Trastuzumab-Emtansin

Trastuzumab-Emtansin ist ein gegen HER2 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat. Der Antikörper ist Trastuzumab, ein humanisiertes IgG1, das in Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters hergestellt wird. Er ist über einen stabilen Thioether-Linker (MCC) mit DM1 verbunden, einem Maytansin-Derivat, das Mikrotubuli hemmt; Linker und DM1 zusammen werden als Emtansin bezeichnet, und jeder Antikörper trägt im Durchschnitt 3,5 DM1-Moleküle. Durch die Konjugation erhält DM1 eine Selektivität für HER2-überexprimierende Tumorzellen und wird direkt in diese Zellen transportiert.

Wirkmechanismus

• Zielbindung: Der Trastuzumab-Anteil bindet an die Domäne IV der extrazellulären Region von HER2, wie es auch unkonjugiertes Trastuzumab tut. Er bindet außerdem an Fcγ-Rezeptoren und an das Komplement C1q.
• Internalisierung und Freisetzung: Nach der Bindung wird das Konjugat in die Zelle aufgenommen und in Lysosomen abgebaut, wobei DM1-haltige zytotoxische Katabolite freigesetzt werden, hauptsächlich Lysin-MCC-DM1.
• Mikrotubuli-Hemmung: DM1 bindet an Tubulin und hemmt dessen Polymerisation. Die Zellen werden in der G2/M-Phase angehalten und sterben durch Apoptose. In vitro war DM1 20–200-mal wirksamer als Taxane und Vinca-Alkaloide.
• Erhaltene Wirkungen von Trastuzumab: Das Konjugat hemmt die Abspaltung der extrazellulären HER2-Domäne und die Signalübertragung über den PI3-K-Signalweg und vermittelt in HER2-überexprimierenden menschlichen Brustkrebszellen die antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC).

Pharmakokinetik

• Resorption und Verteilung: intravenöse Gabe, der einzige untersuchte Weg. Bei 3,6 mg/kg alle 3 Wochen lag die mittlere maximale Serumkonzentration in Zyklus 1 bei etwa 73–83 µg/ml, und die Exposition ist von 2,4 bis 4,8 mg/kg linear. Das zentrale Verteilungsvolumen beträgt etwa 3,13 l, nahe dem Plasmavolumen; die DM1-Komponente ist zu etwa 93 % an Plasmaproteine gebunden.
• Metabolismus: Das Konjugat wird voraussichtlich durch Proteolyse in Lysosomen abgebaut, und im Plasma finden sich niedrige Konzentrationen der Katabolite MCC-DM1, Lys-MCC-DM1 und DM1. In vitro wird DM1 hauptsächlich durch CYP3A4 und in geringerem Maße durch CYP3A5 metabolisiert, hemmte die wichtigen CYP450-Enzyme nicht und ist ein Substrat von P-Glykoprotein.
• Elimination: Clearance etwa 0,68 l/Tag und Halbwertszeit etwa 4 Tage, ohne Akkumulation bei Gabe alle 3 Wochen. In Tierstudien wurden die Katabolite hauptsächlich über die Galle ausgeschieden.
• Besondere Patientengruppen: Die Exposition unterschied sich nicht zwischen adjuvanter und metastasierter Situation, und Alter, ethnische Zugehörigkeit sowie leichte oder mittelschwere Nierenfunktionsstörung hatten keinen klinisch relevanten Einfluss. Bei leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung war die Exposition in Zyklus 1 niedriger (um etwa 38 % bzw. 67 %), lag aber bis Zyklus 3 im Normalbereich.

Trastuzumab-Emtansin wird als Monotherapie bei Erwachsenen mit HER2-positivem Brustkrebs angewendet.

• Brustkrebs im Frühstadium (adjuvante Behandlung): HER2-positiver Brustkrebs im Frühstadium mit invasiver Resterkrankung in der Brust und/oder den Lymphknoten nach neoadjuvanter Taxan-basierter und gegen HER2 gerichteter Therapie.
• Metastasierter Brustkrebs: HER2-positiver, nicht resezierbarer lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs bei Patienten, die zuvor Trastuzumab und ein Taxan erhalten haben, getrennt oder in Kombination. Sie sollten entweder bereits eine Vorbehandlung wegen der lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung erhalten haben oder während der adjuvanten Therapie oder innerhalb von sechs Monaten nach deren Abschluss ein Rezidiv entwickelt haben.

