Trastuzumab

Trastuzumab is een recombinant gehumaniseerd monoklonaal IgG1-antilichaam tegen de humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2). HER2 komt tot overexpressie in 20–30% van de primaire borstkankers, en patiënten met borstkanker van wie de tumoren er overexpressie van vertonen, hebben een kortere ziektevrije overleving dan patiënten van wie de tumoren dat niet vertonen. HER2-positiviteit bij maagkanker varieert sterk, van ongeveer 7% tot 43% afhankelijk van de test.

Werkingsmechanisme

• Binding: trastuzumab bindt met hoge affiniteit en specificiteit aan subdomein IV, een gebied van het extracellulaire domein van HER2 dicht bij het celmembraan.
• Signalering: binding remt de ligandonafhankelijke HER2-signalering en voorkomt splitsing van het extracellulaire domein, een activeringsmechanisme van HER2. Stroomafwaartse signaalwegen zoals MAPK en PI3K/Akt worden gedempt, wat leidt tot celcyclusstilstand en tragere groei.
• Proliferatie: in laboratoriumtesten en bij dieren remt het de proliferatie van menselijke tumorcellen die HER2 tot overexpressie brengen.
• Immuunwerking: trastuzumab is een krachtige mediator van antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit, die in vitro bij voorkeur werkt op cellen met HER2-overexpressie.
• Resistentie: bij sommige patiënten met HER2-positieve borstkanker is intrinsieke resistentie waargenomen.
• Cardiale elektrofysiologie: bij patiënten met HER2-positieve solide tumoren werd geen klinisch significant effect op het QTc-interval gezien.

Farmacokinetiek

• Model: een populatieanalyse van 1.582 proefpersonen in 18 onderzoeken werd beschreven met een tweecompartimentenmodel met parallelle lineaire en niet-lineaire eliminatie. Doordat de klaring toeneemt naarmate de concentraties dalen, heeft trastuzumab geen constante halfwaardetijd; in steady state ligt deze tussen ongeveer 13 en 27 dagen, afhankelijk van concentratie, schema en tumortype.
• Distributie en klaring: het volume van het centrale compartiment is ongeveer 2,6 l bij gemetastaseerde en vroege borstkanker en 3,6 l bij maagkanker. De lineaire klaring was 0,136, 0,112 en 0,176 l/dag bij respectievelijk gemetastaseerde borstkanker, vroege borstkanker en maagkanker. Steady state wordt bereikt na ongeveer 9 tot 15 weken, afhankelijk van schema en tumortype.
• Metabolisme en uitscheiding: na binding aan HER2 wordt het antilichaam in de cellen afgebroken tot peptiden en aminozuren; de renale uitscheiding is zeer laag.
• Uitwassing: bij ten minste 95% van de patiënten daalt de concentratie ongeveer 7 maanden na het stoppen onder 1 µg/ml.
• Speciale populaties: lichaamsgewicht, aspartaataminotransferase en albumine beïnvloeden de blootstelling, maar niet genoeg om klinisch van belang te zijn. Leeftijd en nierfunctiestoornis hadden geen invloed op de dispositie. Er zijn geen specifieke onderzoeken uitgevoerd bij ouderen of bij nier- of leverfunctiestoornis.

Herceptin is in de EU geregistreerd voor volwassenen met HER2-positieve aandoening. Tuznue heeft dezelfde indicaties als Herceptin.

