Трастузумаб емтанзин

Трастузумаб емтанзин — кон’югат антитіло-препарат, спрямований на HER2. Антитіло — трастузумаб, гуманізований IgG1, що виробляється в клітинах яєчника китайського хом’ячка. Він з’єднаний стабільним тіоефірним лінкером (MCC) із DM1, похідним майтанзину, що інгібує мікротрубочки; лінкер і DM1 разом називають емтанзином, і кожне антитіло несе в середньому 3,5 молекули DM1. Кон’югація надає DM1 вибірковості щодо пухлинних клітин з гіперекспресією HER2 і доставляє його безпосередньо в них.

Механізм дії

• Націлювання: частина трастузумабу зв’язується з доменом IV позаклітинної ділянки HER2, як і некон’югований трастузумаб. Вона також зв’язується з Fcγ-рецепторами та компонентом комплементу C1q.
• Інтерналізація та вивільнення: після зв’язування кон’югат захоплюється клітиною та руйнується в лізосомах з вивільненням цитотоксичних катаболітів, що містять DM1, переважно лізин-MCC-DM1.
• Інгібування мікротрубочок: DM1 зв’язується з тубуліном і пригнічує його полімеризацію. Клітини зупиняються у фазі G2/M і гинуть шляхом апоптозу. In vitro DM1 був у 20–200 разів активнішим за таксани та алкалоїди барвінку.
• Збережені ефекти трастузумабу: кон’югат пригнічує відщеплення позаклітинного домену HER2 і передачу сигналу шляхом PI3-K та опосередковує антитілозалежну клітинно-опосередковану цитотоксичність (АЗКЦ) у клітинах раку молочної залози людини з гіперекспресією HER2.

Фармакокінетика

• Всмоктування та розподіл: вводиться внутрішньовенно, єдиний вивчений шлях. При дозі 3,6 мг/кг кожні 3 тижні середня максимальна концентрація в сироватці в циклі 1 становила близько 73–83 мкг/мл, а експозиція лінійна в діапазоні від 2,4 до 4,8 мг/кг. Центральний об’єм розподілу становить близько 3,13 л, що близько до об’єму плазми; компонент DM1 приблизно на 93 % зв’язаний з білками плазми.
• Метаболізм: очікується, що кон’югат розщеплюється протеолізом у лізосомах, а в плазмі з’являються низькі рівні катаболітів MCC-DM1, Lys-MCC-DM1 і DM1. In vitro DM1 метаболізується переважно CYP3A4 і меншою мірою CYP3A5, не інгібував основні ферменти CYP450 і є субстратом P-глікопротеїну.
• Виведення: кліренс близько 0,68 л/добу та період напіввиведення близько 4 діб, без кумуляції при введенні кожні 3 тижні. У дослідженнях на тваринах катаболіти виводилися переважно з жовчю.
• Особливі групи пацієнтів: експозиція не відрізнялася між ад’ювантним і метастатичним лікуванням, а вік, раса та легка або помірна ниркова недостатність не мали клінічно значущого впливу. При легкій або помірній печінковій недостатності експозиція в циклі 1 була нижчою (приблизно на 38 % і 67 %), але до циклу 3 перебувала в межах норми.

Трастузумаб емтанзин застосовують як монотерапію в дорослих із HER2-позитивним раком молочної залози.

• Ранній рак молочної залози (ад’ювантне лікування): HER2-позитивний ранній рак молочної залози із залишковим інвазивним захворюванням у молочній залозі та/або лімфатичних вузлах після неоад’ювантної терапії на основі таксанів і терапії, спрямованої на HER2.
• Метастатичний рак молочної залози: HER2-позитивний неоперабельний місцево-поширений або метастатичний рак молочної залози в пацієнтів, які раніше отримували трастузумаб і таксан окремо або в комбінації. Вони повинні або раніше отримати лікування з приводу місцево-поширеного чи метастатичного захворювання, або мати рецидив під час ад’ювантної терапії чи протягом шести місяців після її завершення.

• Гіперчутливість до трастузумабу емтанзину або до будь-якої з допоміжних речовин (бурштинова кислота, натрію гідроксид, сахароза, полісорбат 20).

Безпеку оцінювали в 2 611 пацієнтів із раком молочної залози. Найчастішими реакціями (≥25 % пацієнтів) були нудота, втома, скелетно-м’язовий біль, кровотеча, головний біль, підвищення рівня трансаміназ, тромбоцитопенія та периферична нейропатія; більшість були ступеня 1 або 2. Найчастішими реакціями ступеня 3 або вище (понад 2 %) були тромбоцитопенія, підвищення рівня трансаміназ, анемія, нейтропенія, втома та гіпокаліємія.