• Überempfindlichkeit gegen Trastuzumab-Emtansin oder einen der sonstigen Bestandteile (Bernsteinsäure, Natriumhydroxid, Saccharose, Polysorbat 20).

Die Sicherheit wurde bei 2.611 Patienten mit Brustkrebs beurteilt. Die häufigsten Reaktionen (≥25 % der Patienten) waren Übelkeit, Fatigue, Schmerzen des Muskel-Skelett-Systems, Blutungen, Kopfschmerzen, erhöhte Transaminasen, Thrombozytopenie und periphere Neuropathie; die meisten waren vom Grad 1 oder 2. Die häufigsten Reaktionen vom Grad 3 oder höher (mehr als 2 %) waren Thrombozytopenie, erhöhte Transaminasen, Anämie, Neutropenie, Fatigue und Hypokaliämie.

Sehr häufig (≥1/10): Harnwegsinfektion, Thrombozytopenie, Anämie, Schlaflosigkeit, periphere Neuropathie, Kopfschmerzen, Blutungen, Epistaxis, Husten, Dyspnoe, Stomatitis, Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Obstipation, Mundtrockenheit, Bauchschmerzen, erhöhte Transaminasen, Schmerzen des Muskel-Skelett-Systems, Arthralgie, Myalgie, Fatigue, Fieber, Asthenie.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Neutropenie, Leukopenie, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Hypokaliämie, Schwindel, Dysgeusie, Gedächtnisstörung, trockenes Auge, Konjunktivitis, verschwommenes Sehen, vermehrter Tränenfluss, linksventrikuläre Dysfunktion, Hypertonie, Dyspepsie, Zahnfleischbluten, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, erhöhtes Bilirubin im Blut, Hautausschlag, Pruritus, Alopezie, Nagelerkrankung, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Urtikaria, periphere Ödeme, Schüttelfrost, infusionsbedingte Reaktionen.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Pneumonitis (interstitielle Lungenerkrankung), Hepatotoxizität, noduläre regenerative Hyperplasie der Leber, portale Hypertonie, Extravasation an der Injektionsstelle, Strahlenpneumonitis.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Leberversagen.

Zu den schwerwiegenden Reaktionen gehören Blutungen (teilweise mit tödlichem Ausgang), schwere Thrombozytopenie, Leberschädigung, linksventrikuläre Dysfunktion, interstitielle Lungenerkrankung und Überempfindlichkeit.

Es wurden keine formalen Wechselwirkungsstudien durchgeführt. DM1 wird hauptsächlich durch CYP3A4 und in geringerem Maße durch CYP3A5 metabolisiert.

• Starke CYP3A4-Inhibitoren (Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Atazanavir, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol): zu vermeiden, da die DM1-Exposition und -Toxizität steigen können; eine Alternative ohne oder mit minimaler CYP3A4-Hemmung ist zu erwägen. Ist die Kombination unvermeidbar, ist zu erwägen, Trastuzumab-Emtansin zu verschieben, bis der Inhibitor ausgeschieden ist (etwa 3 seiner Eliminationshalbwertszeiten), andernfalls sind die Patienten engmaschig auf Nebenwirkungen zu überwachen.
• Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer (zum Beispiel Warfarin, Heparin, niedermolekulare Heparine): Es sind Blutungsereignisse aufgetreten, einige mit tödlichem Ausgang, in einigen Fällen bei Patienten, die auch diese Arzneimittel einnahmen. Mit Vorsicht anwenden und zusätzliche Überwachung erwägen.
• Grapefruit: Grapefruitprodukte hemmen CYP3A4 und können die Exposition erhöhen, daher sind sie zu meiden.

Trastuzumab-Emtansin muss von einem Arzt verschrieben und als intravenöse Infusion unter Aufsicht einer in der Krebsbehandlung erfahrenen medizinischen Fachkraft gegeben werden, in einer Einrichtung, die allergische oder anaphylaktische Infusionsreaktionen beherrschen kann und in der eine vollständige Reanimationsausrüstung sofort verfügbar ist. Eine medizinische Fachkraft rekonstituiert und verdünnt das Pulver (siehe Fachinformation). Es darf niemals als intravenöse Push- oder Bolusinjektion gegeben werden.

