Trastuzumab emtansine

Trastuzumab emtansine è un coniugato anticorpo-farmaco diretto contro HER2. L’anticorpo è trastuzumab, una IgG1 umanizzata prodotta in cellule ovariche di criceto cinese. È unito tramite un linker tioetere stabile (MCC) a DM1, un derivato della maitansina che inibisce i microtubuli; linker e DM1 insieme sono chiamati emtansine, e ogni anticorpo trasporta in media 3,5 molecole di DM1. La coniugazione conferisce a DM1 selettività per le cellule tumorali che sovraesprimono HER2 e lo porta direttamente al loro interno.

Meccanismo d’azione

• Legame al bersaglio: la parte trastuzumab si lega al dominio IV della regione extracellulare di HER2, come fa trastuzumab non coniugato. Si lega anche ai recettori Fcγ e al complemento C1q.
• Internalizzazione e rilascio: dopo il legame, il coniugato viene internalizzato nella cellula e degradato nei lisosomi, rilasciando cataboliti citotossici contenenti DM1, principalmente lisina-MCC-DM1.
• Inibizione dei microtubuli: DM1 si lega alla tubulina e ne inibisce la polimerizzazione. Le cellule si arrestano nella fase G2/M e muoiono per apoptosi. In vitro, DM1 è risultato 20–200 volte più potente dei taxani e degli alcaloidi della vinca.
• Azioni di trastuzumab mantenute: il coniugato inibisce il distacco del dominio extracellulare di HER2 e la segnalazione attraverso la via PI3-K, e media la citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC) nelle cellule di carcinoma mammario umano che sovraesprimono HER2.

Farmacocinetica

• Assorbimento e distribuzione: somministrato per via endovenosa, l’unica via studiata. Alla dose di 3,6 mg/kg ogni 3 settimane, la concentrazione sierica massima media nel ciclo 1 era di circa 73–83 µg/ml, e l’esposizione è lineare da 2,4 a 4,8 mg/kg. Il volume di distribuzione centrale è di circa 3,13 l, vicino al volume plasmatico; la componente DM1 è legata per circa il 93% alle proteine plasmatiche.
• Metabolismo: si prevede che il coniugato venga degradato per proteolisi nei lisosomi, e nel plasma compaiono bassi livelli dei cataboliti MCC-DM1, Lys-MCC-DM1 e DM1. In vitro, DM1 è metabolizzato principalmente da CYP3A4 e in misura minore da CYP3A5, non ha inibito i principali enzimi del CYP450 ed è un substrato della glicoproteina P.
• Eliminazione: clearance di circa 0,68 l/giorno ed emivita di circa 4 giorni, senza accumulo con la somministrazione ogni 3 settimane. Negli studi sugli animali i cataboliti sono stati escreti principalmente nella bile.
• Popolazioni speciali: l’esposizione non differiva tra il contesto adiuvante e quello metastatico, e l’età, la razza e la compromissione renale lieve o moderata non avevano un effetto clinicamente rilevante. Nella compromissione epatica lieve o moderata l’esposizione nel ciclo 1 era inferiore (di circa il 38% e il 67%) ma rientrava nell’intervallo normale entro il ciclo 3.

Trastuzumab emtansine è usato come agente singolo negli adulti con carcinoma mammario HER2-positivo.

• Carcinoma mammario in fase iniziale (trattamento adiuvante): carcinoma mammario HER2-positivo in fase iniziale con malattia invasiva residua, nella mammella e/o nei linfonodi, dopo terapia neoadiuvante a base di taxani e diretta contro HER2.
• Carcinoma mammario metastatico: carcinoma mammario HER2-positivo localmente avanzato non resecabile o metastatico in pazienti che hanno ricevuto in precedenza trastuzumab e un taxano, separatamente o in associazione. Devono aver ricevuto una terapia precedente per la malattia localmente avanzata o metastatica, oppure aver sviluppato una recidiva durante o entro sei mesi dal completamento della terapia adiuvante.

• Ipersensibilità a trastuzumab emtansine o a uno qualsiasi degli eccipienti (acido succinico, sodio idrossido, saccarosio, polisorbato 20).

La sicurezza è stata valutata in 2.611 pazienti con carcinoma mammario. Le reazioni più comuni (≥25% dei pazienti) sono state nausea, affaticamento, dolore muscoloscheletrico, emorragia, cefalea, aumento delle transaminasi, trombocitopenia e neuropatia periferica; la maggior parte era di grado 1 o 2. Le reazioni di grado 3 o superiore più comuni (più del 2%) sono state trombocitopenia, aumento delle transaminasi, anemia, neutropenia, affaticamento e ipopotassiemia.

Molto comuni (≥1/10): infezione delle vie urinarie, trombocitopenia, anemia, insonnia, neuropatia periferica, cefalea, emorragia, epistassi, tosse, dispnea, stomatite, diarrea, vomito, nausea, stipsi, secchezza della bocca, dolore addominale, aumento delle transaminasi, dolore muscoloscheletrico, artralgia, mialgia, affaticamento, piressia, astenia.

Comuni (≥1/100, <1/10): neutropenia, leucopenia, ipersensibilità al farmaco, ipopotassiemia, capogiro, disgeusia, compromissione della memoria, occhio secco, congiuntivite, visione offuscata, aumento della lacrimazione, disfunzione ventricolare sinistra, ipertensione, dispepsia, sanguinamento gengivale, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento della bilirubina ematica, eruzione cutanea, prurito, alopecia, disturbo delle unghie, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, orticaria, edema periferico, brividi, reazioni correlate all’infusione.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): pneumonite (malattia polmonare interstiziale), epatotossicità, iperplasia nodulare rigenerativa del fegato, ipertensione portale, stravaso in sede di iniezione, polmonite da radiazioni.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): insufficienza epatica.

