Trastuzumab

Le trastuzumab est un anticorps monoclonal IgG1 humanisé recombinant dirigé contre le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). HER2 est surexprimé dans 20–30 % des cancers du sein primitifs, et les patients atteints d’un cancer du sein dont les tumeurs le surexpriment ont une survie sans maladie plus courte que ceux dont les tumeurs ne le surexpriment pas. La positivité de HER2 dans le cancer gastrique varie largement, d’environ 7 % à 43 % selon le test.

Mécanisme d’action

• Liaison : le trastuzumab se lie avec une forte affinité et une grande spécificité au sous-domaine IV, une région du domaine extracellulaire de HER2 proche de la membrane cellulaire.
• Signalisation : la liaison inhibe la signalisation de HER2 indépendante du ligand et empêche le clivage du domaine extracellulaire, un mécanisme d’activation de HER2. Les voies en aval, comme MAPK et PI3K/Akt, sont atténuées, ce qui entraîne un arrêt du cycle cellulaire et un ralentissement de la croissance.
• Prolifération : dans des tests de laboratoire et chez l’animal, il inhibe la prolifération des cellules tumorales humaines qui surexpriment HER2.
• Action immunitaire : le trastuzumab est un puissant médiateur de la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps, qui agit in vitro de préférence sur les cellules surexprimant HER2.
• Résistance : une résistance intrinsèque a été observée chez certains patients atteints d’un cancer du sein HER2-positif.
• Électrophysiologie cardiaque : aucun effet cliniquement significatif sur l’intervalle QTc n’a été observé chez les patients atteints de tumeurs solides HER2-positives.

Pharmacocinétique

• Modèle : une analyse de population portant sur 1 582 sujets dans 18 essais a été ajustée à un modèle bicompartimental avec élimination linéaire et non linéaire en parallèle. Comme la clairance augmente lorsque les concentrations diminuent, le trastuzumab n’a pas de demi-vie constante ; à l’état d’équilibre, elle va d’environ 13 à 27 jours, selon la concentration, le schéma posologique et le type de tumeur.
• Distribution et clairance : volume du compartiment central d’environ 2,6 l dans le cancer du sein métastatique et précoce et de 3,6 l dans le cancer gastrique. La clairance linéaire était de 0,136, 0,112 et 0,176 l/jour dans le cancer du sein métastatique, le cancer du sein précoce et le cancer gastrique, respectivement. L’état d’équilibre est atteint après environ 9 à 15 semaines, selon le schéma posologique et le type de tumeur.
• Métabolisme et excrétion : après liaison à HER2, l’anticorps est dégradé à l’intérieur des cellules en peptides et en acides aminés ; l’excrétion rénale est très faible.
• Élimination complète : chez au moins 95 % des patients, les concentrations passent sous 1 µg/ml environ 7 mois après l’arrêt.
• Populations particulières : le poids corporel, l’aspartate aminotransférase et l’albumine influencent l’exposition, mais pas suffisamment pour avoir une importance clinique. L’âge et l’insuffisance rénale n’ont pas modifié la disposition du produit. Aucune étude spécifique n’a été menée chez les personnes âgées ni en cas d’insuffisance rénale ou hépatique.

Herceptin est autorisé dans l’UE chez l’adulte atteint d’une maladie HER2-positive. Tuznue a les mêmes indications que Herceptin.