Vor der Behandlung

• HER2-Status: Die Tumoren müssen HER2-positiv sein (Immunhistochemie 3+ oder ein In-situ-Hybridisierungs-Quotient von mindestens 2,0), bestimmt mit einem CE-gekennzeichneten In-vitro-Diagnostikum oder, falls keines verfügbar ist, mit einem anderen validierten Test.
• Produktidentität: Das Etikett der Durchstechflasche ist zu prüfen, um sicherzugehen, dass es sich um Kadcyla (Trastuzumab-Emtansin) und nicht um Trastuzumab oder Trastuzumab-Deruxtecan handelt.

Empfohlene Dosis

• 3,6 mg/kg Körpergewicht als intravenöse Infusion alle 3 Wochen (21-Tage-Zyklus).
• Erste Infusion: über 90 Minuten, mit Beobachtung während der Infusion und mindestens 90 Minuten danach. Spätere Infusionen: über 30 Minuten, wenn die vorherige gut vertragen wurde, mit Beobachtung für mindestens 30 Minuten danach. Die Infusion wird bei Reaktionen verlangsamt oder unterbrochen, und die Behandlung wird bei lebensbedrohlichen Reaktionen abgebrochen. Die Infusionsstelle ist auf subkutane Infiltration zu beobachten.
• Dauer: Brustkrebs im Frühstadium, insgesamt 14 Zyklen, es sei denn, die Erkrankung rezidiviert oder die Toxizität ist nicht beherrschbar; metastasierter Brustkrebs, bis zur Progression oder bis zu nicht beherrschbarer Toxizität.

Dosisanpassungen

Die Dosis kann von 3,6 mg/kg auf 3 mg/kg und dann auf 2,4 mg/kg reduziert werden; ist eine weitere Reduktion erforderlich, wird die Behandlung abgebrochen. Die Dosis wird nicht wieder erhöht. Die Tabellen der Fachinformation nennen die Schwellenwerte, die sich zwischen Erkrankung im Frühstadium und metastasierter Erkrankung unterscheiden; in Kürze:

• Thrombozytopenie: aussetzen, bis sich die Thrombozytenzahl auf mindestens 75.000/mm³ erholt hat; nach Grad 4 (unter 25.000/mm³) um eine Stufe reduzieren.
• Leberwerte: aussetzen bis zur Erholung, dann je nach Grad mit gleicher oder niedrigerer Dosis fortfahren; bei den schwersten Anstiegen absetzen, dauerhaft bei arzneimittelinduzierter Leberschädigung oder nodulärer regenerativer Hyperplasie sowie (sofern keine andere Ursache wahrscheinlich ist) wenn die Transaminasen das 3-Fache der Obergrenze des Normbereichs überschreiten und das Bilirubin das 2-Fache.
• Linksventrikuläre Dysfunktion: aussetzen und die Auswurffraktion innerhalb von 3 Wochen erneut bestimmen, wenn sie unter die festgelegten Schwellenwerte fällt; absetzen, wenn sie sich nicht erholt oder bei symptomatischer Herzinsuffizienz.
• Interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis: dauerhaft absetzen (bei Strahlenpneumonitis bei Brustkrebs im Frühstadium bei Grad 3 oder 4 oder bei Grad 2, die nicht auf die Behandlung anspricht).
• Periphere Neuropathie: bei Grad 3 oder 4 aussetzen, bis sie sich auf Grad 2 oder weniger bessert.
• Vergessene Dosis: so bald wie möglich geben, statt auf den nächsten Zyklus zu warten, und dann einen Abstand von 3 Wochen zur folgenden Dosis einhalten.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung ab 65 Jahren; die Daten reichen nicht aus, um Sicherheit und Wirksamkeit ab 75 Jahren zu belegen.
• Nierenfunktionsstörung: keine Änderung der Anfangsdosis bei leichter oder mittelschwerer Funktionsstörung; bei schwerer Funktionsstörung lässt sich der Anpassungsbedarf mangels Daten nicht bestimmen, daher sorgfältig überwachen.
• Leberfunktionsstörung: keine Änderung der Anfangsdosis bei leichter oder mittelschwerer Funktionsstörung. Bei schwerer Funktionsstörung nicht untersucht; wegen der bekannten Lebertoxizität mit Vorsicht anwenden.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit unter 18 Jahren sind nicht erwiesen, da Brustkrebs in dieser Altersgruppe keine relevante Anwendung hat.