Дуже часті (≥1/10): інфекція сечовивідних шляхів, тромбоцитопенія, анемія, безсоння, периферична нейропатія, головний біль, кровотеча, носова кровотеча, кашель, задишка, стоматит, діарея, блювання, нудота, запор, сухість у роті, біль у животі, підвищення рівня трансаміназ, скелетно-м’язовий біль, артралгія, міалгія, втома, гарячка, астенія.

Часті (≥1/100 до <1/10): нейтропенія, лейкопенія, лікарська гіперчутливість, гіпокаліємія, запаморочення, дисгевзія, порушення пам’яті, сухість очей, кон’юнктивіт, нечіткий зір, посилена сльозотеча, дисфункція лівого шлуночка, артеріальна гіпертензія, диспепсія, кровоточивість ясен, підвищення активності лужної фосфатази в крові, підвищення рівня білірубіну в крові, висип, свербіж, алопеція, порушення з боку нігтів, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, кропив’янка, периферичні набряки, озноб, інфузійні реакції.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): пневмоніт (інтерстиціальне захворювання легень), гепатотоксичність, вузлова регенеративна гіперплазія печінки, портальна гіпертензія, екстравазація в місці ін’єкції, променевий пневмоніт.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): печінкова недостатність.

До серйозних реакцій належать кровотеча (іноді з летальним наслідком), тяжка тромбоцитопенія, ураження печінки, дисфункція лівого шлуночка, інтерстиціальне захворювання легень і гіперчутливість.

Формальних досліджень взаємодій не проводили. DM1 метаболізується переважно CYP3A4 і меншою мірою CYP3A5.

• Сильні інгібітори CYP3A4 (кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, атазанавір, індинавір, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір, телітроміцин, вориконазол): слід уникати, оскільки експозиція DM1 і токсичність можуть зрости; розглянути альтернативу без інгібування CYP3A4 або з мінімальним інгібуванням. Якщо уникнути поєднання неможливо, розглянути відстрочення введення трастузумабу емтанзину до виведення інгібітора (близько 3 періодів його напіввиведення), інакше ретельно спостерігати за небажаними реакціями.
• Антикоагулянти та антитромбоцитарні препарати (наприклад, варфарин, гепарин, низькомолекулярні гепарини): траплялися геморагічні події, деякі з летальним наслідком, у ряді випадків у пацієнтів, які також приймали ці препарати. Застосовувати з обережністю та розглянути додаткове спостереження.
• Грейпфрут: продукти з грейпфрута інгібують CYP3A4 і можуть підвищувати експозицію, тому їх слід уникати.

Трастузумаб емтанзин має призначати лікар, а вводити його слід у вигляді внутрішньовенної інфузії під наглядом медичного працівника, який має досвід лікування раку, в умовах, що дозволяють упоратися з алергічними або анафілактичними реакціями на інфузію, за негайної доступності повного обладнання для реанімації. Медичний працівник відновлює та розводить порошок (див. SmPC). Його ніколи не можна вводити внутрішньовенно струминно чи болюсно.

Перед початком лікування

• Статус HER2: пухлини мають бути HER2-позитивними (імуногістохімія 3+ або співвідношення при гібридизації in situ щонайменше 2,0), що визначають за допомогою виробу для діагностики in vitro з маркуванням CE або, якщо такого немає, іншого валідованого тесту.
• Ідентифікація препарату: перевірте етикетку флакона, щоб переконатися, що це Kadcyla (трастузумаб емтанзин), а не трастузумаб чи трастузумаб дерукстекан.

Рекомендована доза

• 3,6 мг/кг маси тіла у вигляді внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні (21-денний цикл).
• Перша інфузія: протягом 90 хвилин, зі спостереженням під час інфузії та щонайменше 90 хвилин після неї. Наступні інфузії: протягом 30 хвилин, якщо попередня добре переносилася, зі спостереженням щонайменше 30 хвилин після неї. У разі появи реакцій інфузію уповільнюють або перривають, а при реакціях, що загрожують життю, лікування припиняють. Слід спостерігати за місцем інфузії щодо підшкірної інфільтрації.
• Тривалість: ранній рак молочної залози — загалом 14 циклів, якщо тільки захворювання не рецидивує або токсичність не вдається контролювати; метастатичний рак молочної залози — до прогресування або некерованої токсичності.