• Gemetastaseerde borstkanker: als monotherapie bij patiënten die ten minste twee chemotherapieregimes voor gemetastaseerde ziekte hebben gehad (waaronder ten minste een anthracycline en een taxaan, tenzij niet geschikt, en hormonale therapie bij hormoonreceptorpositieve ziekte, tenzij niet geschikt); met paclitaxel bij patiënten die niet eerder chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte hebben gekregen en voor wie een anthracycline niet geschikt is; met docetaxel bij patiënten die niet eerder chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte hebben gekregen; met een aromataseremmer bij postmenopauzale patiënten met hormoonreceptorpositieve ziekte die niet eerder met trastuzumab zijn behandeld.
• Vroege borstkanker: na operatie, chemotherapie (neoadjuvant of adjuvant) en indien van toepassing radiotherapie; na adjuvante doxorubicine en cyclofosfamide, met paclitaxel of docetaxel; met adjuvante docetaxel en carboplatine; met neoadjuvante chemotherapie gevolgd door adjuvante trastuzumab, bij lokaal gevorderde (inclusief inflammatoire) ziekte of tumoren met een diameter van meer dan 2 cm.
• Gemetastaseerde maagkanker: met capecitabine of 5-fluorouracil en cisplatine, voor adenocarcinoom van de maag of van de gastro-oesofageale overgang bij patiënten zonder eerdere antikankerbehandeling voor gemetastaseerde ziekte.

De tumoren moeten HER2-overexpressie of HER2-genamplificatie vertonen op een nauwkeurige en gevalideerde test. Bij maagkanker betekent dit IHC 2+ met een bevestigend SISH- of FISH-resultaat, of IHC 3+.

De subcutane Herceptin 600 mg oplossing voor injectie is alleen geregistreerd voor borstkanker (gemetastaseerd en vroeg, met dezelfde bewoordingen als hierboven) en heeft geen indicatie voor maagkanker.

• Overgevoeligheid voor trastuzumab, voor muizeneiwitten of voor een van de hulpstoffen (voor de subcutane oplossing ook voor hyaluronidase).
• Ernstige dyspneu in rust door complicaties van gevorderde maligniteit, of waarvoor aanvullende zuurstoftherapie nodig is.

De ernstigste of meest voorkomende reacties zijn hartdisfunctie, infusiegerelateerde reacties, hematotoxiciteit (vooral neutropenie), infecties en longreacties. De onderstaande frequenties zijn afkomstig uit pivotale onderzoeken met intraveneuze Herceptin (N = 8.386) en meldingen na het in de handel brengen.

Zeer vaak (≥1/10): infectie, nasofaryngitis, febriele neutropenie, anemie, neutropenie, leukopenie, trombocytopenie, gewichtsverlies, anorexie, slapeloosheid, tremor, duizeligheid, hoofdpijn, paresthesie, dysgeusie, conjunctivitis, toegenomen traanvorming, verlaagde of verhoogde bloeddruk, onregelmatige hartslag, hartfladderen, verlaagde ejectiefractie, opvliegers, dyspneu, hoesten, epistaxis, rinorroe, diarree, braken, misselijkheid, gezwollen lippen, buikpijn, dyspepsie, constipatie, stomatitis, erytheem, uitslag, gezwollen gezicht, alopecia, nagelaandoening, palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom, artralgie, spierspanning, myalgie, asthenie, pijn op de borst, koude rillingen, vermoeidheid, griepachtige verschijnselen, infusiegerelateerde reactie, pijn, pyrexie, slijmvliesontsteking, perifeer oedeem.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): neutropene sepsis, cystitis, influenza, sinusitis, huidinfectie, rinitis, infectie van de bovenste luchtwegen, urineweginfectie, faryngitis, overgevoeligheid, angst, depressie, perifere neuropathie, hypertonie, somnolentie, droge ogen, congestief hartfalen, supraventriculaire tachyaritmie, cardiomyopathie, palpitaties, hypotensie, vasodilatatie, pneumonie, astma, longaandoening, pleurale effusie, hemorroïden, droge mond, hepatocellulaire beschadiging, hepatitis, gevoelige lever, acne, droge huid, ecchymose, hyperhidrose, maculopapuleuze uitslag, pruritus, onychoclasie, dermatitis, artritis, rugpijn, botpijn, spierspasmen, nekpijn, pijn in extremiteit, nieraandoening, borstontsteking of mastitis, malaise, oedeem, kneuzing.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): doofheid, pericardiale effusie, piepende ademhaling, pneumonitis, urticaria.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): anafylactische reactie, anafylactische shock, geelzucht.

