Трастузумаб эмтанзин

Трастузумаб эмтанзин — конъюгат «антитело-препарат», направленный на HER2. Антитело — трастузумаб, гуманизированный IgG1, получаемый в клетках яичника китайского хомячка. Он соединён стабильным тиоэфирным линкером (MCC) с DM1, производным майтанзина, ингибирующим микротрубочки; линкер и DM1 вместе называют эмтанзином, и каждое антитело несёт в среднем 3,5 молекулы DM1. Конъюгация придаёт DM1 избирательность в отношении опухолевых клеток с гиперэкспрессией HER2 и доставляет его непосредственно в них.

Механизм действия

• Нацеливание: часть трастузумаба связывается с доменом IV внеклеточной области HER2, как и неконъюгированный трастузумаб. Она также связывается с Fcγ-рецепторами и компонентом комплемента C1q.
• Интернализация и высвобождение: после связывания конъюгат захватывается клеткой и разрушается в лизосомах с высвобождением цитотоксических катаболитов, содержащих DM1, главным образом лизин-MCC-DM1.
• Ингибирование микротрубочек: DM1 связывается с тубулином и ингибирует его полимеризацию. Клетки останавливаются в фазе G2/M и погибают путём апоптоза. In vitro DM1 был в 20–200 раз активнее таксанов и алкалоидов барвинка.
• Сохранённые эффекты трастузумаба: конъюгат подавляет отщепление внеклеточного домена HER2 и передачу сигнала по пути PI3-K и опосредует антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (АЗКЦ) в клетках рака молочной железы человека с гиперэкспрессией HER2.

Фармакокинетика

• Всасывание и распределение: вводится внутривенно, единственный изученный путь. При дозе 3,6 мг/кг каждые 3 недели средняя максимальная концентрация в сыворотке в цикле 1 составляла около 73–83 мкг/мл, а экспозиция линейна в диапазоне от 2,4 до 4,8 мг/кг. Центральный объём распределения составляет около 3,13 л, что близко к объёму плазмы; компонент DM1 примерно на 93 % связан с белками плазмы.
• Метаболизм: предполагается, что конъюгат расщепляется протеолизом в лизосомах, а в плазме появляются низкие уровни катаболитов MCC-DM1, Lys-MCC-DM1 и DM1. In vitro DM1 метаболизируется главным образом CYP3A4 и в меньшей степени CYP3A5, не ингибировал основные ферменты CYP450 и является субстратом P-гликопротеина.
• Выведение: клиренс около 0,68 л/сут и период полувыведения около 4 суток, без кумуляции при введении каждые 3 недели. В исследованиях на животных катаболиты выводились в основном с жёлчью.
• Особые группы пациентов: экспозиция не различалась при адъювантном и метастатическом лечении, а возраст, раса и лёгкая или умеренная почечная недостаточность не оказывали клинически значимого влияния. При лёгкой или умеренной печёночной недостаточности экспозиция в цикле 1 была ниже (примерно на 38 % и 67 %), но к циклу 3 находилась в пределах нормы.

Трастузумаб эмтанзин применяют в качестве монотерапии у взрослых с HER2-положительным раком молочной железы.

• Ранний рак молочной железы (адъювантное лечение): HER2-положительный ранний рак молочной железы с остаточным инвазивным заболеванием в молочной железе и/или лимфатических узлах после неоадъювантной терапии на основе таксанов и терапии, направленной на HER2.
• Метастатический рак молочной железы: HER2-положительный неоперабельный местнораспространённый или метастатический рак молочной железы у пациентов, ранее получавших трастузумаб и таксан отдельно или в комбинации. Они должны либо ранее получить лечение по поводу местнораспространённого или метастатического заболевания, либо иметь рецидив во время адъювантной терапии или в течение шести месяцев после её завершения.

• Гиперчувствительность к трастузумабу эмтанзину или к любому из вспомогательных веществ (янтарная кислота, натрия гидроксид, сахароза, полисорбат 20).

Безопасность оценивали у 2 611 пациентов с раком молочной железы. Наиболее частыми реакциями (≥25 % пациентов) были тошнота, утомляемость, скелетно-мышечная боль, кровотечение, головная боль, повышение уровня трансаминаз, тромбоцитопения и периферическая нейропатия; большинство были степени 1 или 2. Наиболее частыми реакциями степени 3 или выше (более 2 %) были тромбоцитопения, повышение уровня трансаминаз, анемия, нейтропения, утомляемость и гипокалиемия.