• Cancer du sein métastatique : en monothérapie chez les patients ayant reçu au moins deux protocoles de chimiothérapie pour leur maladie métastatique (comprenant au moins une anthracycline et un taxane, sauf s’ils ne conviennent pas, et un traitement hormonal en cas de maladie positive pour les récepteurs hormonaux, sauf s’il ne convient pas) ; avec le paclitaxel chez les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie pour leur maladie métastatique et pour lesquels une anthracycline ne convient pas ; avec le docétaxel chez les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie pour leur maladie métastatique ; avec un inhibiteur de l’aromatase chez les patientes ménopausées atteintes d’une maladie positive pour les récepteurs hormonaux et non traitées auparavant par le trastuzumab.
• Cancer du sein précoce : après chirurgie, chimiothérapie (néoadjuvante ou adjuvante) et radiothérapie le cas échéant ; après une chimiothérapie adjuvante par doxorubicine et cyclophosphamide, avec le paclitaxel ou le docétaxel ; avec le docétaxel et le carboplatine adjuvants ; avec une chimiothérapie néoadjuvante suivie de trastuzumab adjuvant, en cas de maladie localement avancée (y compris inflammatoire) ou de tumeurs de plus de 2 cm de diamètre.
• Cancer gastrique métastatique : avec la capécitabine ou le 5-fluorouracile et le cisplatine, pour l’adénocarcinome de l’estomac ou de la jonction œso-gastrique chez les patients n’ayant reçu aucun traitement anticancéreux antérieur pour leur maladie métastatique.

Les tumeurs doivent présenter une surexpression de HER2 ou une amplification du gène HER2 selon un test précis et validé. Dans le cancer gastrique, cela signifie IHC 2+ avec un résultat confirmatoire de SISH ou de FISH, ou IHC 3+.

La solution injectable sous-cutanée Herceptin 600 mg est autorisée uniquement dans le cancer du sein (métastatique et précoce, avec le même libellé que ci-dessus) et n’a pas d’indication dans le cancer gastrique.

• Hypersensibilité au trastuzumab, aux protéines murines ou à l’un des excipients (pour la solution sous-cutanée, également à la hyaluronidase).
• Dyspnée de repos sévère due à des complications d’une tumeur maligne avancée, ou nécessitant une oxygénothérapie complémentaire.

Les réactions les plus graves ou les plus fréquentes sont le dysfonctionnement cardiaque, les réactions liées à la perfusion, l’hématotoxicité (en particulier la neutropénie), les infections et les réactions pulmonaires. Les fréquences ci-dessous proviennent des essais pivots de Herceptin intraveineux (N = 8 386) et des notifications après commercialisation.

Très fréquents (≥1/10) : infection, rhinopharyngite, neutropénie fébrile, anémie, neutropénie, leucopénie, thrombocytopénie, perte de poids, anorexie, insomnie, tremblements, sensations vertigineuses, céphalées, paresthésie, dysgueusie, conjonctivite, augmentation de la sécrétion lacrymale, baisse ou hausse de la pression artérielle, battements cardiaques irréguliers, flutter cardiaque, diminution de la fraction d’éjection, bouffées de chaleur, dyspnée, toux, épistaxis, rhinorrhée, diarrhée, vomissements, nausées, gonflement des lèvres, douleur abdominale, dyspepsie, constipation, stomatite, érythème, éruption cutanée, gonflement du visage, alopécie, trouble des ongles, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, arthralgie, tension musculaire, myalgie, asthénie, douleur thoracique, frissons, fatigue, symptômes pseudo-grippaux, réaction liée à la perfusion, douleur, fièvre, inflammation des muqueuses, œdème périphérique.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : sepsis neutropénique, cystite, grippe, sinusite, infection cutanée, rhinite, infection des voies respiratoires supérieures, infection des voies urinaires, pharyngite, hypersensibilité, anxiété, dépression, neuropathie périphérique, hypertonie, somnolence, sécheresse oculaire, insuffisance cardiaque congestive, tachyarythmie supraventriculaire, cardiomyopathie, palpitations, hypotension, vasodilatation, pneumonie, asthme, affection pulmonaire, épanchement pleural, hémorroïdes, sécheresse buccale, atteinte hépatocellulaire, hépatite, sensibilité du foie à la palpation, acné, peau sèche, ecchymose, hyperhidrose, éruption maculo-papuleuse, prurit, onychoclasie, dermatite, arthrite, dorsalgie, douleur osseuse, spasmes musculaires, cervicalgie, douleur des extrémités, affection rénale, inflammation du sein ou mastite, malaise, œdème, contusion.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : surdité, épanchement péricardique, sifflements, pneumopathie inflammatoire, urticaire.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : réaction anaphylactique, choc anaphylactique, ictère.

