Trastuzumab

Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado recombinante dirigido contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). HER2 está sobreexpresado en el 20–30 % de los cánceres de mama primarios, y los pacientes con cáncer de mama cuyos tumores lo sobreexpresan tienen una supervivencia libre de enfermedad más corta que aquellos cuyos tumores no lo hacen. La positividad de HER2 en el cáncer gástrico varía mucho, de aproximadamente el 7 % al 43 % según la prueba.

Mecanismo de acción

• Unión: trastuzumab se une con alta afinidad y especificidad al subdominio IV, una región del dominio extracelular de HER2 próxima a la membrana celular.
• Señalización: la unión inhibe la señalización de HER2 independiente de ligando e impide la escisión del dominio extracelular, un mecanismo de activación de HER2. Las vías de señalización posteriores, como MAPK y PI3K/Akt, se atenúan, lo que conduce a la detención del ciclo celular y a un crecimiento más lento.
• Proliferación: en ensayos de laboratorio y en animales inhibe la proliferación de células tumorales humanas que sobreexpresan HER2.
• Acción inmunitaria: trastuzumab es un potente mediador de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, que in vitro actúa preferentemente sobre las células que sobreexpresan HER2.
• Resistencia: se ha observado resistencia intrínseca en algunos pacientes con cáncer de mama HER2 positivo.
• Electrofisiología cardíaca: no se observó ningún efecto clínicamente significativo sobre el intervalo QTc en pacientes con tumores sólidos HER2 positivos.

Farmacocinética

• Modelo: un análisis poblacional de 1.582 sujetos en 18 ensayos se ajustó a un modelo bicompartimental con eliminación lineal y no lineal en paralelo. Como el aclaramiento aumenta a medida que disminuyen las concentraciones, trastuzumab no tiene una semivida constante; en estado estacionario oscila entre unos 13 y 27 días, según la concentración, la pauta y el tipo de tumor.
• Distribución y aclaramiento: el volumen del compartimento central es de unos 2,6 l en el cáncer de mama metastásico y precoz y de 3,6 l en el cáncer gástrico. El aclaramiento lineal fue de 0,136, 0,112 y 0,176 l/día en el cáncer de mama metastásico, el cáncer de mama precoz y el cáncer gástrico, respectivamente. El estado estacionario se alcanza tras unas 9 a 15 semanas, según la pauta y el tipo de tumor.
• Metabolismo y excreción: tras unirse a HER2, el anticuerpo se degrada dentro de las células en péptidos y aminoácidos; la excreción renal es muy baja.
• Lavado: al menos el 95 % de los pacientes desciende por debajo de 1 µg/ml hacia los 7 meses después de suspender el tratamiento.
• Poblaciones especiales: el peso corporal, la aspartato aminotransferasa y la albúmina afectan a la exposición, pero no lo suficiente como para tener relevancia clínica. La edad y la insuficiencia renal no afectaron a la disposición. No se realizaron estudios específicos en ancianos ni en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Herceptin está autorizado en la UE en adultos con enfermedad HER2 positiva. Tuznue tiene las mismas indicaciones que Herceptin.

• Cáncer de mama metastásico: en monoterapia en pacientes que han recibido al menos dos regímenes de quimioterapia para la enfermedad metastásica (incluyendo al menos una antraciclina y un taxano, salvo que no sean adecuados, y tratamiento hormonal en la enfermedad con receptores hormonales positivos, salvo que no sea adecuado); con paclitaxel en pacientes que no han recibido previamente quimioterapia para la enfermedad metastásica y en las que no es adecuada una antraciclina; con docetaxel en pacientes que no han recibido previamente quimioterapia para la enfermedad metastásica; con un inhibidor de la aromatasa en pacientes posmenopáusicas con enfermedad con receptores hormonales positivos que no han sido tratadas previamente con trastuzumab.
• Cáncer de mama precoz: tras cirugía, quimioterapia (neoadyuvante o adyuvante) y radioterapia si procede; tras doxorrubicina y ciclofosfamida adyuvantes, con paclitaxel o docetaxel; con docetaxel y carboplatino adyuvantes; con quimioterapia neoadyuvante seguida de trastuzumab adyuvante, en la enfermedad localmente avanzada (incluida la inflamatoria) o en tumores de más de 2 cm de diámetro.
• Cáncer gástrico metastásico: con capecitabina o 5-fluorouracilo y cisplatino, en el adenocarcinoma de estómago o de la unión gastroesofágica en pacientes que no han recibido tratamiento antineoplásico previo para la enfermedad metastásica.