Очень частые (≥1/10): инфекция мочевыводящих путей, тромбоцитопения, анемия, бессонница, периферическая нейропатия, головная боль, кровотечение, носовое кровотечение, кашель, одышка, стоматит, диарея, рвота, тошнота, запор, сухость во рту, боль в животе, повышение уровня трансаминаз, скелетно-мышечная боль, артралгия, миалгия, утомляемость, лихорадка, астения.

Частые (≥1/100 до <1/10): нейтропения, лейкопения, лекарственная гиперчувствительность, гипокалиемия, головокружение, дисгевзия, нарушение памяти, сухость глаз, конъюнктивит, нечёткое зрение, повышенное слезотечение, дисфункция левого желудочка, артериальная гипертензия, диспепсия, кровоточивость дёсен, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня билирубина в крови, сыпь, зуд, алопеция, нарушение со стороны ногтей, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, крапивница, периферические отёки, озноб, инфузионные реакции.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): пневмонит (интерстициальное заболевание лёгких), гепатотоксичность, узловая регенераторная гиперплазия печени, портальная гипертензия, экстравазация в месте инъекции, лучевой пневмонит.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): печёночная недостаточность.

К серьёзным реакциям относятся кровотечение (иногда с летальным исходом), тяжёлая тромбоцитопения, поражение печени, дисфункция левого желудочка, интерстициальное заболевание лёгких и гиперчувствительность.

Формальных исследований взаимодействия не проводили. DM1 метаболизируется главным образом CYP3A4 и в меньшей степени CYP3A5.

• Сильные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол): следует избегать, так как экспозиция DM1 и токсичность могут возрасти; рассмотреть альтернативу без ингибирования CYP3A4 или с минимальным ингибированием. Если сочетания не избежать, рассмотреть отсрочку введения трастузумаба эмтанзина до выведения ингибитора (около 3 периодов его полувыведения), в противном случае тщательно наблюдать за нежелательными реакциями.
• Антикоагулянты и антитромбоцитарные препараты (например, варфарин, гепарин, низкомолекулярные гепарины): отмечались геморрагические явления, некоторые с летальным исходом, в ряде случаев у пациентов, принимавших также эти препараты. Применять с осторожностью и рассмотреть дополнительное наблюдение.
• Грейпфрут: продукты из грейпфрута ингибируют CYP3A4 и могут повышать экспозицию, поэтому их следует избегать.

Трастузумаб эмтанзин должен назначаться врачом и вводиться в виде внутривенной инфузии под наблюдением медицинского работника, имеющего опыт лечения рака, в условиях, позволяющих справиться с аллергическими или анафилактическими реакциями на инфузию, при немедленной доступности полного набора средств для реанимации. Медицинский работник восстанавливает и разводит порошок (см. SmPC). Его ни в коем случае нельзя вводить внутривенно струйно или болюсом.

Перед началом лечения

• Статус HER2: опухоли должны быть HER2-положительными (иммуногистохимия 3+ либо отношение при гибридизации in situ не менее 2,0), что определяют с помощью изделия для диагностики in vitro с маркировкой CE или, если такого нет, другого валидированного теста.
• Идентификация препарата: проверьте этикетку флакона, чтобы убедиться, что это Kadcyla (трастузумаб эмтанзин), а не трастузумаб или трастузумаб дерукстекан.

Рекомендуемая доза

• 3,6 мг/кг массы тела в виде внутривенной инфузии каждые 3 недели (21-дневный цикл).
• Первая инфузия: в течение 90 минут, с наблюдением во время инфузии и не менее 90 минут после неё. Последующие инфузии: в течение 30 минут, если предыдущая хорошо переносилась, с наблюдением не менее 30 минут после неё. При появлении реакций инфузию замедляют или прерывают, а при жизнеугрожающих реакциях лечение прекращают. Следует наблюдать за местом инфузии для выявления подкожной инфильтрации.
• Продолжительность: ранний рак молочной железы — всего 14 циклов, если только заболевание не рецидивирует или токсичность не удаётся контролировать; метастатический рак молочной железы — до прогрессирования или неуправляемой токсичности.