Корекція дози

Дозу можна знизити з 3,6 мг/кг до 3 мг/кг, а потім до 2,4 мг/кг; якщо потрібне подальше зниження, лікування припиняють. Дозу повторно не підвищують. Порогові значення наведено в таблицях SmPC, і вони різняться при ранньому та метастатичному захворюванні; у загальних рисах:

• Тромбоцитопенія: призупинити введення до відновлення кількості тромбоцитів щонайменше до 75 000/мм³; знизити дозу на один рівень після ступеня 4 (нижче 25 000/мм³).
• Печінкові показники: призупинити до відновлення, потім продовжити в тій самій або зниженій дозі залежно від ступеня; припинити при найвираженіших підвищеннях, назавжди — при лікарському ураженні печінки або вузловій регенеративній гіперплазії та (якщо не ймовірна інша причина) якщо трансамінази перевищують верхню межу норми більш ніж у 3 рази при рівні білірубіну більш ніж у 2 рази вище норми.
• Дисфункція лівого шлуночка: призупинити та повторити оцінку фракції викиду протягом 3 тижнів, якщо вона знижується нижче встановлених порогових значень; припинити, якщо вона не відновлюється, або при симптомній серцевій недостатності.
• Інтерстиціальне захворювання легень або пневмоніт: припинити назавжди (при променевому пневмоніті при ранньому раку молочної залози — при ступені 3 або 4 чи при ступені 2, що не відповідає на лікування).
• Периферична нейропатія: призупинити при ступені 3 або 4 до покращення до ступеня 2 або нижче.
• Пропущена доза: ввести якнайшвидше, не чекаючи наступного циклу, потім дотримуватися 3-тижневого інтервалу до наступної дози.

Особливі групи пацієнтів

• Літні пацієнти: корекція дози не потрібна у віці 65 років і старше; даних недостатньо для оцінки безпеки й ефективності з 75 років.
• Ниркова недостатність: початкову дозу не змінюють при легкій або помірній недостатності; при тяжкій недостатності потребу в корекції визначити неможливо через брак даних, тому потрібне ретельне спостереження.
• Печінкова недостатність: початкову дозу не змінюють при легкій або помірній недостатності. При тяжкій недостатності не вивчався; застосовувати з обережністю через відому гепатотоксичність.
• Діти та підлітки: безпека й ефективність у віці до 18 років не встановлені, оскільки рак молочної залози в цій віковій групі не має значущого застосування.

Простежуваність

Назву та номер серії кожного введеного препарату необхідно чітко фіксувати для покращення простежуваності цього біологічного лікарського засобу. Він не є взаємозамінним із трастузумабом чи трастузумабом дерукстеканом.

Тромбоцитопенія та кровотеча

Тромбоцитопенія була найчастішою реакцією, що призводила до відміни, зниження дози або переривання лікування, і виникала частіше та в тяжчій формі в пацієнтів азійської раси. Кількість тромбоцитів перевіряють перед кожною дозою; пацієнтам з кількістю тромбоцитів не більше 100 000/мм³ або тим, хто приймає антикоагулянти, потрібне ретельне спостереження, а препарат не вивчали при кількості тромбоцитів нижче цього рівня до початку лікування. Кровотечі, зокрема з центральної нервової системи, дихальних шляхів і шлунково-кишкового тракту, в ряді випадків закінчувалися летально — за наявності тромбоцитопенії чи застосування антикоагулянтів або антитромбоцитарних препаратів і без них.

Гепатотоксичність

Підвищення рівня трансаміназ (ступінь 1–4) зазвичай було безсимптомним і минущим, з піком приблизно через 8 днів після введення дози, але наростало в послідовних циклах. Спостерігалися серйозні порушення з боку печінки, зокрема окремі випадки лікарського ураження печінки з летальним наслідком і вузлова регенеративна гіперплазія, яка підтверджується лише гістологічно, і про неї слід пам’ятати при підозрі на портальну гіпертензію за нормального рівня трансаміназ. Функцію печінки перевіряють перед лікуванням і перед кожною дозою; підвищений вихідний рівень АЛТ, наприклад при метастазах у печінку, пов’язаний із вищим ризиком. Препарат не вивчали при рівні трансаміназ більш ніж у 2,5 раза або білірубіну більш ніж у 1,5 раза вище верхньої межі норми до початку лікування.

Функція серця

Дисфункція лівого шлуночка — один із ризиків (спостерігалася фракція викиду нижче 40 %), тому можлива симптомна серцева недостатність. Фактори ризику включають вік понад 50 років, низьку вихідну фракцію викиду, попередню терапію антрациклінами, застосування антигіпертензивних препаратів та індекс маси тіла понад 25. Функцію серця перевіряють перед лікуванням і через регулярні проміжки, наприклад кожні три місяці. При метастатичному захворюванні з вихідною фракцією викиду 40–49 % препарат застосовують лише після ретельної оцінки співвідношення користі та ризику й за ретельного спостереження.

