Trastuzumab emtanzyna

Trastuzumab emtanzyna jest koniugatem przeciwciało-lek skierowanym przeciwko HER2. Przeciwciałem jest trastuzumab, humanizowana IgG1 wytwarzana w komórkach jajnika chomika chińskiego. Jest połączony stabilnym łącznikiem tioeterowym (MCC) z DM1, pochodną majtanzyny hamującą mikrotubule; łącznik i DM1 razem nazywane są emtanzyną, a każde przeciwciało niesie średnio 3,5 cząsteczki DM1. Koniugacja nadaje DM1 selektywność wobec komórek nowotworowych z nadekspresją HER2 i dostarcza go bezpośrednio do ich wnętrza.

Mechanizm działania

• Ukierunkowanie: część trastuzumabowa wiąże się z domeną IV regionu zewnątrzkomórkowego HER2, podobnie jak niesprzężony trastuzumab. Wiąże się także z receptorami Fcγ i dopełniaczem C1q.
• Internalizacja i uwalnianie: po związaniu koniugat jest wchłaniany do komórki i rozkładany w lizosomach, uwalniając cytotoksyczne katabolity zawierające DM1, głównie lizyno-MCC-DM1.
• Hamowanie mikrotubul: DM1 wiąże się z tubuliną i hamuje jej polimeryzację. Komórki zatrzymują się w fazie G2/M i obumierają w wyniku apoptozy. In vitro DM1 był 20–200 razy silniejszy niż taksany i alkaloidy barwinka.
• Zachowane działania trastuzumabu: koniugat hamuje odszczepianie domeny zewnątrzkomórkowej HER2 i przekazywanie sygnału szlakiem PI3-K oraz pośredniczy w cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC) w ludzkich komórkach raka piersi z nadekspresją HER2.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie i dystrybucja: podawany dożylnie, jedyna badana droga. Przy dawce 3,6 mg/kg co 3 tygodnie średnie maksymalne stężenie w surowicy w cyklu 1 wynosiło około 73–83 µg/ml, a ekspozycja jest liniowa w zakresie od 2,4 do 4,8 mg/kg. Centralna objętość dystrybucji wynosi około 3,13 l, czyli jest zbliżona do objętości osocza; składnik DM1 jest w około 93% związany z białkami osocza.
• Metabolizm: oczekuje się, że koniugat jest rozkładany w drodze proteolizy w lizosomach, a w osoczu pojawiają się niskie stężenia katabolitów MCC-DM1, Lys-MCC-DM1 i DM1. In vitro DM1 jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a w mniejszym stopniu przez CYP3A5, nie hamował głównych enzymów CYP450 i jest substratem glikoproteiny P.
• Eliminacja: klirens około 0,68 l/dobę i okres półtrwania około 4 dni, bez kumulacji przy podawaniu co 3 tygodnie. W badaniach na zwierzętach katabolity były wydalane głównie z żółcią.
• Szczególne populacje: ekspozycja nie różniła się między leczeniem adiuwantowym a przerzutowym, a wiek, rasa oraz łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie miały klinicznie istotnego wpływu. W łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby ekspozycja w cyklu 1 była mniejsza (o około 38% i 67%), ale w cyklu 3 mieściła się w normie.

Trastuzumab emtanzyna jest stosowany w monoterapii u dorosłych z HER2-dodatnim rakiem piersi.

• Wczesny rak piersi (leczenie adiuwantowe): HER2-dodatni wczesny rak piersi z resztkową chorobą inwazyjną w piersi i (lub) w węzłach chłonnych po neoadiuwantowej terapii opartej na taksanach i ukierunkowanej na HER2.
• Przerzutowy rak piersi: HER2-dodatni, nieoperacyjny miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak piersi u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali trastuzumab i taksan, osobno lub w skojarzeniu. Powinni oni albo otrzymać wcześniejsze leczenie z powodu miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej choroby, albo mieć nawrót w trakcie leczenia adiuwantowego lub w ciągu sześciu miesięcy od jego zakończenia.