Коррекция дозы

Дозу можно снизить с 3,6 мг/кг до 3 мг/кг, а затем до 2,4 мг/кг; если требуется дальнейшее снижение, лечение прекращают. Дозу повторно не повышают. Пороговые значения приведены в таблицах SmPC и различаются при раннем и метастатическом заболевании; в общих чертах:

• Тромбоцитопения: приостановить введение до восстановления числа тромбоцитов не менее чем до 75 000/мм³; снизить дозу на один уровень после степени 4 (ниже 25 000/мм³).
• Печёночные показатели: приостановить до восстановления, затем продолжить в прежней или сниженной дозе в зависимости от степени; прекратить при наиболее выраженных повышениях, навсегда — при лекарственном поражении печени или узловой регенераторной гиперплазии и (если не вероятна другая причина) при превышении трансаминазами верхней границы нормы более чем в 3 раза при уровне билирубина более чем в 2 раза выше нормы.
• Дисфункция левого желудочка: приостановить и повторить оценку фракции выброса в течение 3 недель, если она снижается ниже установленных пороговых значений; прекратить, если она не восстанавливается, или при симптомной сердечной недостаточности.
• Интерстициальное заболевание лёгких или пневмонит: прекратить навсегда (при лучевом пневмоните при раннем раке молочной железы — при степени 3 или 4 либо при степени 2, не отвечающей на лечение).
• Периферическая нейропатия: приостановить при степени 3 или 4 до улучшения до степени 2 или ниже.
• Пропущенная доза: ввести как можно скорее, не дожидаясь следующего цикла, затем соблюдать 3-недельный интервал до следующей дозы.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется в возрасте 65 лет и старше; данных недостаточно для оценки безопасности и эффективности начиная с 75 лет.
• Почечная недостаточность: начальную дозу не меняют при лёгкой или умеренной недостаточности; при тяжёлой недостаточности необходимость коррекции определить невозможно из-за отсутствия данных, поэтому требуется тщательное наблюдение.
• Печёночная недостаточность: начальную дозу не меняют при лёгкой или умеренной недостаточности. При тяжёлой недостаточности не изучался; применять с осторожностью из-за известной гепатотоксичности.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность у лиц младше 18 лет не установлены, поскольку рак молочной железы в этой возрастной группе не имеет значимого применения.

Прослеживаемость

Название и номер серии каждого вводимого препарата необходимо чётко фиксировать для улучшения прослеживаемости этого биологического лекарственного препарата. Он не взаимозаменяем с трастузумабом или трастузумабом дерукстеканом.

Тромбоцитопения и кровотечение

Тромбоцитопения была наиболее частой реакцией, приводившей к отмене, снижению дозы или прерыванию лечения, и возникала чаще и в более тяжёлой форме у пациентов азиатской расы. Число тромбоцитов проверяют перед каждой дозой; пациентам с числом тромбоцитов не более 100 000/мм³ или принимающим антикоагулянты требуется тщательное наблюдение, а препарат не изучали при числе тромбоцитов ниже этого уровня до начала лечения. Кровотечения, включая кровотечения из центральной нервной системы, дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта, в ряде случаев заканчивались летальным исходом — при наличии тромбоцитопении или применения антикоагулянтов или антитромбоцитарных препаратов и без них.

Гепатотоксичность

Повышение уровня трансаминаз (степень 1–4) обычно протекало бессимптомно и было преходящим, достигая пика примерно через 8 дней после введения дозы, но нарастало в течение последовательных циклов. Возникали серьёзные нарушения со стороны печени, включая отдельные случаи лекарственного поражения печени с летальным исходом и узловую регенераторную гиперплазию, которая подтверждается только гистологически и о которой следует помнить при подозрении на портальную гипертензию при нормальных трансаминазах. Функцию печени проверяют перед лечением и перед каждой дозой; повышенный исходный уровень АЛТ, например при метастазах в печень, сопряжён с более высоким риском. Препарат не изучали при уровне трансаминаз более чем в 2,5 раза или билирубина более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы до начала лечения.

Функция сердца

Дисфункция левого желудочка — один из рисков (наблюдалась фракция выброса ниже 40 %), поэтому возможна симптомная сердечная недостаточность. Факторы риска включают возраст старше 50 лет, низкую исходную фракцию выброса, предшествующую терапию антрациклинами, применение антигипертензивных препаратов и индекс массы тела выше 25. Функцию сердца проверяют перед лечением и через регулярные интервалы, например каждые три месяца. При метастатическом заболевании с исходной фракцией выброса 40–49 % препарат применяют только после тщательной оценки соотношения пользы и риска и под тщательным наблюдением.