Los tumores deben presentar sobreexpresión de HER2 o amplificación del gen HER2 en un ensayo preciso y validado. En el cáncer gástrico esto significa IHQ 2+ con un resultado confirmatorio de SISH o FISH, o IHQ 3+.

La solución inyectable subcutánea de Herceptin 600 mg está autorizada solo para el cáncer de mama (metastásico y precoz, con la misma redacción que arriba) y no tiene indicación en el cáncer gástrico.

• Hipersensibilidad a trastuzumab, a proteínas murinas o a alguno de los excipientes (en el caso de la solución subcutánea, también a la hialuronidasa).
• Disnea grave en reposo debida a complicaciones de una neoplasia maligna avanzada, o que requiere oxigenoterapia suplementaria.

Las reacciones más graves o frecuentes son la disfunción cardíaca, las reacciones relacionadas con la perfusión, la hematotoxicidad (especialmente neutropenia), las infecciones y las reacciones pulmonares. Las frecuencias que se indican a continuación proceden de ensayos pivotales de Herceptin intravenoso (N = 8.386) y de notificaciones poscomercialización.

Muy frecuentes (≥1/10): infección, nasofaringitis, neutropenia febril, anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, pérdida de peso, anorexia, insomnio, temblor, mareo, cefalea, parestesia, disgeusia, conjuntivitis, aumento del lagrimeo, disminución o aumento de la presión arterial, latido cardíaco irregular, aleteo cardíaco, disminución de la fracción de eyección, sofoco, disnea, tos, epistaxis, rinorrea, diarrea, vómitos, náuseas, hinchazón de los labios, dolor abdominal, dispepsia, estreñimiento, estomatitis, eritema, erupción, hinchazón de la cara, alopecia, trastorno de las uñas, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, artralgia, tensión muscular, mialgia, astenia, dolor torácico, escalofríos, fatiga, síntomas de tipo gripal, reacción relacionada con la perfusión, dolor, pirexia, inflamación de las mucosas, edema periférico.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): sepsis neutropénica, cistitis, gripe, sinusitis, infección de la piel, rinitis, infección de las vías respiratorias altas, infección de las vías urinarias, faringitis, hipersensibilidad, ansiedad, depresión, neuropatía periférica, hipertonía, somnolencia, sequedad ocular, insuficiencia cardíaca congestiva, taquiarritmia supraventricular, miocardiopatía, palpitaciones, hipotensión, vasodilatación, neumonía, asma, trastorno pulmonar, derrame pleural, hemorroides, sequedad de boca, lesión hepatocelular, hepatitis, dolor a la palpación hepática, acné, sequedad de la piel, equimosis, hiperhidrosis, erupción maculopapular, prurito, onicoclasia, dermatitis, artritis, dolor de espalda, dolor óseo, espasmos musculares, dolor de cuello, dolor en las extremidades, trastorno renal, inflamación de la mama o mastitis, malestar general, edema, contusión.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): sordera, derrame pericárdico, sibilancias, neumonitis, urticaria.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): reacción anafiláctica, shock anafiláctico, ictericia.

Frecuencia no conocida: progresión de la neoplasia, hipoprotrombinemia, trombocitopenia inmune, síndrome de lisis tumoral, hiperpotasemia, papiledema, hemorragia retiniana, shock cardiogénico, ritmo de galope, fibrosis pulmonar, dificultad respiratoria, insuficiencia respiratoria, infiltración pulmonar, edema pulmonar agudo, síndrome de dificultad respiratoria aguda, broncoespasmo, hipoxia, disminución de la saturación de oxígeno, edema laríngeo, ortopnea, edema pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial, angioedema, glomerulonefritis membranosa, glomerulonefropatía, insuficiencia renal, oligohidramnios, hipoplasia renal, hipoplasia pulmonar.

La insuficiencia cardíaca congestiva (clase II–IV de la NYHA) es una reacción frecuente y ha sido mortal. Alrededor del 40 % de los pacientes presentan alguna reacción relacionada con la perfusión, en su mayoría de leve a moderada y con mayor frecuencia durante las tres primeras perfusiones; las reacciones anafilácticas graves suelen producirse durante la primera o la segunda perfusión y han sido mortales. Las reacciones pulmonares graves también han sido mortales. En un estudio, el 10,1 % de los pacientes desarrolló anticuerpos contra trastuzumab, de relevancia clínica desconocida.