• Nadwrażliwość na trastuzumab emtanzynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (kwas bursztynowy, wodorotlenek sodu, sacharoza, polisorbat 20).

Bezpieczeństwo oceniono u 2611 pacjentów z rakiem piersi. Najczęstsze reakcje (≥25% pacjentów) to nudności, zmęczenie, ból układu mięśniowo-szkieletowego, krwotok, ból głowy, zwiększona aktywność aminotransferaz, małopłytkowość i neuropatia obwodowa; większość miała stopień 1. lub 2. Najczęstsze reakcje stopnia 3. lub wyższego (ponad 2%) to małopłytkowość, zwiększona aktywność aminotransferaz, niedokrwistość, neutropenia, zmęczenie i hipokaliemia.

Bardzo częste (≥1/10): zakażenie dróg moczowych, małopłytkowość, niedokrwistość, bezsenność, neuropatia obwodowa, ból głowy, krwotok, krwawienie z nosa, kaszel, duszność, zapalenie jamy ustnej, biegunka, wymioty, nudności, zaparcie, suchość w jamie ustnej, ból brzucha, zwiększona aktywność aminotransferaz, ból układu mięśniowo-szkieletowego, ból stawów, ból mięśni, zmęczenie, gorączka, astenia.

Częste (≥1/100 do <1/10): neutropenia, leukopenia, nadwrażliwość na lek, hipokaliemia, zawroty głowy, zaburzenia smaku, zaburzenia pamięci, suchość oka, zapalenie spojówek, niewyraźne widzenie, zwiększone łzawienie, zaburzenia czynności lewej komory, nadciśnienie tętnicze, niestrawność, krwawienie z dziąseł, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, wysypka, świąd, łysienie, zaburzenia paznokci, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, pokrzywka, obrzęk obwodowy, dreszcze, reakcje związane z infuzją.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): pneumonitis (śródmiąższowa choroba płuc), hepatotoksyczność, guzkowy rozrost regeneracyjny wątroby, nadciśnienie wrotne, wynaczynienie w miejscu wstrzyknięcia, popromienne zapalenie płuc.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): niewydolność wątroby.

Do ciężkich reakcji należą krwotok (czasem zakończony zgonem), ciężka małopłytkowość, uszkodzenie wątroby, zaburzenia czynności lewej komory, śródmiąższowa choroba płuc i nadwrażliwość.

Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji. DM1 jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a w mniejszym stopniu przez CYP3A5.

• Silne inhibitory CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, atazanawir, indynawir, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, worykonazol): należy ich unikać, ponieważ ekspozycja na DM1 i toksyczność mogą wzrosnąć; należy rozważyć alternatywę bez hamowania CYP3A4 lub z minimalnym hamowaniem. Jeśli skojarzenia nie da się uniknąć, należy rozważyć opóźnienie podania trastuzumabu emtanzyny do czasu usunięcia inhibitora (około 3 jego okresów półtrwania), a w przeciwnym razie uważnie obserwować pod kątem działań niepożądanych.
• Leki przeciwkrzepliwe i przeciwpłytkowe (na przykład warfaryna, heparyna, heparyny drobnocząsteczkowe): występowały zdarzenia krwotoczne, niektóre zakończone zgonem, w niektórych przypadkach u pacjentów przyjmujących również te leki. Stosować ostrożnie i rozważyć dodatkowe monitorowanie.
• Grejpfrut: produkty z grejpfruta hamują CYP3A4 i mogą zwiększać ekspozycję, dlatego należy ich unikać.

Trastuzumab emtanzyna musi być przepisany przez lekarza i podawany w infuzji dożylnej pod nadzorem pracownika opieki zdrowotnej doświadczonego w leczeniu nowotworów, w miejscu umożliwiającym opanowanie alergicznych lub anafilaktycznych reakcji na infuzję, z natychmiast dostępnym pełnym wyposażeniem do resuscytacji. Proszek rekonstytuuje i rozcieńcza pracownik opieki zdrowotnej (patrz SmPC). Nigdy nie wolno go podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie.