Токсичность для лёгких и нервной системы

Сообщалось об интерстициальном заболевании лёгких, включая пневмонит (в ряде случаев с острым респираторным дистресс-синдромом или летальным исходом); у пациентов с одышкой в покое или получающих лучевую терапию лёгких риск может быть выше. Периферическая нейропатия была в основном степени 1 и сенсорной, и за пациентами наблюдают для выявления признаков нейротоксичности.

Инфузионные реакции, гиперчувствительность и экстравазация

Инфузионные реакции (приливы, озноб, лихорадка, одышка, артериальная гипотензия, свистящее дыхание, бронхоспазм, тахикардия) в целом не были тяжёлыми. При тяжёлой реакции инфузию прерывают, а при жизнеугрожающей — прекращают лечение навсегда. Отмечались анафилактические реакции, поэтому средства лечения и оборудование для неотложной помощи должны быть под рукой; истинная реакция гиперчувствительности означает окончательную отмену. Препарат не рекомендуется, если трастузумаб был окончательно отменён из-за инфузионных реакций или гиперчувствительности. Экстравазация может вызывать местную боль и, в исключительных случаях, тяжёлые поражения тканей и некроз эпидермиса в течение от нескольких дней до нескольких недель; инфузию следует немедленно прекратить, а пациента регулярно осматривать.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщинам, которые могут забеременеть, следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и не менее 7 месяцев после последней дозы; пациентам-мужчинам, партнёрши которых могут забеременеть, — не менее 4 месяцев после последней дозы.
• Беременность: данных у беременных женщин нет. Трастузумаб может вызывать вред для плода или его гибель, и при его применении сообщалось о маловодии, в ряде случаев связанном с летальной гипоплазией лёгких; исследования майтанзина на животных позволяют ожидать, что DM1 обладает тератогенным и, возможно, эмбриотоксическим действием. Применение не рекомендуется. Женщина, которая забеременела, должна немедленно связаться со своим врачом, а при проведении лечения рекомендуется тщательное наблюдение междисциплинарной командой.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко. Женщинам следует прекратить грудное вскармливание до начала лечения; возобновить его можно через 7 месяцев после окончания лечения.
• Фертильность: исследований репродуктивной токсичности и токсичности для развития не проводилось.

Вспомогательные вещества с известным действием

Полисорбат 20 (1,1 мг на флакон 100 мг, 1,7 мг на флакон 160 мг) может вызывать аллергические реакции. Каждая доза содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия (1,38 мг на флакон 100 мг, 2,24 мг на флакон 160 мг), то есть практически не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортом

Трастузумаб эмтанзин оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Влияют ли утомляемость, головная боль, головокружение и нечёткое зрение на вождение, неизвестно. Пациентам с инфузионными реакциями не следует управлять транспортными средствами и механизмами, пока симптомы не исчезнут.

Флаконы хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C. Как охлаждаемый биологический лекарственный препарат он хранится в непрерывной холодовой цепи от производства до аптеки или отделения, где готовят инфузию. О хранении после восстановления и разведения см. «Срок годности».

• Невскрытый флакон: 4 года. Не использовать после истечения срока годности.
• Восстановленный раствор: стабилен до 120 часов (5 дней) при 2–8 °C после восстановления стерильной водой для инъекций или натрия хлоридом 0,45 %. С микробиологической точки зрения его следует использовать сразу; в противном случае время и условия хранения после вскрытия — ответственность пользователя, и обычно они не превышали бы 24 часов при 2–8 °C, если только восстановление не проводили в контролируемых и валидированных асептических условиях.
• Разведённый раствор: в инфузионных пакетах с натрия хлоридом 0,9 % или 0,45 % стабилен до 24 часов при 2–8 °C, если приготовлен в контролируемых и валидированных асептических условиях. Препарат не содержит консервантов и предназначен для однократного применения.

Отпускается только по рецепту (Rx), по назначению врача, при этом лечение контролирует медицинский работник, имеющий опыт лечения рака. Трастузумаб эмтанзин вводят в виде внутривенной инфузии медицинские работники, поэтому он поставляется в больницу или клинику, где его вводят, в охлаждаемой холодовой цепи (2–8 °C). Каждая упаковка содержит один флакон 100 мг или 160 мг.