No se han realizado estudios formales de interacciones farmacológicas, y no se observaron interacciones clínicamente significativas con los medicamentos utilizados en los ensayos clínicos.

• Antraciclinas: trastuzumab y las antraciclinas no deben administrarse de forma concomitante en el tratamiento metastásico o adyuvante, por el riesgo de disfunción cardíaca. Trastuzumab puede persistir hasta 7 meses, por lo que, si es posible, debe evitarse el tratamiento con antraciclinas hasta 7 meses después de suspenderlo, y vigilar estrechamente la función cardíaca si se utilizan antraciclinas.
• Paclitaxel y doxorrubicina: su exposición no se modificó, pero trastuzumab puede aumentar la exposición a un metabolito de la doxorrubicina (D7D), cuya actividad e impacto clínico no están claros.
• Docetaxel, cisplatino y carboplatino: sin efecto sobre su farmacocinética.
• Capecitabina: su metabolito activo (5-FU) no se vio afectado, pero la propia capecitabina alcanzó concentraciones más altas y tuvo una semivida más larga con trastuzumab.
• Efecto de otros medicamentos sobre trastuzumab: docetaxel, paclitaxel, doxorrubicina, carboplatino y anastrozol no parecieron modificar la farmacocinética de trastuzumab.
• Soluciones de glucosa: trastuzumab no debe diluirse con soluciones de glucosa, que provocan la agregación de la proteína.

La determinación de HER2 es obligatoria antes del tratamiento. El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en la administración de quimioterapia citotóxica y administrarlo únicamente un profesional sanitario. La formulación intravenosa es solo para perfusión intravenosa, nunca por vía subcutánea, y no debe administrarse como inyección intravenosa rápida ni en bolo. Deben comprobarse las etiquetas del producto y de los viales para administrar la formulación correcta (intravenosa o subcutánea) y el producto correcto, y no otro medicamento que contenga trastuzumab, como trastuzumab emtansina o trastuzumab deruxtecán.

Dosis recomendada

• Cáncer de mama metastásico, cada tres semanas: dosis de carga de 8 mg/kg, después 6 mg/kg cada tres semanas, comenzando tres semanas después de la dosis de carga.
• Cáncer de mama metastásico, semanal: dosis de carga de 4 mg/kg, después 2 mg/kg semanales, comenzando una semana después de la dosis de carga.
• Con un taxano o un inhibidor de la aromatasa: en los ensayos pivotales, paclitaxel o docetaxel se administró al día siguiente de la primera dosis de trastuzumab e inmediatamente después de las dosis posteriores si la dosis anterior se había tolerado bien; anastrozol se administró desde el día 1 sin restricción en cuanto al momento de la administración. Sus dosis figuran en sus propias fichas técnicas.
• Cáncer de mama precoz: la misma pauta cada tres semanas, o una pauta semanal (4 mg/kg, después 2 mg/kg semanales) junto con paclitaxel tras doxorrubicina y ciclofosfamida. Véase la ficha técnica para la posología de las combinaciones de quimioterapia.
• Cáncer gástrico metastásico: cada tres semanas, 8 mg/kg y después 6 mg/kg.
• Duración: cáncer de mama o gástrico metastásico hasta la progresión de la enfermedad; cáncer de mama precoz durante 1 año o hasta la recidiva, lo que ocurra primero. No se recomienda prolongar el tratamiento más allá de un año.

Perfusión

La dosis de carga se perfunde durante 90 minutos; si se toleró bien, las dosis posteriores pueden administrarse durante 30 minutos. Los pacientes se observan durante al menos seis horas desde el inicio de la primera perfusión y durante dos horas después de las siguientes, por si aparecen fiebre, escalofríos u otros síntomas relacionados con la perfusión. Interrumpir o ralentizar la perfusión puede ayudar, y puede reanudarse cuando los síntomas remitan. Debe disponerse de un equipo de emergencia y de personal preparado para tratar la anafilaxia. Cada vial de 150 mg se reconstituye con 7,2 ml de agua estéril para preparaciones inyectables, se agita suavemente sin sacudirlo nunca y después se diluye en 250 ml de cloruro de sodio al 0,9 % con técnica aséptica.