Niet bekend: neoplasmaprogressie, hypoprotrombinemie, immuuntrombocytopenie, tumorlysissyndroom, hyperkaliëmie, papiloedeem, retinabloeding, cardiogene shock, galopritme, longfibrose, ademnood, ademhalingsfalen, longinfiltratie, acuut longoedeem, acuut ademnoodsyndroom, bronchospasme, hypoxie, verlaagde zuurstofsaturatie, larynxoedeem, orthopneu, longoedeem, interstitiële longziekte, angio-oedeem, membraneuze glomerulonefritis, glomerulonefropathie, nierfalen, oligohydramnion, nierhypoplasie, longhypoplasie.

Congestief hartfalen (NYHA-klasse II–IV) is een vaak voorkomende reactie en is fataal geweest. Ongeveer 40% van de patiënten krijgt een of andere infusiegerelateerde reactie, meestal licht tot matig en meestal tijdens de eerste drie infusies; ernstige anafylactische reacties treden gewoonlijk op tijdens de eerste of tweede infusie en zijn fataal geweest. Ernstige longreacties zijn ook fataal geweest. In één onderzoek ontwikkelde 10,1% van de patiënten antilichamen tegen trastuzumab, met onbekende klinische relevantie.

Er zijn geen formele geneesmiddelinteractieonderzoeken uitgevoerd, en er werden geen klinisch significante interacties gezien met de geneesmiddelen die in klinische onderzoeken werden gebruikt.

• Anthracyclines: trastuzumab en anthracyclines mogen niet gelijktijdig worden gegeven bij gemetastaseerde of adjuvante behandeling, vanwege het risico op hartdisfunctie. Trastuzumab kan tot 7 maanden aanwezig blijven, dus anthracyclinebevattende therapie moet zo mogelijk tot 7 maanden na het stoppen ervan worden vermeden en de hartfunctie moet zorgvuldig worden gecontroleerd als anthracyclines worden gebruikt.
• Paclitaxel en doxorubicine: hun blootstelling veranderde niet, maar trastuzumab kan de blootstelling aan een doxorubicinemetaboliet (D7D) verhogen, waarvan de activiteit en klinische betekenis onduidelijk zijn.
• Docetaxel, cisplatine en carboplatine: geen effect op hun farmacokinetiek.
• Capecitabine: de actieve metaboliet (5-FU) werd niet beïnvloed, maar capecitabine zelf bereikte hogere concentraties en had een langere halfwaardetijd met trastuzumab.
• Effect van andere geneesmiddelen op trastuzumab: docetaxel, paclitaxel, doxorubicine, carboplatine en anastrozol leken de farmacokinetiek van trastuzumab niet te veranderen.
• Glucoseoplossingen: trastuzumab mag niet worden verdund met glucoseoplossingen, waardoor het eiwit aggregeert.

HER2-testen is verplicht vóór de behandeling. De behandeling moet worden gestart door een arts met ervaring in het toedienen van cytotoxische chemotherapie en mag uitsluitend door een zorgprofessional worden gegeven. De intraveneuze formulering is uitsluitend voor intraveneuze infusie, nooit subcutaan, en mag niet als intraveneuze push of bolus worden gegeven. De etiketten van het product en de injectieflacons moeten worden gecontroleerd zodat de juiste formulering (intraveneus of subcutaan) en het juiste product worden gegeven, en niet een ander trastuzumabbevattend geneesmiddel zoals trastuzumab emtansine of trastuzumab deruxtecan.

