Трастузумаб

Трастузумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело класса IgG1 к рецептору 2 эпидермального фактора роста человека (HER2). HER2 гиперэкспрессируется в 20–30 % первичных опухолей молочной железы, и у пациентов с раком молочной железы, опухоли которых его гиперэкспрессируют, выживаемость без признаков заболевания короче, чем у пациентов, опухоли которых его не гиперэкспрессируют. HER2-положительность при раке желудка сильно варьирует — примерно от 7 % до 43 % в зависимости от теста.

Механизм действия

• Связывание: трастузумаб с высокой аффинностью и специфичностью связывается с субдоменом IV — областью внеклеточного домена HER2, расположенной вблизи клеточной мембраны.
• Передача сигнала: связывание подавляет лиганд-независимую передачу сигнала через HER2 и препятствует расщеплению внеклеточного домена — механизму активации HER2. Нижестоящие сигнальные пути, такие как MAPK и PI3K/Akt, подавляются, что приводит к остановке клеточного цикла и замедлению роста.
• Пролиферация: в лабораторных тестах и на животных он подавляет пролиферацию опухолевых клеток человека, гиперэкспрессирующих HER2.
• Иммунное действие: трастузумаб — мощный медиатор антителозависимой клеточной цитотоксичности, которая in vitro действует преимущественно на клетки с гиперэкспрессией HER2.
• Резистентность: у некоторых пациентов с HER2-положительным раком молочной железы отмечена первичная резистентность.
• Электрофизиология сердца: у пациентов с HER2-положительными солидными опухолями не отмечено клинически значимого влияния на интервал QTc.

Фармакокинетика

• Модель: по данным популяционного анализа 1 582 субъектов в 18 исследованиях была подобрана двухкамерная модель с параллельной линейной и нелинейной элиминацией. Поскольку клиренс возрастает по мере снижения концентраций, у трастузумаба нет постоянного периода полувыведения; в равновесном состоянии он составляет примерно от 13 до 27 дней в зависимости от концентрации, режима и типа опухоли.
• Распределение и клиренс: объём центральной камеры около 2,6 л при метастатическом и раннем раке молочной железы и 3,6 л при раке желудка. Линейный клиренс составил 0,136, 0,112 и 0,176 л/сут при метастатическом раке молочной железы, раннем раке молочной железы и раке желудка соответственно. Равновесное состояние достигается примерно через 9–15 недель в зависимости от режима и типа опухоли.
• Метаболизм и выведение: после связывания с HER2 антитело расщепляется внутри клеток до пептидов и аминокислот; почечная экскреция очень низкая.
• Вымывание: у не менее 95 % пациентов концентрация падает ниже 1 мкг/мл примерно через 7 месяцев после прекращения терапии.
• Особые группы пациентов: масса тела, аспартатаминотрансфераза и альбумин влияют на экспозицию, но недостаточно, чтобы это имело клиническое значение. Возраст и нарушение функции почек не влияли на диспозицию. Специальных исследований у пожилых пациентов, а также при почечной или печёночной недостаточности не проводилось.

Herceptin одобрен в ЕС для взрослых с HER2-положительным заболеванием. Tuznue имеет те же показания, что и Herceptin.

• Метастатический рак молочной железы: в монотерапии у пациентов, получивших не менее двух режимов химиотерапии по поводу метастатического заболевания (включая как минимум антрациклин и таксан, за исключением случаев, когда они не подходят, и гормональную терапию при гормонрецептор-положительном заболевании, за исключением случаев, когда она не подходит); с паклитакселом у пациентов, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастатического заболевания и которым антрациклин не подходит; с доцетакселом у пациентов, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастатического заболевания; с ингибитором ароматазы у пациенток в постменопаузе с гормонрецептор-положительным заболеванием, ранее не получавших трастузумаб.
• Ранний рак молочной железы: после операции, химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и лучевой терапии, если она применима; после адъювантной терапии доксорубицином и циклофосфамидом — с паклитакселом или доцетакселом; с адъювантным доцетакселом и карбоплатином; с неоадъювантной химиотерапией с последующим адъювантным применением трастузумаба — при местнораспространённом (включая воспалительное) заболевании или опухолях диаметром более 2 см.
• Метастатический рак желудка: с капецитабином или 5-фторурацилом и цисплатином — при аденокарциноме желудка или пищеводно-желудочного перехода у пациентов, ранее не получавших противоопухолевого лечения по поводу метастатического заболевания.