Fréquence indéterminée : progression de la néoplasie, hypoprothrombinémie, thrombocytopénie immune, syndrome de lyse tumorale, hyperkaliémie, œdème papillaire, hémorragie rétinienne, choc cardiogénique, bruit de galop, fibrose pulmonaire, détresse respiratoire, insuffisance respiratoire, infiltration pulmonaire, œdème pulmonaire aigu, syndrome de détresse respiratoire aiguë, bronchospasme, hypoxie, diminution de la saturation en oxygène, œdème laryngé, orthopnée, œdème pulmonaire, pneumopathie interstitielle, angio-œdème, glomérulonéphrite membraneuse, glomérulonéphropathie, insuffisance rénale, oligoamnios, hypoplasie rénale, hypoplasie pulmonaire.

L’insuffisance cardiaque congestive (classe II–IV de la NYHA) est une réaction fréquente et a été mortelle. Environ 40 % des patients présentent une réaction liée à la perfusion, le plus souvent d’intensité légère à modérée et surtout pendant les trois premières perfusions ; les réactions anaphylactiques sévères surviennent généralement lors de la première ou de la deuxième perfusion et ont été mortelles. Des réactions pulmonaires sévères ont également été mortelles. Dans une étude, 10,1 % des patients ont développé des anticorps dirigés contre le trastuzumab, de pertinence clinique inconnue.

Aucune étude formelle d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée, et aucune interaction cliniquement significative n’a été observée avec les médicaments utilisés dans les essais cliniques.

• Anthracyclines : le trastuzumab et les anthracyclines ne doivent pas être administrés simultanément en traitement métastatique ou adjuvant, en raison du risque de dysfonctionnement cardiaque. Le trastuzumab peut persister jusqu’à 7 mois ; un traitement à base d’anthracyclines doit donc si possible être évité pendant 7 mois après son arrêt, et la fonction cardiaque doit être surveillée attentivement si des anthracyclines sont utilisées.
• Paclitaxel et doxorubicine : leur exposition n’a pas été modifiée, mais le trastuzumab peut augmenter l’exposition à un métabolite de la doxorubicine (D7D), dont l’activité et l’impact clinique sont incertains.
• Docétaxel, cisplatine et carboplatine : aucun effet sur leur pharmacocinétique.
• Capécitabine : son métabolite actif (5-FU) n’a pas été modifié, mais la capécitabine elle-même a atteint des concentrations plus élevées et a eu une demi-vie plus longue en association avec le trastuzumab.
• Effet des autres médicaments sur le trastuzumab : le docétaxel, le paclitaxel, la doxorubicine, le carboplatine et l’anastrozole n’ont pas semblé modifier la pharmacocinétique du trastuzumab.
• Solutions de glucose : le trastuzumab ne doit pas être dilué avec des solutions de glucose, qui provoquent l’agrégation de la protéine.

La détermination du statut HER2 est obligatoire avant le traitement. Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans l’administration de chimiothérapie cytotoxique et administré uniquement par un professionnel de santé. La formulation intraveineuse est destinée uniquement à la perfusion intraveineuse, jamais à la voie sous-cutanée, et ne doit pas être administrée en injection intraveineuse rapide ni en bolus. Les étiquettes du produit et des flacons doivent être vérifiées afin que la bonne formulation (intraveineuse ou sous-cutanée) et le bon produit soient administrés, et non un autre médicament contenant du trastuzumab tel que le trastuzumab emtansine ou le trastuzumab deruxtécan.