Przed rozpoczęciem leczenia

• Status HER2: guzy muszą być HER2-dodatnie (immunohistochemia 3+ lub współczynnik hybrydyzacji in situ wynoszący co najmniej 2,0), oznaczony przy użyciu wyrobu do diagnostyki in vitro z oznakowaniem CE lub, jeśli taki nie jest dostępny, innego zwalidowanego testu.
• Tożsamość produktu: należy sprawdzić etykietę fiolki, aby upewnić się, że lekiem jest Kadcyla (trastuzumab emtanzyna), a nie trastuzumab ani trastuzumab derukstekan.

Zalecana dawka

• 3,6 mg/kg masy ciała w infuzji dożylnej co 3 tygodnie (21-dniowy cykl).
• Pierwsza infuzja: w ciągu 90 minut, z obserwacją w trakcie infuzji i przez co najmniej 90 minut po niej. Kolejne infuzje: w ciągu 30 minut, jeśli poprzednia była dobrze tolerowana, z obserwacją przez co najmniej 30 minut po niej. W razie wystąpienia reakcji infuzję należy zwolnić lub przerwać, a w reakcjach zagrażających życiu przerwać leczenie. Należy obserwować miejsce infuzji pod kątem podskórnego nacieku.
• Czas trwania: wczesny rak piersi, łącznie 14 cykli, chyba że choroba nawróci lub nie da się opanować toksyczności; przerzutowy rak piersi, do progresji lub nieopanowanej toksyczności.

Modyfikacje dawki

Dawkę można zmniejszyć z 3,6 mg/kg do 3 mg/kg, a następnie do 2,4 mg/kg; jeśli konieczne jest dalsze zmniejszenie, leczenie przerywa się. Dawki nie zwiększa się ponownie. Tabele w SmPC podają progi, które różnią się między wczesną a przerzutową chorobą; w zarysie:

• Małopłytkowość: wstrzymać do czasu, aż liczba płytek wzrośnie do co najmniej 75 000/mm³; zmniejszyć o jeden poziom po stopniu 4. (poniżej 25 000/mm³).
• Badania czynności wątroby: wstrzymać do czasu powrotu do normy, następnie kontynuować w tej samej lub mniejszej dawce zależnie od stopnia; przerwać w razie najcięższych zwiększeń, trwale w przypadku polekowego uszkodzenia wątroby lub guzkowego rozrostu regeneracyjnego oraz (o ile nie jest prawdopodobna inna przyczyna) jeśli aktywność aminotransferaz przekracza 3-krotność górnej granicy normy przy stężeniu bilirubiny powyżej 2-krotności.
• Zaburzenia czynności lewej komory: wstrzymać i powtórzyć pomiar frakcji wyrzutowej w ciągu 3 tygodni, jeśli spadnie poniżej ustalonych progów; przerwać, jeśli nie ulegnie poprawie, lub w objawowej niewydolności serca.
• Śródmiąższowa choroba płuc lub pneumonitis: przerwać trwale (w popromiennym zapaleniu płuc we wczesnym raku piersi przy stopniu 3. lub 4. albo stopniu 2. niereagującym na leczenie).
• Neuropatia obwodowa: wstrzymać w stopniu 3. lub 4. do czasu poprawy do stopnia 2. lub niższego.
• Pominięta dawka: podać ją jak najszybciej, zamiast czekać na następny cykl, a następnie zachować 3-tygodniowy odstęp do kolejnej dawki.

Szczególne populacje

• Osoby w podeszłym wieku: bez dostosowania dawki w wieku 65 lat lub starszym; dane są niewystarczające, aby ustalić bezpieczeństwo i skuteczność od 75 lat.
• Zaburzenia czynności nerek: bez zmiany dawki początkowej w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach; w ciężkich zaburzeniach nie można określić potrzeby dostosowania dawki z powodu braku danych, dlatego należy uważnie obserwować pacjenta.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez zmiany dawki początkowej w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach. Nie badano w ciężkich zaburzeniach; stosować ostrożnie ze względu na znaną hepatotoksyczność.
• Dzieci i młodzież: bezpieczeństwo i skuteczność poniżej 18 lat nie zostały określone, ponieważ rak piersi nie ma istotnego zastosowania w tej grupie wiekowej.