Токсичність для легень і нервової системи

Повідомлялося про інтерстиціальне захворювання легень, зокрема пневмоніт (у ряді випадків з гострим респіраторним дистрес-синдромом або летальним наслідком); у пацієнтів із задишкою у спокої або тих, хто отримує променеву терапію легень, ризик може бути вищим. Периферична нейропатія була переважно ступеня 1 і сенсорною, а за пацієнтами спостерігають для виявлення ознак нейротоксичності.

Інфузійні реакції, гіперчутливість та екстравазація

Інфузійні реакції (припливи, озноб, гарячка, задишка, артеріальна гіпотензія, свистяче дихання, бронхоспазм, тахікардія) загалом не були тяжкими. За тяжкої реакції інфузію перривають, а за реакції, що загрожує життю, лікування припиняють назавжди. Спостерігалися анафілактичні реакції, тому засоби лікування та обладнання для невідкладної допомоги мають бути під рукою; справжня реакція гіперчутливості означає остаточну відміну. Препарат не рекомендований, якщо трастузумаб було остаточно відмінено через інфузійні реакції або гіперчутливість. Екстравазація може спричиняти місцевий біль і, у виняткових випадках, тяжкі ураження тканин та некроз епідермісу протягом від кількох днів до кількох тижнів; інфузію слід негайно припинити, а пацієнта регулярно оглядати.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: жінкам, які можуть завагітніти, слід використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та щонайменше 7 місяців після останньої дози; пацієнтам-чоловікам, партнерки яких можуть завагітніти, — щонайменше 4 місяці після останньої дози.
• Вагітність: даних щодо вагітних жінок немає. Трастузумаб може спричиняти шкоду плоду чи його загибель, а при його застосуванні повідомлялося про маловоддя, у ряді випадків пов’язане з летальною гіпоплазією легень; дослідження майтанзину на тваринах дають підстави очікувати, що DM1 має тератогенну та, можливо, ембріотоксичну дію. Застосування не рекомендується. Жінка, яка завагітніла, має негайно зв’язатися зі своїм лікарем, а під час проведення лікування рекомендується ретельне спостереження міждисциплінарною командою.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає препарат у грудне молоко. Жінкам слід припинити годування груддю до початку лікування; відновити його можна через 7 місяців після завершення лікування.
• Фертильність: досліджень репродуктивної токсичності та токсичності щодо розвитку не проводилося.

Допоміжні речовини з відомою дією

Полісорбат 20 (1,1 мг на флакон 100 мг, 1,7 мг на флакон 160 мг) може спричиняти алергічні реакції. Кожна доза містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію (1,38 мг на флакон 100 мг, 2,24 мг на флакон 160 мг), тобто практично не містить натрію.

Вплив на здатність керувати транспортом

Трастузумаб емтанзин незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Чи впливають втома, головний біль, запаморочення та нечіткий зір на керування транспортом, невідомо. Пацієнтам з інфузійними реакціями не слід керувати транспортними засобами та працювати з механізмами, доки симптоми не зникнуть.

Флакони зберігати в холодильнику при температурі 2–8 °C. Як охолоджуваний біологічний лікарський засіб він зберігається в безперервному холодовому ланцюзі від виробництва до аптеки чи відділення, де готують інфузію. Про зберігання після відновлення та розведення див. «Термін придатності».

• Невідкритий флакон: 4 роки. Не використовувати після закінчення терміну придатності.
• Відновлений розчин: стабільний до 120 годин (5 днів) при 2–8 °C після відновлення стерильною водою для ін’єкцій або натрію хлоридом 0,45 %. З мікробіологічної точки зору його слід використовувати одразу; в іншому разі час і умови зберігання після відкриття — відповідальність користувача, і зазвичай вони не перевищували б 24 годин при 2–8 °C, якщо тільки відновлення не проводили в контрольованих і валідованих асептичних умовах.
• Розведений розчин: в інфузійних пакетах з натрію хлоридом 0,9 % або 0,45 % стабільний до 24 годин при 2–8 °C, якщо приготований у контрольованих і валідованих асептичних умовах. Препарат не містить консервантів і призначений для одноразового застосування.

Відпускається лише за рецептом (Rx), за призначенням лікаря, при цьому лікування контролює медичний працівник, який має досвід лікування раку. Трастузумаб емтанзин вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії медичні працівники, тому він постачається до лікарні або клініки, де його вводять, в охолоджуваному холодовому ланцюзі (2–8 °C). Кожна упаковка містить один флакон 100 мг або 160 мг.