Опухоли должны демонстрировать гиперэкспрессию HER2 или амплификацию гена HER2 по результатам точного и валидированного теста. При раке желудка это означает ИГХ 2+ с подтверждающим результатом SISH или FISH либо ИГХ 3+.

Подкожный раствор для инъекций Herceptin 600 мг одобрен только для лечения рака молочной железы (метастатического и раннего, с теми же формулировками, что выше) и не имеет показания при раке желудка.

• Гиперчувствительность к трастузумабу, мышиным белкам или любому из вспомогательных веществ (для подкожного раствора — также к гиалуронидазе).
• Тяжёлая одышка в покое, вызванная осложнениями распространённого злокачественного новообразования, или требующая дополнительной кислородной терапии.

Наиболее серьёзными или частыми реакциями являются сердечная дисфункция, реакции, связанные с инфузией, гематотоксичность (особенно нейтропения), инфекции и лёгочные реакции. Приведённые ниже частоты получены в ключевых исследованиях внутривенного Herceptin (N = 8 386) и из пострегистрационных сообщений.

Очень частые (≥1/10): инфекции, назофарингит, фебрильная нейтропения, анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, снижение массы тела, анорексия, бессонница, тремор, головокружение, головная боль, парестезия, дисгевзия, конъюнктивит, повышенное слезотечение, снижение или повышение артериального давления, нерегулярное сердцебиение, трепетание сердца, снижение фракции выброса, приливы жара, одышка, кашель, носовое кровотечение, ринорея, диарея, рвота, тошнота, отёк губ, боль в животе, диспепсия, запор, стоматит, эритема, сыпь, отёк лица, алопеция, нарушения со стороны ногтей, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, артралгия, мышечное напряжение, миалгия, астения, боль в груди, озноб, утомляемость, гриппоподобные симптомы, реакция, связанная с инфузией, боль, лихорадка, воспаление слизистых оболочек, периферические отёки.

Частые (≥1/100 до <1/10): нейтропенический сепсис, цистит, грипп, синусит, инфекции кожи, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, фарингит, гиперчувствительность, тревога, депрессия, периферическая нейропатия, повышенный мышечный тонус, сонливость, сухость глаз, застойная сердечная недостаточность, наджелудочковая тахиаритмия, кардиомиопатия, сердцебиение, артериальная гипотензия, вазодилатация, пневмония, астма, заболевание лёгких, плевральный выпот, геморрой, сухость во рту, гепатоцеллюлярное повреждение, гепатит, болезненность печени, акне, сухость кожи, экхимозы, гипергидроз, макулопапулёзная сыпь, зуд, онихоклазия, дерматит, артрит, боль в спине, боль в костях, мышечные спазмы, боль в шее, боль в конечностях, заболевание почек, воспаление молочной железы или мастит, недомогание, отёк, ушиб.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): глухота, перикардиальный выпот, свистящее дыхание, пневмонит, крапивница.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): анафилактическая реакция, анафилактический шок, желтуха.

Частота неизвестна: прогрессирование новообразования, гипопротромбинемия, иммунная тромбоцитопения, синдром лизиса опухоли, гиперкалиемия, отёк диска зрительного нерва, кровоизлияние в сетчатку, кардиогенный шок, ритм галопа, фиброз лёгких, респираторный дистресс, дыхательная недостаточность, инфильтрация лёгких, острый отёк лёгких, острый респираторный дистресс-синдром, бронхоспазм, гипоксия, снижение насыщения кислородом, отёк гортани, ортопноэ, отёк лёгких, интерстициальное заболевание лёгких, ангионевротический отёк, мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность, маловодие, гипоплазия почек, гипоплазия лёгких.

Застойная сердечная недостаточность (класс II–IV по NYHA) — частая реакция, приводившая к летальному исходу. Примерно у 40 % пациентов развивается та или иная реакция, связанная с инфузией, чаще всего лёгкой или умеренной и наиболее часто во время первых трёх инфузий; тяжёлые анафилактические реакции обычно возникают во время первой или второй инфузии и приводили к летальному исходу. Тяжёлые лёгочные реакции также приводили к летальному исходу. В одном исследовании у 10,1 % пациентов образовались антитела к трастузумабу, клиническое значение которых неизвестно.