Rückverfolgbarkeit

Name und Chargenbezeichnung jedes angewendeten Arzneimittels müssen deutlich dokumentiert werden, um die Rückverfolgbarkeit dieses biologischen Arzneimittels zu verbessern. Es ist nicht austauschbar mit Trastuzumab oder Trastuzumab-Deruxtecan.

Thrombozytopenie und Blutungen

Thrombozytopenie war die häufigste Reaktion, die zum Absetzen, zur Dosisreduktion oder zur Unterbrechung führte, und trat bei asiatischen Patienten häufiger und schwerer auf. Die Thrombozytenzahl wird vor jeder Dosis kontrolliert; Patienten mit Werten von höchstens 100.000/mm³ oder unter Antikoagulanzien müssen engmaschig überwacht werden, und das Arzneimittel wurde bei Werten unterhalb dieser Grenze vor Behandlungsbeginn nicht untersucht. Blutungsereignisse, darunter Blutungen des zentralen Nervensystems, der Atemwege und des Magen-Darm-Trakts, verliefen in einigen Fällen tödlich, mit oder ohne Thrombozytopenie oder Anwendung von Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern.

Hepatotoxizität

Transaminasenanstiege (Grad 1 bis 4) waren meist symptomlos und vorübergehend, mit einem Maximum etwa 8 Tage nach einer Dosis, nahmen aber über aufeinanderfolgende Zyklen zu. Es sind schwerwiegende Lebererkrankungen aufgetreten, darunter einige tödliche arzneimittelinduzierte Leberschädigungen und noduläre regenerative Hyperplasie, die nur histologisch gesichert wird und in Betracht gezogen werden sollte, wenn eine portale Hypertonie vermutet wird, die Transaminasen aber normal sind. Die Leberfunktion wird vor der Behandlung und vor jeder Dosis kontrolliert; eine erhöhte ALT zu Beginn, zum Beispiel durch Lebermetastasen, bedeutet ein höheres Risiko. Das Arzneimittel wurde nicht untersucht bei einem Transaminasenwert über dem 2,5-Fachen oder einem Bilirubinwert über dem 1,5-Fachen der Obergrenze des Normbereichs vor der Behandlung.

Herzfunktion

Eine linksventrikuläre Dysfunktion ist ein Risiko (eine Auswurffraktion unter 40 % wurde beobachtet), sodass eine symptomatische Herzinsuffizienz möglich ist. Zu den Risikofaktoren zählen ein Alter über 50 Jahre, eine niedrige Ausgangs-Auswurffraktion, eine frühere Anthrazyklin-Therapie, die Anwendung von Antihypertensiva und ein Body-Mass-Index über 25. Die Herzfunktion wird vor der Behandlung und in regelmäßigen Abständen untersucht, zum Beispiel alle drei Monate. Bei metastasierter Erkrankung mit einer Ausgangs-Auswurffraktion von 40–49 % darf es nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung und unter engmaschiger Überwachung angewendet werden.

Lungen- und Nerventoxizität

Interstitielle Lungenerkrankung, einschließlich Pneumonitis (einige Fälle mit akutem Atemnotsyndrom oder tödlichem Ausgang), wurde berichtet; Patienten mit Dyspnoe in Ruhe oder unter Strahlentherapie der Lunge haben möglicherweise ein höheres Risiko. Die periphere Neuropathie war überwiegend vom Grad 1 und sensorisch, und die Patienten werden auf Anzeichen einer Neurotoxizität überwacht.

