Trastuzumab emtansina

Trastuzumab emtansina é um conjugado anticorpo-fármaco dirigido contra HER2. O anticorpo é o trastuzumab, uma IgG1 humanizada produzida em células de ovário de hamster chinês. Está ligado por um ligante tioéter estável (MCC) ao DM1, um derivado da maitansina que inibe os microtúbulos; o ligante e o DM1 em conjunto são designados emtansina, e cada anticorpo transporta em média 3,5 moléculas de DM1. A conjugação confere ao DM1 seletividade para as células tumorais que sobre-expressam HER2 e fá-lo chegar diretamente ao seu interior.

Mecanismo de ação

• Ligação ao alvo: a parte trastuzumab liga-se ao domínio IV da região extracelular do HER2, tal como o trastuzumab não conjugado. Liga-se também aos recetores Fcγ e ao complemento C1q.
• Internalização e libertação: após a ligação, o conjugado é internalizado pela célula e degradado nos lisossomas, libertando catabolitos citotóxicos contendo DM1, principalmente lisina-MCC-DM1.
• Inibição dos microtúbulos: o DM1 liga-se à tubulina e inibe a sua polimerização. As células ficam bloqueadas na fase G2/M e morrem por apoptose. In vitro, o DM1 foi 20–200 vezes mais potente do que os taxanos e os alcaloides da vinca.
• Ações do trastuzumab mantidas: o conjugado inibe o desprendimento do domínio extracelular do HER2 e a sinalização através da via PI3-K, e medeia a citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC) em células de cancro da mama humano que sobre-expressam HER2.

Farmacocinética

• Absorção e distribuição: administrado por via intravenosa, a única via estudada. Com 3,6 mg/kg a cada 3 semanas, a concentração sérica máxima média no ciclo 1 foi de cerca de 73–83 µg/ml, e a exposição é linear de 2,4 a 4,8 mg/kg. O volume de distribuição central é de cerca de 3,13 l, próximo do volume plasmático; o componente DM1 liga-se cerca de 93 % às proteínas plasmáticas.
• Metabolismo: espera-se que o conjugado seja degradado por proteólise nos lisossomas, e surgem no plasma níveis baixos dos catabolitos MCC-DM1, Lys-MCC-DM1 e DM1. In vitro, o DM1 é metabolizado principalmente pelo CYP3A4 e menos pelo CYP3A5, não inibiu as principais enzimas do CYP450 e é um substrato da glicoproteína P.
• Eliminação: depuração de cerca de 0,68 l/dia e semivida de cerca de 4 dias, sem acumulação com a administração a cada 3 semanas. Nos estudos em animais, os catabolitos foram excretados principalmente na bílis.
• Populações especiais: a exposição não diferiu entre o contexto adjuvante e o metastático, e a idade, a raça e o compromisso renal ligeiro ou moderado não tiveram efeito clinicamente relevante. No compromisso hepático ligeiro ou moderado, a exposição no ciclo 1 foi inferior (em cerca de 38 % e 67 %), mas estava dentro do intervalo normal no ciclo 3.

Trastuzumab emtansina é utilizado como agente único em adultos com cancro da mama HER2-positivo.

• Cancro da mama precoce (tratamento adjuvante): cancro da mama precoce HER2-positivo com doença invasiva residual, na mama e/ou nos gânglios linfáticos, após terapêutica neoadjuvante à base de taxanos e dirigida contra HER2.
• Cancro da mama metastático: cancro da mama HER2-positivo localmente avançado irressecável ou metastático em doentes que receberam previamente trastuzumab e um taxano, separadamente ou em associação. Devem ter recebido terapêutica prévia para a doença localmente avançada ou metastática, ou ter desenvolvido recidiva durante ou nos seis meses seguintes à conclusão da terapêutica adjuvante.

• Hipersensibilidade ao trastuzumab emtansina ou a qualquer um dos excipientes (ácido succínico, hidróxido de sódio, sacarose, polissorbato 20).

A segurança foi avaliada em 2611 doentes com cancro da mama. As reações mais frequentes (≥25 % dos doentes) foram náuseas, fadiga, dor musculosquelética, hemorragia, cefaleia, aumento das transaminases, trombocitopenia e neuropatia periférica; a maioria foi de grau 1 ou 2. As reações de grau 3 ou superior mais frequentes (mais de 2 %) foram trombocitopenia, aumento das transaminases, anemia, neutropenia, fadiga e hipocaliemia.