Identyfikowalność

Nazwa i numer serii każdego podanego produktu muszą być wyraźnie zapisane, aby poprawić identyfikowalność tego leku biologicznego. Nie jest on zamienny z trastuzumabem ani z trastuzumabem derukstekanem.

Małopłytkowość i krwotok

Małopłytkowość była najczęstszą reakcją prowadzącą do trwałego odstawienia, zmniejszenia dawki lub wstrzymania leczenia i występowała częściej oraz miała cięższy przebieg u pacjentów pochodzenia azjatyckiego. Liczbę płytek krwi sprawdza się przed każdą dawką; pacjenci z liczbą płytek wynoszącą co najwyżej 100 000/mm³ lub przyjmujący leki przeciwkrzepliwe wymagają ścisłej obserwacji, a lek nie był badany poniżej tego poziomu przed rozpoczęciem leczenia. Zdarzenia krwotoczne, w tym krwotoki z ośrodkowego układu nerwowego, układu oddechowego i przewodu pokarmowego, w niektórych przypadkach zakończyły się zgonem, niezależnie od tego, czy występowała małopłytkowość lub stosowano leki przeciwkrzepliwe albo przeciwpłytkowe.

Hepatotoksyczność

Zwiększenia aktywności aminotransferaz (stopnia 1. do 4.) były zwykle bezobjawowe i przemijające, ze szczytem około 8 dni po dawce, ale kumulowały się w kolejnych cyklach. Wystąpiły ciężkie zaburzenia wątroby, w tym niektóre zakończone zgonem przypadki polekowego uszkodzenia wątroby i guzkowy rozrost regeneracyjny, który potwierdza się wyłącznie badaniem histologicznym i należy go brać pod uwagę, jeśli podejrzewa się nadciśnienie wrotne, a aktywność aminotransferaz jest prawidłowa. Czynność wątroby sprawdza się przed leczeniem i przed każdą dawką; zwiększona wyjściowa aktywność AlAT, na przykład z powodu przerzutów do wątroby, wiąże się z wyższym ryzykiem. Lek nie był badany przy aktywności aminotransferaz powyżej 2,5-krotności lub stężeniu bilirubiny powyżej 1,5-krotności górnej granicy normy przed leczeniem.

Czynność serca

Zaburzenia czynności lewej komory stanowią zagrożenie (obserwowano frakcję wyrzutową poniżej 40%), dlatego możliwa jest objawowa niewydolność serca. Czynniki ryzyka obejmują wiek powyżej 50 lat, małą wyjściową frakcję wyrzutową, wcześniejsze leczenie antracyklinami, stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych i wskaźnik masy ciała powyżej 25. Czynność serca bada się przed leczeniem i w regularnych odstępach, na przykład co trzy miesiące. W chorobie przerzutowej z wyjściową frakcją wyrzutową 40–49% stosować wyłącznie po starannej ocenie stosunku korzyści do ryzyka i przy ścisłej obserwacji.

Toksyczność dla płuc i nerwów

Zgłaszano śródmiąższową chorobę płuc, w tym pneumonitis (w niektórych przypadkach z ostrym zespołem niewydolności oddechowej lub zakończoną zgonem); pacjenci z dusznością w spoczynku lub otrzymujący radioterapię płuc mogą być narażeni na wyższe ryzyko. Neuropatia obwodowa miała głównie stopień 1. i charakter czuciowy, a pacjentów obserwuje się pod kątem objawów neurotoksyczności.