Ajustes de dosis

En los ensayos clínicos no se realizaron reducciones de dosis, y el tratamiento puede continuar durante la mielosupresión reversible inducida por la quimioterapia, con una vigilancia cuidadosa de las complicaciones neutropénicas. Si la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) disminuye 10 puntos o más respecto al valor basal y por debajo del 50 %, se suspende el tratamiento y se repite la FEVI en unas 3 semanas. Si no ha mejorado, ha disminuido más o se ha desarrollado insuficiencia cardíaca sintomática, debe considerarse seriamente la suspensión, salvo que el beneficio supere el riesgo, y se deriva al paciente a un cardiólogo.

Dosis omitida

Si se omite una dosis durante una semana o menos, se administra la dosis de mantenimiento habitual (2 mg/kg semanales o 6 mg/kg cada tres semanas) lo antes posible, sin esperar al siguiente ciclo; las dosis posteriores siguen 7 o 21 días después. Si se omite una dosis durante más de una semana, se administra una nueva dosis de carga durante unos 90 minutos (4 mg/kg semanales u 8 mg/kg cada tres semanas) lo antes posible, y después dosis de mantenimiento 7 o 21 días más tarde.

Herceptin 600 mg subcutáneo

Herceptin 600 mg solución inyectable (vial de 5 ml) es solo para inyección subcutánea, nunca para uso intravenoso, y lo administra únicamente un profesional sanitario. Al igual que con la forma intravenosa, la determinación de HER2 es obligatoria y el tratamiento lo inicia un médico con experiencia en quimioterapia citotóxica.

• Dosis: 600 mg cada tres semanas, independientemente del peso corporal. No se necesita dosis de carga. La dosis se inyecta durante 2–5 minutos.
• Duración: cáncer de mama metastásico hasta la progresión de la enfermedad; cáncer de mama precoz durante 1 año o hasta la recidiva, lo que ocurra primero.
• Lugar de inyección: alternar entre el muslo izquierdo y el derecho. Cada nueva inyección se administra al menos a 2,5 cm del lugar anterior, nunca en una zona donde la piel esté enrojecida, con hematomas, sensible o dura. Otros medicamentos de administración subcutánea deben inyectarse preferiblemente en lugares distintos.
• Observación: los pacientes se observan durante 30 minutos tras la primera inyección y durante 15 minutos tras las siguientes, por si aparecen signos o síntomas de reacciones relacionadas con la administración.
• Dosis omitida: la siguiente dosis de 600 mg se administra lo antes posible, y el intervalo entre dos dosis consecutivas no debe ser inferior a tres semanas.
• Cambio de forma: se ha estudiado el cambio entre las formas intravenosa y subcutánea en la pauta cada tres semanas (estudio MO22982). Se comprueban las etiquetas de los viales para administrar la formulación prescrita.
• Ajustes de dosis y poblaciones especiales: como en la forma intravenosa, incluida la regla de la fracción de eyección descrita en Ajustes de dosis; no existe un uso relevante en niños.

Poblaciones especiales

• Ancianos, insuficiencia renal y hepática: sin estudios específicos; la edad y la insuficiencia renal no afectaron a la disposición. La experiencia clínica en el cáncer de mama precoz por encima de los 65 años es limitada.
• Niños: no existe un uso relevante en la población pediátrica.

Trazabilidad y determinación de HER2

Debe registrarse claramente el nombre comercial y el número de lote del producto administrado. La determinación de HER2 debe realizarse en un laboratorio especializado con procedimientos validados. En el cáncer de mama, los pacientes son candidatos con una puntuación de 3+ en inmunohistoquímica o un resultado positivo de FISH o CISH. No hay datos de ensayos clínicos sobre el retratamiento tras la exposición adyuvante.

Disfunción cardíaca

Trastuzumab aumenta el riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva (clase II–IV de la NYHA) y de disfunción cardíaca asintomática, especialmente tras la quimioterapia con antraciclinas; los episodios pueden ser de moderados a graves y han sido mortales. Se requiere precaución en caso de hipertensión, enfermedad arterial coronaria, insuficiencia cardíaca, FEVI inferior al 55 % y edad avanzada. Todos los candidatos, especialmente tras antraciclina y ciclofosfamida, necesitan una evaluación cardíaca basal (historia clínica y exploración, ECG, ecocardiograma o gammagrafía MUGA, o resonancia magnética), que se repite cada 3 meses durante el tratamiento y cada 6 meses tras suspenderlo hasta 24 meses después de la última dosis. En el cáncer de mama precoz tras antraciclinas, el seguimiento continúa anualmente hasta 5 años. La insuficiencia cardíaca sintomática se trata con medicamentos habituales, normalmente un inhibidor de la ECA o un antagonista de los receptores de la angiotensina más un betabloqueante. En el contexto neoadyuvante, el uso concomitante con antraciclinas se limita a pacientes sin quimioterapia previa con pautas de dosis bajas (dosis acumulada máxima de doxorrubicina de 180 mg/m² o de epirrubicina de 360 mg/m²).