Muito frequentes (≥1/10): infeção do trato urinário, trombocitopenia, anemia, insónia, neuropatia periférica, cefaleia, hemorragia, epistaxe, tosse, dispneia, estomatite, diarreia, vómitos, náuseas, obstipação, boca seca, dor abdominal, aumento das transaminases, dor musculosquelética, artralgia, mialgia, fadiga, pirexia, astenia.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): neutropenia, leucopenia, hipersensibilidade ao fármaco, hipocaliemia, tonturas, disgeusia, compromisso da memória, olho seco, conjuntivite, visão turva, aumento da lacrimação, disfunção ventricular esquerda, hipertensão, dispepsia, hemorragia gengival, aumento da fosfatase alcalina no sangue, aumento da bilirrubina no sangue, erupção cutânea, prurido, alopecia, afeção das unhas, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, urticária, edema periférico, arrepios, reações relacionadas com a perfusão.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): pneumonite (doença pulmonar intersticial), hepatotoxicidade, hiperplasia nodular regenerativa do fígado, hipertensão portal, extravasamento no local da injeção, pneumonite por radiação.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): insuficiência hepática.

As reações graves incluem hemorragia (por vezes fatal), trombocitopenia grave, lesão hepática, disfunção ventricular esquerda, doença pulmonar intersticial e hipersensibilidade.

Não foram realizados estudos formais de interação. O DM1 é metabolizado principalmente pelo CYP3A4 e, em menor grau, pelo CYP3A5.

• Inibidores potentes do CYP3A4 (cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol): evitar, pois a exposição ao DM1 e a toxicidade podem aumentar; considerar uma alternativa sem inibição do CYP3A4 ou com inibição mínima. Se a associação for inevitável, considerar atrasar o trastuzumab emtansina até o inibidor ter sido eliminado (cerca de 3 das suas semividas de eliminação); caso contrário, vigiar de perto o aparecimento de reações adversas.
• Medicamentos anticoagulantes e antiagregantes plaquetários (por exemplo varfarina, heparina, heparinas de baixo peso molecular): ocorreram acontecimentos hemorrágicos, alguns fatais, em alguns casos em doentes que também tomavam estes medicamentos. Utilizar com precaução e considerar uma vigilância adicional.
• Toranja: os produtos de toranja inibem o CYP3A4 e podem aumentar a exposição, pelo que devem ser evitados.

O trastuzumab emtansina tem de ser prescrito por um médico e administrado como perfusão intravenosa sob a supervisão de um profissional de saúde com experiência no tratamento do cancro, num local capaz de tratar reações de perfusão alérgicas ou anafiláticas e com meios completos de reanimação imediatamente disponíveis. Um profissional de saúde reconstitui e dilui o pó (ver o RCM). Nunca deve ser administrado por injeção intravenosa rápida nem em bólus.

Antes do tratamento

• Estado do HER2: os tumores têm de ser HER2-positivos (imuno-histoquímica 3+, ou uma razão de hibridização in situ de pelo menos 2,0), avaliado com um dispositivo médico para diagnóstico in vitro com marcação CE ou, se nenhum estiver disponível, com outro teste validado.
• Identidade do produto: verificar o rótulo do frasco para injetáveis para confirmar que o medicamento é o Kadcyla (trastuzumab emtansina) e não o trastuzumab nem o trastuzumab deruxtecano.

Dose recomendada

• 3,6 mg/kg de peso corporal como perfusão intravenosa a cada 3 semanas (ciclo de 21 dias).
• Primeira perfusão: durante 90 minutos, com observação durante a perfusão e durante pelo menos 90 minutos depois. Perfusões seguintes: durante 30 minutos se a anterior foi bem tolerada, com observação durante pelo menos 30 minutos depois. Abrandar ou interromper a perfusão se surgirem reações e parar o tratamento nas reações potencialmente fatais. Vigiar o local da perfusão quanto a infiltração subcutânea.
• Duração: cancro da mama precoce, 14 ciclos no total, a menos que a doença recidive ou a toxicidade não possa ser controlada; cancro da mama metastático, até à progressão ou toxicidade incontrolável.