Формальных исследований лекарственных взаимодействий не проводилось, и клинически значимых взаимодействий с лекарственными препаратами, применявшимися в клинических исследованиях, не отмечено.

• Антрациклины: трастузумаб и антрациклины не следует применять одновременно при метастатическом или адъювантном лечении из-за риска сердечной дисфункции. Трастузумаб может сохраняться в организме до 7 месяцев, поэтому терапии на основе антрациклинов следует по возможности избегать в течение 7 месяцев после его отмены, а при применении антрациклинов необходимо тщательно контролировать функцию сердца.
• Паклитаксел и доксорубицин: их экспозиция не изменялась, но трастузумаб может повышать экспозицию одного из метаболитов доксорубицина (D7D), активность и клиническое значение которого неясны.
• Доцетаксел, цисплатин и карбоплатин: влияния на их фармакокинетику нет.
• Капецитабин: его активный метаболит (5-ФУ) не изменялся, но сам капецитабин достигал более высоких концентраций и имел более длительный период полувыведения при применении с трастузумабом.
• Влияние других препаратов на трастузумаб: доцетаксел, паклитаксел, доксорубицин, карбоплатин и анастрозол, по-видимому, не изменяли фармакокинетику трастузумаба.
• Растворы глюкозы: трастузумаб нельзя разводить растворами глюкозы, которые вызывают агрегацию белка.

Перед началом лечения определение HER2 обязательно. Лечение должен начинать врач, имеющий опыт применения цитотоксической химиотерапии, а проводить его должен только медицинский работник. Внутривенная лекарственная форма предназначена только для внутривенной инфузии, ни в коем случае не подкожно, и её нельзя вводить внутривенно струйно или болюсом. Необходимо проверять этикетки препарата и флаконов, чтобы вводился правильный препарат в правильной лекарственной форме (внутривенной или подкожной), а не другое лекарственное средство, содержащее трастузумаб, такое как трастузумаб эмтанзин или трастузумаб дерукстекан.

Рекомендуемая доза

• Метастатический рак молочной железы, каждые три недели: нагрузочная доза 8 мг/кг, затем 6 мг/кг каждые три недели, начиная через три недели после нагрузочной дозы.
• Метастатический рак молочной железы, еженедельно: нагрузочная доза 4 мг/кг, затем 2 мг/кг еженедельно, начиная через неделю после нагрузочной дозы.
• С таксаном или ингибитором ароматазы: в ключевых исследованиях паклитаксел или доцетаксел вводили на следующий день после первой дозы трастузумаба и сразу после последующих доз, если предыдущая доза хорошо переносилась; анастрозол применяли с 1-го дня без ограничений по времени приёма. Их дозы указаны в их собственных SmPC.
• Ранний рак молочной железы: та же схема каждые три недели или еженедельная схема (4 мг/кг, затем 2 мг/кг еженедельно) вместе с паклитакселом после доксорубицина и циклофосфамида. Дозировки комбинаций химиотерапии см. в SmPC.
• Метастатический рак желудка: каждые три недели, 8 мг/кг, затем 6 мг/кг.
• Продолжительность: при метастатическом раке молочной железы или желудка — до прогрессирования заболевания; при раннем раке молочной железы — 1 год или до рецидива, в зависимости от того, что наступит раньше. Продление более чем на один год не рекомендуется.

Инфузия

Нагрузочную дозу вводят в виде инфузии в течение 90 минут; если она хорошо переносилась, последующие дозы можно вводить в течение 30 минут. За пациентами наблюдают не менее шести часов после начала первой инфузии и два часа после последующих — для выявления лихорадки, озноба или других симптомов, связанных с инфузией. Прерывание или замедление инфузии может помочь, а возобновить её можно, когда симптомы стихнут. Должен быть доступен набор для неотложной помощи, а персонал должен быть готов справиться с анафилаксией. Каждый флакон 150 мг восстанавливают 7,2 мл стерильной воды для инъекций, осторожно вращают, ни в коем случае не встряхивая, затем разводят в 250 мл 0,9 % раствора хлорида натрия с соблюдением асептической техники.