Reacciones relacionadas con la perfusión e hipersensibilidad

Se han notificado reacciones graves a la perfusión, entre ellas disnea, hipotensión, sibilancias, hipertensión, broncoespasmo, taquiarritmia supraventricular, disminución de la saturación de oxígeno, anafilaxia, dificultad respiratoria, urticaria y angioedema. La mayoría se producen durante o en las 2,5 horas siguientes al inicio de la primera perfusión. Debe detenerse o ralentizarse la perfusión y vigilar al paciente hasta que los síntomas se resuelvan; puede utilizarse premedicación. Se han producido deterioros tardíos, con fallecimientos en las horas siguientes a una perfusión y hasta una semana después, por lo que los pacientes deben saber que han de contactar con su médico si los síntomas aparecen tardíamente.

Episodios pulmonares

Se han notificado episodios pulmonares graves, en ocasiones mortales, entre ellos enfermedad pulmonar intersticial, síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonitis, derrame pleural y edema pulmonar agudo. Entre los factores de riesgo figuran los taxanos, la gemcitabina, la vinorelbina y la radioterapia. Se requiere precaución en caso de neumonitis, en particular con taxanos. No deben tratarse los pacientes con disnea en reposo.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante los 7 meses posteriores.
• Embarazo: debe evitarse trastuzumab salvo que el beneficio para la madre supere el riesgo para el feto. Tras la comercialización se ha notificado alteración del crecimiento y de la función renal fetal con oligohidramnios, en ocasiones con hipoplasia pulmonar mortal. Un embarazo durante el tratamiento o en los 7 meses siguientes a la última dosis requiere una vigilancia estrecha por un equipo multidisciplinar.
• Lactancia: las mujeres no deben dar el pecho durante el tratamiento ni durante los 7 meses posteriores a la última dosis.
• Fertilidad: no se dispone de datos.

Polisorbato 20

Cada vial de 150 mg contiene 0,6 mg de polisorbato 20, y cada vial de 5 ml de la solución subcutánea de 600 mg contiene 2,0 mg; el polisorbato 20 puede causar reacciones alérgicas.

Efectos sobre la capacidad de conducir

Trastuzumab tiene una influencia leve sobre la capacidad de conducir. Pueden aparecer mareo y somnolencia, y los pacientes con síntomas relacionados con la perfusión no deben conducir ni utilizar máquinas hasta que estos hayan desaparecido.

Conservar los viales en nevera a 2–8 °C y mantener la cadena de frío ininterrumpida durante el transporte. No congelar la solución reconstituida. Herceptin se suministra en un vial de vidrio de 15 ml por caja. La solución subcutánea de 600 mg también se conserva en nevera a 2–8 °C y sin congelar, con el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz; una vez sacada de la nevera debe administrarse en un plazo de 6 horas y no debe conservarse por encima de 30 °C.

• Vial de Herceptin sin abrir: 4 años.
• Solución reconstituida: estable durante 48 horas a 2–8 °C.
• Solución diluida: en bolsas de policloruro de vinilo, polietileno o polipropileno con cloruro de sodio al 0,9 %, estable hasta 30 días a 2–8 °C y 24 horas a no más de 30 °C.
• Uso: desde un punto de vista microbiológico, la solución preparada debe usarse inmediatamente; de lo contrario, el almacenamiento es responsabilidad del usuario y normalmente no debe superar las 24 horas a 2–8 °C, salvo que la preparación se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.
• Solución subcutánea de 600 mg, vial sin abrir: 21 meses.
• Solución subcutánea de 600 mg, una vez trasvasada del vial a la jeringa: estable durante 28 días a 2–8 °C y durante 6 horas (tiempo acumulado en el vial y en la jeringa) a hasta 30 °C con luz diurna difusa. No contiene conservante antimicrobiano, por lo que, desde un punto de vista microbiológico, debe usarse inmediatamente.

Solo con receta médica (Rx), por prescripción de un médico con experiencia en la administración de quimioterapia citotóxica. La perfusión intravenosa la preparan y administran, y la solución subcutánea de 600 mg la inyectan, profesionales sanitarios, por lo que ambas se suministran al hospital o a la clínica que las administra, en condiciones de cadena de frío (2–8 °C).