Ajustes de dose

A dose pode ser reduzida de 3,6 mg/kg para 3 mg/kg e depois para 2,4 mg/kg; se for necessária uma nova redução, o tratamento é interrompido. A dose não volta a ser aumentada. As tabelas do RCM indicam os limiares, que diferem entre a doença precoce e a metastática; em resumo:

• Trombocitopenia: suspender até as plaquetas recuperarem para pelo menos 75 000/mm³; reduzir um nível após o grau 4 (abaixo de 25 000/mm³).
• Testes hepáticos: suspender até à recuperação e depois continuar com a mesma dose ou com uma dose inferior de acordo com o grau; parar nos aumentos mais graves, de forma permanente na lesão hepática induzida por fármacos ou na hiperplasia nodular regenerativa e (a menos que seja provável outra causa) se as transaminases excederem 3 vezes o limite superior do normal com bilirrubina acima de 2 vezes.
• Disfunção ventricular esquerda: suspender e repetir a fração de ejeção no prazo de 3 semanas se descer abaixo dos limiares definidos; parar se não recuperar, ou na insuficiência cardíaca sintomática.
• Doença pulmonar intersticial ou pneumonite: parar de forma permanente (na pneumonite por radiação no cancro da mama precoce, no grau 3 ou 4, ou no grau 2 que não responde ao tratamento).
• Neuropatia periférica: suspender no grau 3 ou 4 até melhorar para o grau 2 ou inferior.
• Dose omitida: administrá-la o mais depressa possível em vez de esperar pelo ciclo seguinte e depois manter um intervalo de 3 semanas até à dose seguinte.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose aos 65 anos ou mais; os dados são insuficientes para estabelecer a segurança e a eficácia a partir dos 75 anos.
• Compromisso renal: sem alteração da dose inicial no compromisso ligeiro ou moderado; no compromisso grave não é possível determinar a necessidade de ajuste por falta de dados, pelo que se deve vigiar cuidadosamente.
• Compromisso hepático: sem alteração da dose inicial no compromisso ligeiro ou moderado. Não estudado no compromisso grave; utilizar com precaução devido à toxicidade hepática conhecida.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas, uma vez que o cancro da mama não tem utilização relevante neste grupo etário.

Rastreabilidade

O nome e o número do lote de cada produto administrado têm de ser claramente registados, para melhorar a rastreabilidade deste medicamento biológico. Não é permutável com o trastuzumab nem com o trastuzumab deruxtecano.

Trombocitopenia e hemorragia

A trombocitopenia foi a reação mais frequente que levou à descontinuação, à redução da dose ou à interrupção, e foi mais frequente e grave nos doentes asiáticos. A contagem de plaquetas é verificada antes de cada dose; os doentes com contagens iguais ou inferiores a 100 000/mm³, ou que tomam anticoagulantes, necessitam de vigilância apertada, e o medicamento não foi estudado abaixo desse nível antes do tratamento. Os acontecimentos hemorrágicos, incluindo hemorragias do sistema nervoso central, respiratórias e gastrointestinais, foram fatais em alguns casos, com ou sem trombocitopenia ou utilização de anticoagulantes ou antiagregantes plaquetários.

Hepatotoxicidade

Os aumentos das transaminases (grau 1 a 4) foram geralmente assintomáticos e transitórios, com um pico cerca de 8 dias após uma dose, mas acumularam-se ao longo de ciclos sucessivos. Ocorreram afeções hepáticas graves, incluindo alguns casos fatais de lesão hepática induzida por fármacos e hiperplasia nodular regenerativa, que só é confirmada por histologia e deve ser considerada se se suspeitar de hipertensão portal mas as transaminases forem normais. A função hepática é verificada antes do tratamento e antes de cada dose; uma ALT elevada no início, por exemplo por metástases hepáticas, comporta um risco mais elevado. O medicamento não foi estudado com transaminases acima de 2,5 vezes ou bilirrubina acima de 1,5 vezes o limite superior do normal antes do tratamento.

Função cardíaca

A disfunção ventricular esquerda é um risco (foi observada uma fração de ejeção inferior a 40 %), pelo que é possível a insuficiência cardíaca sintomática. Os fatores de risco incluem idade superior a 50 anos, fração de ejeção basal baixa, terapêutica prévia com antraciclinas, utilização de anti-hipertensores e um índice de massa corporal superior a 25. A função cardíaca é avaliada antes do tratamento e a intervalos regulares, por exemplo a cada três meses. Na doença metastática com uma fração de ejeção basal de 40–49 %, utilizar apenas após uma avaliação cuidadosa do benefício-risco e com vigilância apertada.