Dose recommandée

• Cancer du sein métastatique, toutes les trois semaines : dose de charge de 8 mg/kg, puis 6 mg/kg toutes les trois semaines, en commençant trois semaines après la dose de charge.
• Cancer du sein métastatique, hebdomadaire : dose de charge de 4 mg/kg, puis 2 mg/kg chaque semaine, en commençant une semaine après la dose de charge.
• Avec un taxane ou un inhibiteur de l’aromatase : dans les essais pivots, le paclitaxel ou le docétaxel était administré le lendemain de la première dose de trastuzumab et immédiatement après les doses suivantes si la dose précédente avait été bien tolérée ; l’anastrozole était administré dès le jour 1, sans restriction sur le moment de l’administration. Leurs doses figurent dans leurs propres RCP.
• Cancer du sein précoce : le même schéma toutes les trois semaines, ou un schéma hebdomadaire (4 mg/kg, puis 2 mg/kg chaque semaine) avec le paclitaxel après la doxorubicine et le cyclophosphamide. Voir le RCP pour la posologie des associations de chimiothérapie.
• Cancer gastrique métastatique : toutes les trois semaines, 8 mg/kg puis 6 mg/kg.
• Durée : cancer du sein ou cancer gastrique métastatique jusqu’à la progression de la maladie ; cancer du sein précoce pendant 1 an ou jusqu’à la récidive, selon la première éventualité. Il n’est pas recommandé de prolonger le traitement au-delà d’un an.

Perfusion

La dose de charge est perfusée en 90 minutes ; si elle a été bien tolérée, les doses suivantes peuvent être administrées en 30 minutes. Les patients sont surveillés pendant au moins six heures après le début de la première perfusion et pendant deux heures après les suivantes, à la recherche de fièvre, de frissons ou d’autres symptômes liés à la perfusion. Interrompre ou ralentir la perfusion peut aider, et elle peut être reprise lorsque les symptômes s’atténuent. Un kit d’urgence doit être disponible et le personnel préparé à prendre en charge une anaphylaxie. Chaque flacon de 150 mg est reconstitué avec 7,2 ml d’eau stérile pour préparations injectables, agité doucement et jamais secoué, puis dilué dans 250 ml de chlorure de sodium à 0,9 % selon une technique aseptique.

Ajustements de dose

Aucune réduction de dose n’a été effectuée dans les essais cliniques, et le traitement peut être poursuivi pendant une myélosuppression réversible induite par la chimiothérapie, avec une surveillance attentive des complications neutropéniques. Si la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) diminue de 10 points ou plus par rapport à la valeur initiale et passe en dessous de 50 %, le traitement est suspendu et la FEVG est contrôlée à nouveau dans un délai d’environ 3 semaines. En l’absence d’amélioration, en cas de nouvelle diminution ou si une insuffisance cardiaque symptomatique est apparue, l’arrêt doit être sérieusement envisagé, sauf si le bénéfice l’emporte sur le risque, et le patient est adressé à un cardiologue.

Dose oubliée

Si une dose est oubliée depuis une semaine ou moins, la dose d’entretien habituelle (2 mg/kg chaque semaine ou 6 mg/kg toutes les trois semaines) est administrée dès que possible, sans attendre le cycle suivant ; les doses suivantes sont administrées 7 ou 21 jours plus tard. Si une dose est oubliée depuis plus d’une semaine, une nouvelle dose de charge est administrée en 90 minutes environ (4 mg/kg chaque semaine ou 8 mg/kg toutes les trois semaines) dès que possible, puis les doses d’entretien 7 ou 21 jours plus tard.

Herceptin 600 mg sous-cutané

Herceptin 600 mg solution injectable (flacon de 5 ml) est destiné uniquement à l’injection sous-cutanée, jamais à la voie intraveineuse, et n’est administré que par un professionnel de santé. Comme pour la forme intraveineuse, la détermination du statut HER2 est obligatoire et le traitement est instauré par un médecin expérimenté dans la chimiothérapie cytotoxique.