Reakcje na infuzję, nadwrażliwość i wynaczynienie

Reakcje związane z infuzją (nagłe zaczerwienienie, dreszcze, gorączka, duszność, niedociśnienie, świszczący oddech, skurcz oskrzeli, tachykardia) były zazwyczaj niezbyt ciężkie. W ciężkiej reakcji należy przerwać infuzję, a w reakcji zagrażającej życiu przerwać leczenie na stałe. Obserwowano reakcje anafilaktyczne, dlatego leczenie i sprzęt ratunkowy muszą być pod ręką; prawdziwa reakcja nadwrażliwości oznacza trwałe odstawienie. Lek nie jest zalecany, jeśli trastuzumab został trwale odstawiony z powodu reakcji na infuzję lub nadwrażliwości. Wynaczynienie może powodować miejscowy ból i, wyjątkowo, ciężkie uszkodzenia tkanek oraz martwicę naskórka w ciągu od kilku dni do kilku tygodni; należy natychmiast przerwać infuzję i regularnie badać pacjenta.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety, które mogłyby zajść w ciążę, powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 7 miesięcy po ostatniej dawce; pacjenci płci męskiej, których partnerki mogłyby zajść w ciążę, przez co najmniej 4 miesiące po ostatniej dawce.
• Ciąża: brak danych dotyczących kobiet w ciąży. Trastuzumab może powodować uszkodzenie płodu lub jego śmierć, a w związku z nim zgłaszano małowodzie, w niektórych przypadkach powiązane ze śmiertelną hipoplazją płuc; badania majtanzyny na zwierzętach wskazują, że należy oczekiwać, iż DM1 działa teratogennie i prawdopodobnie embriotoksycznie. Stosowanie nie jest zalecane. Kobieta, która zajdzie w ciążę, musi niezwłocznie skontaktować się z lekarzem, a jeśli jest leczona, zaleca się ścisłą obserwację przez wielodyscyplinarny zespół.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy lek przenika do mleka kobiecego. Kobiety powinny przerwać karmienie piersią przed leczeniem i mogą je wznowić 7 miesięcy po jego zakończeniu.
• Płodność: nie przeprowadzono badań toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Polisorbat 20 (1,1 mg w fiolce 100 mg, 1,7 mg w fiolce 160 mg) może powodować reakcje alergiczne. Każda dawka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu (1,38 mg w fiolce 100 mg, 2,24 mg w fiolce 160 mg), czyli lek zasadniczo nie zawiera sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Trastuzumab emtanzyna wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie wiadomo, czy zmęczenie, ból głowy, zawroty głowy i niewyraźne widzenie wpływają na prowadzenie pojazdów. Pacjenci z reakcjami związanymi z infuzją nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do czasu ustąpienia objawów.

Fiolki przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8°C. Jako chłodzony lek biologiczny jest utrzymywany w nieprzerwanym łańcuchu chłodniczym od wytworzenia do apteki lub oddziału przygotowującego infuzję. Informacje o przechowywaniu po rekonstytucji i rozcieńczeniu – patrz Okres ważności.

• Nieotwarta fiolka: 4 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności.
• Zrekonstytuowany roztwór: stabilny do 120 godzin (5 dni) w temperaturze 2–8°C po rekonstytucji sterylną wodą do wstrzykiwań lub roztworem chlorku sodu 0,45%. Z mikrobiologicznego punktu widzenia należy go zużyć natychmiast; w przeciwnym razie czas i warunki przechowywania przed użyciem są odpowiedzialnością użytkownika i zwykle nie przekraczałyby 24 godzin w temperaturze 2–8°C, chyba że rekonstytucję przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.
• Rozcieńczony roztwór: w workach infuzyjnych z chlorkiem sodu 0,9% lub 0,45% stabilny do 24 godzin w temperaturze 2–8°C, jeśli został przygotowany w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Produkt nie zawiera środka konserwującego i jest przeznaczony do jednorazowego użytku.

Wyłącznie na receptę (Rx), na receptę lekarza, z leczeniem nadzorowanym przez pracownika opieki zdrowotnej doświadczonego w leczeniu nowotworów. Trastuzumab emtanzyna jest podawany w infuzji dożylnej przez pracowników opieki zdrowotnej, dlatego jest dostarczany do szpitala lub przychodni, które go podają, w chłodzonym łańcuchu chłodniczym (2–8°C). Każde opakowanie zawiera jedną fiolkę 100 mg lub 160 mg.