Toxicidade pulmonar e nervosa

Foram notificadas doença pulmonar intersticial, incluindo pneumonite (alguns casos com síndrome de dificuldade respiratória aguda ou desfecho fatal); os doentes com dispneia em repouso ou que recebem radioterapia pulmonar podem ter um risco mais elevado. A neuropatia periférica foi principalmente de grau 1 e sensitiva, e os doentes são vigiados quanto a sinais de neurotoxicidade.

Reações à perfusão, hipersensibilidade e extravasamento

As reações relacionadas com a perfusão (rubor, arrepios, pirexia, dispneia, hipotensão, pieira, broncospasmo, taquicardia) não foram geralmente graves. Interromper a perfusão numa reação grave e parar definitivamente numa reação potencialmente fatal. Foram observadas reações anafiláticas, pelo que o tratamento e o equipamento de emergência têm de estar à mão; uma verdadeira reação de hipersensibilidade implica a descontinuação definitiva. O medicamento não é recomendado se o trastuzumab tiver sido definitivamente interrompido por reações de perfusão ou hipersensibilidade. O extravasamento pode causar dor local e, excecionalmente, lesões tecidulares graves e necrose epidérmica no espaço de dias a semanas; parar imediatamente a perfusão e examinar regularmente o doente.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres que possam engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 7 meses após a última dose; os doentes do sexo masculino com parceiras que possam engravidar, durante pelo menos 4 meses após a última dose.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas. O trastuzumab pode causar lesão ou morte fetal, e foi notificado oligoidrâmnio com o trastuzumab, alguns casos associados a hipoplasia pulmonar fatal; os estudos em animais com maitansina sugerem que se espera que o DM1 seja teratogénico e possivelmente embriotóxico. A utilização não é recomendada. Uma mulher que engravide tem de contactar imediatamente o seu médico, e se for tratada recomenda-se uma vigilância apertada por uma equipa multidisciplinar.
• Amamentação: não se sabe se o medicamento passa para o leite humano. As mulheres devem parar de amamentar antes do tratamento e podem recomeçar 7 meses depois do seu fim.
• Fertilidade: não foram realizados estudos de toxicologia reprodutiva e do desenvolvimento.

Excipientes com efeito conhecido

O polissorbato 20 (1,1 mg por frasco para injetáveis de 100 mg, 1,7 mg por frasco para injetáveis de 160 mg) pode causar reações alérgicas. Cada dose contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio (1,38 mg por frasco para injetáveis de 100 mg, 2,24 mg por frasco para injetáveis de 160 mg), ou seja, é praticamente isento de sódio.

Efeitos sobre a condução

O trastuzumab emtansina tem uma influência ligeira na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Desconhece-se se a fadiga, a cefaleia, as tonturas e a visão turva afetam a condução. Os doentes com reações relacionadas com a perfusão não devem conduzir nem utilizar máquinas até que os sintomas desapareçam.

Conservar os frascos para injetáveis no frigorífico, a 2–8 °C. Como medicamento biológico refrigerado, é mantido numa cadeia de frio ininterrupta desde o fabrico até à farmácia ou ao serviço que prepara a perfusão. Para a conservação após reconstituição e diluição, ver Prazo de validade.

• Frasco para injetáveis não aberto: 4 anos. Não utilizar após o prazo de validade.
• Solução reconstituída: estável até 120 horas (5 dias) a 2–8 °C após reconstituição com água esterilizada para preparações injetáveis ou cloreto de sódio a 0,45 %. Do ponto de vista microbiológico, deve ser utilizada imediatamente; caso contrário, os tempos de conservação em utilização são da responsabilidade do utilizador e normalmente não excederiam 24 horas a 2–8 °C, a menos que a reconstituição tenha sido feita em condições assépticas controladas e validadas.
• Solução diluída: em sacos de perfusão de cloreto de sódio a 0,9 % ou 0,45 %, estável até 24 horas a 2–8 °C se preparada em condições assépticas controladas e validadas. O produto não contém conservantes e destina-se a uma única utilização.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), mediante receita de um médico, com o tratamento supervisionado por um profissional de saúde com experiência no tratamento do cancro. O trastuzumab emtansina é administrado como perfusão intravenosa por profissionais de saúde, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, numa cadeia de frio refrigerada (2–8 °C). Cada embalagem contém um frasco para injetáveis de 100 mg ou de 160 mg.