• Dose : 600 mg toutes les trois semaines, quel que soit le poids corporel. Aucune dose de charge n’est nécessaire. La dose est injectée en 2–5 minutes.
• Durée : cancer du sein métastatique jusqu’à la progression de la maladie ; cancer du sein précoce pendant 1 an ou jusqu’à la récidive, selon la première éventualité.
• Site d’injection : alterner entre la cuisse gauche et la cuisse droite. Chaque nouvelle injection est faite à au moins 2,5 cm de l’ancien site, jamais dans une zone où la peau est rouge, présente des ecchymoses, est sensible ou dure. Les autres médicaments sous-cutanés doivent de préférence être injectés à d’autres endroits.
• Surveillance : les patients sont surveillés pendant 30 minutes après la première injection et pendant 15 minutes après les suivantes, à la recherche de signes ou de symptômes de réactions liées à l’administration.
• Dose oubliée : la dose suivante de 600 mg est administrée dès que possible, et l’intervalle entre deux doses consécutives ne doit pas être inférieur à trois semaines.
• Passage d’une forme à l’autre : le passage entre les formes intraveineuse et sous-cutanée dans le schéma toutes les trois semaines a été étudié (étude MO22982). Les étiquettes des flacons sont vérifiées afin que la formulation prescrite soit administrée.
• Ajustements de dose et populations particulières : comme pour la forme intraveineuse, y compris la règle relative à la fraction d’éjection décrite dans Ajustements de dose ; il n’existe pas d’utilisation justifiée chez l’enfant.

Populations particulières

• Personnes âgées, insuffisance rénale et hépatique : aucune étude spécifique ; l’âge et l’insuffisance rénale n’ont pas modifié la disposition du produit. L’expérience clinique dans le cancer du sein précoce au-delà de 65 ans est limitée.
• Enfants : il n’existe pas d’utilisation justifiée dans la population pédiatrique.

Traçabilité et détermination du statut HER2

Le nom commercial et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement consignés. La détermination du statut HER2 doit être réalisée dans un laboratoire spécialisé disposant de procédures validées. Dans le cancer du sein, les patients sont éligibles en cas de score 3+ en immunohistochimie ou de résultat FISH ou CISH positif. Il n’existe pas de données d’essais cliniques sur le retraitement après une exposition adjuvante.

Dysfonctionnement cardiaque

Le trastuzumab augmente le risque d’insuffisance cardiaque congestive (classe II–IV de la NYHA) et de dysfonctionnement cardiaque asymptomatique, en particulier après une chimiothérapie par anthracyclines ; les événements peuvent être modérés à sévères et ont été mortels. La prudence s’impose en cas d’hypertension, de coronaropathie, d’insuffisance cardiaque, de FEVG inférieure à 55 % et d’âge avancé. Tous les candidats, en particulier après une anthracycline et du cyclophosphamide, doivent bénéficier d’une évaluation cardiaque initiale (anamnèse et examen clinique, ECG, échocardiogramme ou scintigraphie MUGA, ou imagerie par résonance magnétique), répétée tous les 3 mois pendant le traitement et tous les 6 mois après l’arrêt jusqu’à 24 mois après la dernière dose. Dans le cancer du sein précoce après des anthracyclines, la surveillance se poursuit chaque année jusqu’à 5 ans. L’insuffisance cardiaque symptomatique est traitée par des médicaments standard, généralement un inhibiteur de l’ECA ou un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine associé à un bêta-bloquant. En situation néoadjuvante, l’utilisation concomitante avec des anthracyclines est limitée aux patients naïfs de chimiothérapie recevant des schémas à faible dose (dose cumulée maximale de doxorubicine de 180 mg/m² ou d’épirubicine de 360 mg/m²).

Réactions liées à la perfusion et hypersensibilité

Des réactions graves à la perfusion ont été rapportées, notamment dyspnée, hypotension, sifflements, hypertension, bronchospasme, tachyarythmie supraventriculaire, diminution de la saturation en oxygène, anaphylaxie, détresse respiratoire, urticaire et angio-œdème. La plupart surviennent pendant la première perfusion ou dans les 2,5 heures suivant son début. La perfusion doit être arrêtée ou ralentie et le patient surveillé jusqu’à la résolution des symptômes ; une prémédication peut être utilisée. Des aggravations retardées sont survenues, avec des décès dans un délai de quelques heures à une semaine après une perfusion ; les patients doivent donc savoir qu’ils doivent contacter leur médecin si des symptômes apparaissent tardivement.