Aanbevolen dosis

• Gemetastaseerde borstkanker, driewekelijks: oplaaddosis 8 mg/kg, daarna 6 mg/kg om de drie weken, te beginnen drie weken na de oplaaddosis.
• Gemetastaseerde borstkanker, wekelijks: oplaaddosis 4 mg/kg, daarna 2 mg/kg per week, te beginnen een week na de oplaaddosis.
• Met een taxaan of aromataseremmer: in de pivotale onderzoeken werd paclitaxel of docetaxel de dag na de eerste dosis trastuzumab gegeven en onmiddellijk na latere doses als de vorige dosis goed werd verdragen; anastrozol werd vanaf dag 1 gegeven zonder beperking van het tijdstip. Hun doses staan in de SmPC van elk middel.
• Vroege borstkanker: hetzelfde driewekelijkse schema, of een wekelijks schema (4 mg/kg, daarna 2 mg/kg per week) samen met paclitaxel na doxorubicine en cyclofosfamide. Zie de SmPC voor de dosering van combinaties met chemotherapie.
• Gemetastaseerde maagkanker: driewekelijks, 8 mg/kg en daarna 6 mg/kg.
• Duur: gemetastaseerde borst- of maagkanker tot ziekteprogressie; vroege borstkanker gedurende 1 jaar of tot recidief, afhankelijk van wat zich eerst voordoet. Verlenging van de behandeling tot langer dan een jaar wordt niet aanbevolen.

Infusie

De oplaaddosis wordt in 90 minuten toegediend; als die goed werd verdragen, kunnen latere doses in 30 minuten worden gegeven. Patiënten worden ten minste zes uur na het begin van de eerste infusie en twee uur na latere infusies geobserveerd op koorts, koude rillingen of andere infusiegerelateerde verschijnselen. Onderbreken of vertragen van de infusie kan helpen, en de infusie kan worden hervat als de verschijnselen afnemen. Er moet een noodset beschikbaar zijn en het personeel moet voorbereid zijn op de behandeling van anafylaxie. Elke injectieflacon van 150 mg wordt gereconstitueerd met 7,2 ml steriel water voor injecties, voorzichtig gezwenkt en nooit geschud, en daarna onder aseptische omstandigheden verdund in 250 ml natriumchloride 0,9%.

Dosisaanpassingen

In klinische onderzoeken werden geen dosisverlagingen toegepast, en de behandeling kan worden voortgezet tijdens reversibele door chemotherapie veroorzaakte myelosuppressie, met zorgvuldige controle op neutropene complicaties. Als de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) met 10 punten of meer daalt ten opzichte van de uitgangswaarde en tot onder 50%, wordt de behandeling onderbroken en de LVEF binnen ongeveer 3 weken herhaald. Als deze niet is verbeterd, verder is gedaald, of er symptomatisch hartfalen is ontstaan, moet stopzetting ernstig worden overwogen, tenzij het voordeel opweegt tegen het risico, en wordt de patiënt naar een cardioloog verwezen.

Gemiste dosis

Als een dosis een week of minder is gemist, wordt de gebruikelijke onderhoudsdosis (2 mg/kg per week of 6 mg/kg driewekelijks) zo snel mogelijk gegeven, zonder te wachten op de volgende cyclus; latere doses volgen 7 of 21 dagen daarna. Als een dosis meer dan een week is gemist, wordt zo snel mogelijk een nieuwe oplaaddosis in ongeveer 90 minuten gegeven (4 mg/kg per week of 8 mg/kg driewekelijks), daarna onderhoudsdoses 7 of 21 dagen later.

Subcutane Herceptin 600 mg

Herceptin 600 mg oplossing voor injectie (injectieflacon van 5 ml) is uitsluitend voor subcutane injectie, nooit voor intraveneus gebruik, en wordt alleen door een zorgprofessional gegeven. Net als bij de intraveneuze vorm is HER2-testen verplicht en wordt de behandeling gestart door een arts met ervaring in cytotoxische chemotherapie.