Коррекция дозы

В клинических исследованиях дозы не снижали, и лечение можно продолжать на фоне обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, при тщательном наблюдении за нейтропеническими осложнениями. Если фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) снижается на 10 пунктов и более от исходной и ниже 50 %, лечение приостанавливают и повторно измеряют ФВЛЖ в течение примерно 3 недель. Если улучшения нет, показатель снизился ещё больше или развилась симптомная сердечная недостаточность, следует серьёзно рассмотреть отмену, если только польза не перевешивает риск, и направить пациента к кардиологу.

Пропущенная доза

Если доза пропущена на одну неделю или менее, как можно скорее вводят обычную поддерживающую дозу (2 мг/кг еженедельно или 6 мг/кг каждые три недели), не дожидаясь следующего цикла; последующие дозы вводят через 7 или 21 день. Если доза пропущена более чем на одну неделю, как можно скорее вводят повторную нагрузочную дозу в течение примерно 90 минут (4 мг/кг еженедельно или 8 мг/кг каждые три недели), затем поддерживающие дозы через 7 или 21 день.

Herceptin 600 мг подкожно

Herceptin 600 мг раствор для инъекций (флакон 5 мл) предназначен только для подкожного введения, ни в коем случае не для внутривенного, и его вводит только медицинский работник. Как и при внутривенном применении, определение HER2 обязательно, а лечение начинает врач, имеющий опыт цитотоксической химиотерапии.

• Доза: 600 мг каждые три недели независимо от массы тела. Нагрузочная доза не требуется. Дозу вводят в течение 2–5 минут.
• Продолжительность: при метастатическом раке молочной железы — до прогрессирования заболевания; при раннем раке молочной железы — 1 год или до рецидива, в зависимости от того, что наступит раньше.
• Место инъекции: чередуют левое и правое бедро. Каждую новую инъекцию делают не менее чем в 2,5 см от прежнего места, ни в коем случае не в участок, где кожа покрасневшая, с синяками, болезненная или уплотнённая. Другие подкожные препараты предпочтительно вводить в другие места.
• Наблюдение: за пациентами наблюдают 30 минут после первой инъекции и 15 минут после последующих — для выявления признаков или симптомов реакций, связанных с введением.
• Пропущенная доза: следующую дозу 600 мг вводят как можно скорее, а интервал между двумя последовательными дозами не должен быть менее трёх недель.
• Переход: переход между внутривенной и подкожной формами при схеме каждые три недели изучался (исследование MO22982). Этикетки флаконов проверяют, чтобы вводилась назначенная лекарственная форма.
• Коррекция дозы и особые группы пациентов: как для внутривенной формы, включая правило о фракции выброса в подразделе Коррекция дозы; значимого применения у детей нет.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты, почечная и печёночная недостаточность: специальных исследований не проводилось; возраст и нарушение функции почек не влияли на диспозицию. Клинический опыт при раннем раке молочной железы в возрасте старше 65 лет ограничен.
• Дети: в педиатрической популяции значимого применения нет.

Прослеживаемость и определение HER2

Торговое название и номер серии применённого препарата необходимо чётко регистрировать. Определение HER2 должно проводиться в специализированной лаборатории по валидированным методикам. При раке молочной железы пациенты подходят для лечения при оценке 3+ по данным иммуногистохимии или положительном результате FISH либо CISH. Данных клинических исследований о повторном лечении после адъювантного применения нет.

Сердечная дисфункция

Трастузумаб повышает риск застойной сердечной недостаточности (класс II–IV по NYHA) и бессимптомной сердечной дисфункции, особенно после химиотерапии антрациклинами; явления могут быть умеренными или тяжёлыми и приводили к летальному исходу. Осторожность необходима при артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности, ФВЛЖ ниже 55 % и пожилом возрасте. Всем кандидатам на лечение, особенно после антрациклина и циклофосфамида, необходима исходная оценка состояния сердца (анамнез и осмотр, ЭКГ, эхокардиография или МУГА-сканирование либо магнитно-резонансная томография), которую повторяют каждые 3 месяца во время лечения и каждые 6 месяцев после его прекращения — до 24 месяцев после последней дозы. При раннем раке молочной железы после антрациклинов наблюдение продолжается ежегодно до 5 лет. Симптомную сердечную недостаточность лечат стандартными препаратами, как правило ингибитором АПФ или блокатором рецепторов ангиотензина в сочетании с бета-блокатором. В неоадъювантном режиме одновременное применение с антрациклинами ограничено пациентами, ранее не получавшими химиотерапию, при режимах с низкими дозами (максимальная кумулятивная доза доксорубицина 180 мг/м² или эпирубицина 360 мг/м²).