Événements pulmonaires

Des événements pulmonaires sévères, parfois mortels, ont été rapportés, notamment pneumopathie interstitielle, syndrome de détresse respiratoire aiguë, pneumopathie inflammatoire, épanchement pleural et œdème pulmonaire aigu. Les facteurs de risque comprennent les taxanes, la gemcitabine, la vinorelbine et la radiothérapie. Une prudence est requise en cas de pneumopathie inflammatoire, en particulier avec les taxanes. Les patients présentant une dyspnée de repos ne doivent pas être traités.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 7 mois après.
• Grossesse : le trastuzumab doit être évité sauf si le bénéfice pour la mère l’emporte sur le risque pour le fœtus. Après la commercialisation, une altération de la croissance et de la fonction rénales du fœtus avec oligoamnios, parfois avec hypoplasie pulmonaire mortelle, a été rapportée. Une grossesse survenant pendant le traitement ou dans les 7 mois suivant la dernière dose nécessite une surveillance étroite par une équipe multidisciplinaire.
• Allaitement : les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement ni pendant 7 mois après la dernière dose.
• Fertilité : aucune donnée n’est disponible.

Polysorbate 20

Chaque flacon de 150 mg contient 0,6 mg de polysorbate 20, et chaque flacon de 5 ml de la solution sous-cutanée de 600 mg en contient 2,0 mg ; le polysorbate 20 peut provoquer des réactions allergiques.

Effet sur la conduite

Le trastuzumab a une influence mineure sur la conduite. Des sensations vertigineuses et une somnolence peuvent survenir, et les patients présentant des symptômes liés à la perfusion ne doivent pas conduire ni utiliser de machines tant que ceux-ci ne se sont pas dissipés.

Conserver les flacons au réfrigérateur à 2–8 °C et maintenir la chaîne du froid ininterrompue pendant le transport. Ne pas congeler la solution reconstituée. Herceptin est fourni en un flacon en verre de 15 ml par boîte. La solution sous-cutanée de 600 mg est également conservée au réfrigérateur à 2–8 °C, sans être congelée, le flacon restant dans son carton extérieur pour être protégé de la lumière ; une fois sortie du réfrigérateur, elle doit être administrée dans les 6 heures et ne doit pas être conservée au-dessus de 30 °C.

• Flacon de Herceptin non ouvert : 4 ans.
• Solution reconstituée : stable pendant 48 heures à 2–8 °C.
• Solution diluée : dans des poches en polychlorure de vinyle, polyéthylène ou polypropylène contenant du chlorure de sodium à 0,9 %, stable jusqu’à 30 jours à 2–8 °C et 24 heures à une température ne dépassant pas 30 °C.
• Utilisation : d’un point de vue microbiologique, la solution préparée doit être utilisée immédiatement ; sinon, la conservation relève de la responsabilité de l’utilisateur et ne devrait normalement pas dépasser 24 heures à 2–8 °C, sauf si la préparation a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• Solution sous-cutanée de 600 mg, flacon non ouvert : 21 mois.
• Solution sous-cutanée de 600 mg, une fois transférée du flacon dans la seringue : stable pendant 28 jours à 2–8 °C et pendant 6 heures (durée cumulée dans le flacon et dans la seringue) jusqu’à 30 °C à la lumière diffuse du jour. Elle ne contient aucun conservateur antimicrobien ; d’un point de vue microbiologique, elle doit donc être utilisée immédiatement.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sur prescription d’un médecin expérimenté dans l’administration de chimiothérapie cytotoxique. La perfusion intraveineuse est préparée et administrée, et la solution sous-cutanée de 600 mg est injectée, par des professionnels de santé ; les deux sont donc fournis à l’hôpital ou à la clinique qui les administre, dans des conditions de chaîne du froid (2–8 °C).