• Dosis: 600 mg om de drie weken, ongeacht het lichaamsgewicht. Een oplaaddosis is niet nodig. De dosis wordt in 2–5 minuten geïnjecteerd.
• Duur: gemetastaseerde borstkanker tot ziekteprogressie; vroege borstkanker gedurende 1 jaar of tot recidief, afhankelijk van wat zich eerst voordoet.
• Injectieplaats: wissel af tussen de linker- en rechterdij. Elke nieuwe injectie wordt ten minste 2,5 cm van de oude plaats gegeven, nooit in een gebied waar de huid rood is, blauwe plekken heeft, gevoelig of hard is. Andere subcutane geneesmiddelen worden bij voorkeur op andere plaatsen geïnjecteerd.
• Observatie: patiënten worden 30 minuten na de eerste injectie en 15 minuten na latere injecties geobserveerd op tekenen of verschijnselen van toedieningsgerelateerde reacties.
• Gemiste dosis: de volgende dosis van 600 mg wordt zo snel mogelijk gegeven, en het interval tussen twee opeenvolgende doses mag niet korter zijn dan drie weken.
• Overstappen: overstappen tussen de intraveneuze en subcutane vorm op het driewekelijkse schema is onderzocht (onderzoek MO22982). De etiketten van de injectieflacons worden gecontroleerd zodat de voorgeschreven formulering wordt gegeven.
• Dosisaanpassingen en speciale populaties: zoals bij de intraveneuze vorm, inclusief de regel over de ejectiefractie onder Dosisaanpassingen; er is geen relevant gebruik bij kinderen.

Speciale populaties

• Ouderen, nier- en leverfunctiestoornis: geen specifieke onderzoeken; leeftijd en nierfunctiestoornis hadden geen invloed op de dispositie. De klinische ervaring bij vroege borstkanker boven de 65 jaar is beperkt.
• Kinderen: er is geen relevant gebruik in de pediatrische populatie.

Traceerbaarheid en HER2-testen

De handelsnaam en het batchnummer van het toegediende product moeten duidelijk worden vastgelegd. HER2-testen moet worden uitgevoerd in een gespecialiseerd laboratorium met gevalideerde procedures. Bij borstkanker komen patiënten in aanmerking met een score van 3+ bij immunohistochemie of een positief FISH- of CISH-resultaat. Er zijn geen gegevens uit klinische onderzoeken over herbehandeling na adjuvante blootstelling.

Hartdisfunctie

Trastuzumab verhoogt het risico op congestief hartfalen (NYHA-klasse II–IV) en op asymptomatische hartdisfunctie, vooral na anthracyclinechemotherapie; de voorvallen kunnen matig tot ernstig zijn en zijn fataal geweest. Voorzichtigheid is geboden bij hypertensie, coronairlijden, hartfalen, een LVEF onder 55% en hogere leeftijd. Alle kandidaten, vooral na anthracycline en cyclofosfamide, hebben een cardiale uitgangsbeoordeling nodig (anamnese en onderzoek, ECG, echocardiogram of MUGA-scan, of magnetische resonantie beeldvorming), die tijdens de behandeling elke 3 maanden wordt herhaald en na het stoppen elke 6 maanden tot 24 maanden na de laatste dosis. Bij vroege borstkanker na anthracyclines gaat de controle jaarlijks door tot 5 jaar. Symptomatisch hartfalen wordt behandeld met standaardgeneesmiddelen, doorgaans een ACE-remmer of angiotensinereceptorblokker plus een bètablokker. In de neoadjuvante setting is gelijktijdig gebruik met anthracyclines beperkt tot chemotherapienaïeve patiënten met regimes met een lage dosis (maximale cumulatieve dosis doxorubicine 180 mg/m² of epirubicine 360 mg/m²).

Infusiegerelateerde reacties en overgevoeligheid

Er zijn ernstige reacties op de infusie gemeld, waaronder dyspneu, hypotensie, piepende ademhaling, hypertensie, bronchospasme, supraventriculaire tachyaritmie, verlaagde zuurstofsaturatie, anafylaxie, ademnood, urticaria en angio-oedeem. De meeste treden op tijdens of binnen 2,5 uur na het begin van de eerste infusie. De infusie moet worden gestopt of vertraagd en de patiënt gecontroleerd tot de verschijnselen verdwenen zijn; premedicatie kan worden gebruikt. Er is vertraagde verslechtering opgetreden, met sterfgevallen binnen enkele uren tot een week na een infusie, dus patiënten moeten weten dat ze contact met hun arts moeten opnemen als er laat verschijnselen optreden.