Реакции, связанные с инфузией, и гиперчувствительность

Сообщалось о серьёзных реакциях на инфузию, включая одышку, снижение артериального давления, свистящее дыхание, повышение артериального давления, бронхоспазм, наджелудочковую тахиаритмию, снижение насыщения кислородом, анафилаксию, респираторный дистресс, крапивницу и ангионевротический отёк. Большинство возникает во время первой инфузии или в течение 2,5 часа после её начала. Инфузию следует прекратить или замедлить, а пациента наблюдать до исчезновения симптомов; может применяться премедикация. Отмечалось отсроченное ухудшение состояния со смертельными исходами в период от нескольких часов до недели после инфузии, поэтому пациенты должны знать, что при позднем появлении симптомов необходимо обратиться к врачу.

Лёгочные явления

Сообщалось о тяжёлых, иногда смертельных лёгочных явлениях, включая интерстициальное заболевание лёгких, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонит, плевральный выпот и острый отёк лёгких. Факторы риска включают таксаны, гемцитабин, винорелбин и лучевую терапию. При пневмоните необходима осторожность, особенно при применении таксанов. Пациентов с одышкой в покое лечить не следует.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщинам с сохранённым детородным потенциалом следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 7 месяцев после него.
• Беременность: трастузумаба следует избегать, если только польза для матери не превышает риск для плода. После начала продаж сообщалось о нарушении роста и функции почек плода с маловодием, иногда с летальной гипоплазией лёгких. Беременность во время лечения или в течение 7 месяцев после последней дозы требует тщательного наблюдения междисциплинарной командой.
• Грудное вскармливание: женщинам не следует кормить грудью во время лечения и в течение 7 месяцев после последней дозы.
• Фертильность: данных нет.

Полисорбат 20

Каждый флакон 150 мг содержит 0,6 мг полисорбата 20, а каждый флакон 5 мл подкожного раствора 600 мг — 2,0 мг; полисорбат 20 может вызывать аллергические реакции.

Влияние на вождение

Трастузумаб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами. Могут возникать головокружение и сонливость, а пациентам с симптомами, связанными с инфузией, не следует управлять транспортными средствами и механизмами, пока эти симптомы не пройдут.

Хранить флаконы в холодильнике при температуре 2–8 °C и не нарушать холодовую цепь при транспортировке. Восстановленный раствор не замораживать. Herceptin поставляется по одному стеклянному флакону 15 мл в картонной пачке. Подкожный раствор 600 мг также хранят в холодильнике при температуре 2–8 °C, не замораживая, флакон держат во внешней картонной пачке для защиты от света; после извлечения из холодильника его необходимо ввести в течение 6 часов, и его нельзя хранить при температуре выше 30 °C.

• Нераспечатанный флакон Herceptin: 4 года.
• Восстановленный раствор: стабилен 48 часов при 2–8 °C.
• Разведённый раствор: в пакетах из поливинилхлорида, полиэтилена или полипропилена с 0,9 % раствором хлорида натрия стабилен до 30 дней при 2–8 °C и 24 часа при температуре не выше 30 °C.
• Использование: с микробиологической точки зрения приготовленный раствор следует использовать немедленно; в противном случае ответственность за хранение несёт пользователь, и оно, как правило, не должно превышать 24 часов при 2–8 °C, если только приготовление не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.
• Подкожный раствор 600 мг, нераспечатанный флакон: 21 месяц.
• Подкожный раствор 600 мг после переноса из флакона в шприц: стабилен 28 дней при 2–8 °C и 6 часов (суммарное время во флаконе и в шприце) при температуре до 30 °C при рассеянном дневном свете. Он не содержит антимикробного консерванта, поэтому с микробиологической точки зрения его следует использовать немедленно.

Только по рецепту (Rx), по назначению врача, имеющего опыт применения цитотоксической химиотерапии. Внутривенную инфузию готовят и вводят, а подкожный раствор 600 мг вводят в виде инъекции медицинские работники, поэтому оба препарата поставляются в больницу или клинику, которая их вводит, с соблюдением холодовой цепи (2–8 °C).