Infusionsreaktionen, Überempfindlichkeit und Extravasation

Infusionsbedingte Reaktionen (Flush, Schüttelfrost, Fieber, Dyspnoe, Hypotonie, Giemen, Bronchospasmus, Tachykardie) waren im Allgemeinen nicht schwer. Bei einer schweren Reaktion ist die Infusion zu unterbrechen, bei einer lebensbedrohlichen dauerhaft abzubrechen. Es wurden anaphylaktische Reaktionen beobachtet, daher müssen Behandlung und Notfallausrüstung bereitstehen; eine echte Überempfindlichkeitsreaktion bedeutet das dauerhafte Absetzen. Das Arzneimittel wird nicht empfohlen, wenn Trastuzumab wegen Infusionsreaktionen oder Überempfindlichkeit dauerhaft abgesetzt wurde. Extravasation kann lokale Schmerzen und in Ausnahmefällen schwere Gewebeschäden und epidermale Nekrose innerhalb von Tagen bis Wochen verursachen; die Infusion ist sofort abzubrechen und der Patient regelmäßig zu untersuchen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Frauen, die schwanger werden könnten, sollten während der Behandlung und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Kontrazeption anwenden; männliche Patienten mit Partnerinnen, die schwanger werden könnten, für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis.
• Schwangerschaft: keine Daten bei schwangeren Frauen. Trastuzumab kann den Fötus schädigen oder zu dessen Tod führen, und unter Trastuzumab wurde über Oligohydramnion berichtet, teils im Zusammenhang mit tödlicher Lungenhypoplasie; Tierstudien mit Maytansin legen nahe, dass DM1 voraussichtlich teratogen und möglicherweise embryotoxisch ist. Die Anwendung wird nicht empfohlen. Eine Frau, die schwanger wird, muss sich sofort an ihren Arzt wenden, und bei Behandlung wird eine engmaschige Überwachung durch ein multidisziplinäres Team empfohlen.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob das Arzneimittel in die Muttermilch übergeht. Frauen sollten vor der Behandlung abstillen und können 7 Monate nach deren Ende wieder mit dem Stillen beginnen.
• Fertilität: Es wurden keine Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxikologie durchgeführt.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Polysorbat 20 (1,1 mg pro 100-mg-Durchstechflasche, 1,7 mg pro 160-mg-Durchstechflasche) kann allergische Reaktionen hervorrufen. Jede Dosis enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium (1,38 mg pro 100-mg-Durchstechflasche, 2,24 mg pro 160-mg-Durchstechflasche), ist also im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Trastuzumab-Emtansin hat einen geringen Einfluss auf die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen. Ob Fatigue, Kopfschmerzen, Schwindel und verschwommenes Sehen die Fahrtüchtigkeit beeinträchtigen, ist nicht bekannt. Patienten mit infusionsbedingten Reaktionen sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, bis die Symptome abgeklungen sind.

Die Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern. Als gekühltes biologisches Arzneimittel wird es in einer ununterbrochenen Kühlkette von der Herstellung bis zur Apotheke oder Station gehalten, die die Infusion zubereitet. Zur Lagerung nach Rekonstitution und Verdünnung siehe Haltbarkeit.

• Ungeöffnete Durchstechflasche: 4 Jahre. Nach dem Verfalldatum nicht mehr verwenden.
• Rekonstituierte Lösung: bis zu 120 Stunden (5 Tage) bei 2–8 °C stabil nach Rekonstitution mit sterilem Wasser für Injektionszwecke oder Natriumchlorid 0,45 %. Mikrobiologisch sollte sie sofort verwendet werden; andernfalls liegen die Aufbewahrungszeiten nach Anbruch in der Verantwortung des Anwenders und würden normalerweise 24 Stunden bei 2–8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.
• Verdünnte Lösung: in Infusionsbeuteln mit Natriumchlorid 0,9 % oder 0,45 % bis zu 24 Stunden bei 2–8 °C stabil, wenn sie unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen zubereitet wurde. Das Produkt enthält kein Konservierungsmittel und ist zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Verschreibungspflichtig (Rx), auf Verschreibung eines Arztes, wobei die Behandlung von einer in der Krebsbehandlung erfahrenen medizinischen Fachkraft überwacht wird. Trastuzumab-Emtansin wird von medizinischen Fachkräften als intravenöse Infusion gegeben und deshalb an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht, in einer gekühlten Kühlkette (2–8 °C). Jede Packung enthält eine Durchstechflasche zu 100 mg oder 160 mg.