydaci, zwłaszcza po antracyklinie i cyklofosfamidzie, wymagają wyjściowej oceny serca (wywiad i badanie, EKG, echokardiogram lub badanie MUGA albo rezonans magnetyczny), powtarzanej co 3 miesiące w trakcie leczenia i co 6 miesięcy po jego zakończeniu do 24 miesięcy od ostatniej dawki. We wczesnym raku piersi po antracyklinach monitorowanie trwa co roku do 5 lat. Objawową niewydolność serca leczy się standardowymi lekami, zazwyczaj inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny oraz beta-adrenolitykiem. W leczeniu neoadiuwantowym jednoczesne stosowanie z antracyklinami ogranicza się do pacjentów dotychczas nieleczonych chemioterapią, stosujących schematy z małymi dawkami (maksymalna skumulowana dawka doksorubicyny 180 mg/m² lub epirubicyny 360 mg/m²).

Reakcje związane z wlewem i nadwrażliwość

Zgłaszano ciężkie reakcje na wlew, w tym duszność, niedociśnienie, świszczący oddech, nadciśnienie, skurcz oskrzeli, nadkomorowe zaburzenia rytmu z tachykardią, zmniejszone wysycenie krwi tlenem, anafilaksję, zaburzenia oddychania, pokrzywkę i obrzęk naczynioruchowy. Większość występuje podczas pierwszego wlewu lub w ciągu 2,5 godziny od jego rozpoczęcia. Wlew należy przerwać lub spowolnić, a pacjenta monitorować do ustąpienia objawów; można zastosować premedykację. Występowało opóźnione pogorszenie stanu, ze zgonami w ciągu od kilku godzin do tygodnia po wlewie, dlatego pacjenci powinni wiedzieć, że w razie późnego pojawienia się objawów mają skontaktować się z lekarzem.

Zdarzenia płucne

Zgłaszano ciężkie, czasem śmiertelne zdarzenia płucne, w tym śródmiąższową chorobę płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej, pneumonitis, wysięk w opłucnej i ostry obrzęk płuc. Czynniki ryzyka obejmują taksany, gemcytabinę, winorelbinę i radioterapię. Należy zachować ostrożność w przypadku pneumonitis, szczególnie przy stosowaniu taksanów. Pacjentów z dusznością spoczynkową nie należy leczyć.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 7 miesięcy po jego zakończeniu.
• Ciąża: należy unikać trastuzumabu, chyba że korzyść dla matki przewyższa ryzyko dla płodu. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano zaburzenia wzrostu i czynności nerek płodu z małowodziem, czasem ze śmiertelną hipoplazją płuc. Ciąża w trakcie leczenia lub w ciągu 7 miesięcy od ostatniej dawki wymaga ścisłego monitorowania przez zespół wielospecjalistyczny.
• Karmienie piersią: kobiety nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia ani przez 7 miesięcy po ostatniej dawce.
• Płodność: brak danych.

Polisorbat 20

Każda fiolka 150 mg zawiera 0,6 mg polisorbatu 20, a każda fiolka 5 ml podskórnego roztworu 600 mg zawiera 2,0 mg; polisorbat 20 może powodować reakcje alergiczne.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Trastuzumab wywiera niewielki wpływ na prowadzenie pojazdów. Mogą wystąpić zawroty głowy i senność, a pacjenci z objawami związanymi z wlewem nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do czasu ich ustąpienia.

Fiolki przechowywać w lodówce w temp. 2–8 °C i zachować nieprzerwany łańcuch chłodniczy podczas transportu. Nie zamrażać roztworu po rekonstytucji. Herceptin jest dostarczany w opakowaniu zawierającym jedną szklaną fiolkę 15 ml. Podskórny roztwór 600 mg również przechowuje się w lodówce w temp. 2–8 °C, bez zamrażania, z fiolką w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem; po wyjęciu z lodówki musi zostać podany w ciągu 6 godzin i nie wolno go przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C.

• Nieotwarta fiolka Herceptin: 4 lata.
• Roztwór po rekonstytucji: stabilny przez 48 godzin w temp. 2–8 °C.
• Roztwór rozcieńczony: w workach z polichlorku winylu, polietylenu lub polipropylenu z chlorkiem sodu 0,9% stabilny do 30 dni w temp. 2–8 °C i 24 godziny w temp. nie wyższej niż 30 °C.
• Zastosowanie: z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór należy zużyć natychmiast; w przeciwnym razie za przechowywanie odpowiada użytkownik i zwykle nie powinno ono przekraczać 24 godzin w temp. 2–8 °C, chyba że przygotowanie odbyło się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.
• Podskórny roztwór 600 mg, nieotwarta fiolka: 21 miesięcy.
• Podskórny roztwór 600 mg, po przeniesieniu z fiolki do strzykawki: stabilny przez 28 dni w temp. 2–8 °C i przez 6 godzin (łączny czas w fiolce i strzykawce) w temp. do 30 °C w rozproszonym świetle dziennym. Nie zawiera przeciwdrobnoustrojowego środka konserwującego, dlatego z mikrobiologicznego punktu widzenia należy go zużyć natychmiast.

Wyłącznie na receptę (Rx), na zlecenie lekarza doświadczonego w podawaniu cytotoksycznej chemioterapii. Wlew dożylny jest przygotowywany i podawany, a podskórny roztwór 600 mg jest wstrzykiwany przez pracowników ochrony zdrowia, dlatego oba są dostarczane do szpitala lub kliniki, które je podają, w warunkach łańcucha chłodniczego (2–8 °C).