Longvoorvallen

Ernstige, soms fatale longvoorvallen zijn gemeld, waaronder interstitiële longziekte, acuut ademnoodsyndroom, pneumonitis, pleurale effusie en acuut longoedeem. Risicofactoren zijn taxanen, gemcitabine, vinorelbine en radiotherapie. Voorzichtigheid is geboden bij pneumonitis, met name met taxanen. Patiënten met dyspneu in rust mogen niet worden behandeld.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende 7 maanden daarna effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: trastuzumab moet worden vermeden tenzij het voordeel voor de moeder opweegt tegen het risico voor de foetus. Na het in de handel brengen zijn verstoorde nierontwikkeling en nierfunctie van de foetus met oligohydramnion, soms met fatale longhypoplasie, gemeld. Een zwangerschap tijdens de behandeling of binnen 7 maanden na de laatste dosis vraagt om nauwlettende controle door een multidisciplinair team.
• Borstvoeding: vrouwen mogen tijdens de behandeling en gedurende 7 maanden na de laatste dosis geen borstvoeding geven.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens beschikbaar.

Polysorbaat 20

Elke injectieflacon van 150 mg bevat 0,6 mg polysorbaat 20, en elke injectieflacon van 5 ml van de subcutane oplossing van 600 mg bevat 2,0 mg; polysorbaat 20 kan allergische reacties veroorzaken.

Effect op het rijvermogen

Trastuzumab heeft een geringe invloed op het rijvermogen. Duizeligheid en somnolentie kunnen optreden, en patiënten met infusiegerelateerde verschijnselen mogen niet rijden of machines bedienen totdat deze verdwenen zijn.

Bewaar de injectieflacons in een koelkast bij 2–8 °C en houd de koudeketen tijdens het transport ononderbroken. Vries de gereconstitueerde oplossing niet in. Herceptin wordt geleverd als een glazen injectieflacon van 15 ml per doos. De subcutane oplossing van 600 mg wordt eveneens in een koelkast bij 2–8 °C bewaard en niet ingevroren, met de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht; als ze eenmaal uit de koelkast is gehaald, moet ze binnen 6 uur worden gegeven en mag ze niet boven 30 °C worden bewaard.

• Ongeopende Herceptin-injectieflacon: 4 jaar.
• Gereconstitueerde oplossing: stabiel gedurende 48 uur bij 2–8 °C.
• Verdunde oplossing: in zakken van polyvinylchloride, polyethyleen of polypropyleen met natriumchloride 0,9%, stabiel tot 30 dagen bij 2–8 °C en 24 uur bij ten hoogste 30 °C.
• Gebruik: uit microbiologisch oogpunt moet de bereide oplossing onmiddellijk worden gebruikt; anders is de bewaring de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mag deze normaal gesproken niet langer duren dan 24 uur bij 2–8 °C, tenzij de bereiding onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.
• Subcutane oplossing van 600 mg, ongeopende injectieflacon: 21 maanden.
• Subcutane oplossing van 600 mg, na overbrenging van de injectieflacon naar de spuit: stabiel gedurende 28 dagen bij 2–8 °C en gedurende 6 uur (cumulatieve tijd in de injectieflacon en de spuit) bij maximaal 30 °C in diffuus daglicht. Ze bevat geen antimicrobieel conserveermiddel, dus uit microbiologisch oogpunt moet ze onmiddellijk worden gebruikt.

Uitsluitend op recept (Rx), op voorschrift van een arts met ervaring in het toedienen van cytotoxische chemotherapie. De intraveneuze infusie wordt door zorgprofessionals bereid en toegediend, en de subcutane oplossing van 600 mg wordt door zorgprofessionals geïnjecteerd, dus beide worden geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die ze toedient, onder koudeketenomstandigheden (2–8 °C).