Le reazioni gravi comprendono emorragia (talvolta fatale), trombocitopenia grave, danno epatico, disfunzione ventricolare sinistra, malattia polmonare interstiziale e ipersensibilità.

Non sono stati condotti studi formali di interazione. DM1 è metabolizzato principalmente da CYP3A4 e, in misura minore, da CYP3A5.

• Forti inibitori del CYP3A4 (ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazolo): evitare, poiché l’esposizione a DM1 e la tossicità possono aumentare; considerare un’alternativa senza inibizione del CYP3A4 o con inibizione minima. Se l’associazione è inevitabile, considerare di ritardare trastuzumab emtansine finché l’inibitore non è stato eliminato (circa 3 delle sue emivite di eliminazione), altrimenti monitorare attentamente la comparsa di reazioni avverse.
• Medicinali anticoagulanti e antipiastrinici (per esempio warfarin, eparina, eparine a basso peso molecolare): si sono verificati eventi emorragici, alcuni fatali, in alcuni casi in pazienti che assumevano anche questi medicinali. Usare con cautela e considerare un monitoraggio aggiuntivo.
• Pompelmo: i prodotti a base di pompelmo inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare l’esposizione, quindi vanno evitati.

Trastuzumab emtansine deve essere prescritto da un medico e somministrato come infusione endovenosa sotto la supervisione di un operatore sanitario esperto nel trattamento del cancro, in un ambiente in grado di gestire le reazioni all’infusione allergiche o anafilattiche e con attrezzature complete per la rianimazione immediatamente disponibili. Un operatore sanitario ricostituisce e diluisce la polvere (vedere l’RCP). Non deve mai essere somministrato come iniezione endovenosa rapida (push) o in bolo.

Prima del trattamento

• Stato di HER2: i tumori devono essere HER2-positivi (immunoistochimica 3+, o un rapporto di ibridazione in situ pari ad almeno 2,0), valutato con un dispositivo diagnostico in vitro con marchio CE o, se non ne è disponibile uno, con un altro test convalidato.
• Identità del prodotto: controllare l’etichetta del flaconcino per accertarsi che il medicinale sia Kadcyla (trastuzumab emtansine) e non trastuzumab o trastuzumab deruxtecan.

Dose raccomandata

• 3,6 mg/kg di peso corporeo come infusione endovenosa ogni 3 settimane (ciclo di 21 giorni).
• Prima infusione: in 90 minuti, con osservazione durante l’infusione e per almeno 90 minuti dopo. Infusioni successive: in 30 minuti se la precedente è stata ben tollerata, con osservazione per almeno 30 minuti dopo. Rallentare o interrompere l’infusione se compaiono reazioni, e sospendere il trattamento nelle reazioni potenzialmente letali. Controllare il sito di infusione per rilevare un’infiltrazione sottocutanea.
• Durata: carcinoma mammario in fase iniziale, 14 cicli in totale a meno che la malattia non recidivi o la tossicità non possa essere gestita; carcinoma mammario metastatico, fino a progressione o tossicità ingestibile.

Aggiustamenti della dose

La dose può essere ridotta da 3,6 mg/kg a 3 mg/kg e poi a 2,4 mg/kg; se è necessaria un’ulteriore riduzione, il trattamento viene sospeso. La dose non viene aumentata di nuovo. Le tabelle dell’RCP riportano le soglie, che differiscono tra malattia in fase iniziale e malattia metastatica; in sintesi:

• Trombocitopenia: sospendere finché le piastrine non risalgono ad almeno 75.000/mm³; ridurre di un livello dopo il grado 4 (inferiore a 25.000/mm³).
• Test epatici: sospendere fino al recupero, poi proseguire alla stessa dose o a una dose inferiore in base al grado; interrompere per gli aumenti più gravi, in modo definitivo per danno epatico indotto da farmaci o iperplasia nodulare rigenerativa e (salvo che sia probabile un’altra causa) se le transaminasi superano 3 volte il limite superiore della norma con bilirubina superiore a 2 volte.
• Disfunzione ventricolare sinistra: sospendere e ripetere la frazione di eiezione entro 3 settimane se scende al di sotto delle soglie stabilite; interrompere se non recupera, o in caso di insufficienza cardiaca sintomatica.
• Malattia polmonare interstiziale o pneumonite: interrompere definitivamente (per la polmonite da radiazioni nel carcinoma mammario in fase iniziale, al grado 3 o 4, o al grado 2 non responsivo al trattamento).
• Neuropatia periferica: sospendere al grado 3 o 4 finché non migliora al grado 2 o inferiore.
• Dose dimenticata: somministrarla il prima possibile anziché attendere il ciclo successivo, poi mantenere un intervallo di 3 settimane fino alla dose seguente.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose a 65 anni o più; i dati sono insufficienti per stabilire sicurezza ed efficacia a partire dai 75 anni.
• Compromissione renale: nessuna modifica della dose iniziale nella compromissione lieve o moderata; nella compromissione grave la necessità di aggiustamento non può essere determinata per mancanza di dati, quindi si monitora attentamente.
• Compromissione epatica: nessuna modifica della dose iniziale nella compromissione lieve o moderata. Non studiato nella compromissione grave; usare con cautela a causa della nota tossicità epatica.
• Bambini e adolescenti: sicurezza ed efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite, poiché il carcinoma mammario non ha un uso rilevante in questa fascia d’età.

Tracciabilità

Il nome e il numero di lotto di ogni prodotto somministrato devono essere registrati chiaramente, per migliorare la tracciabilità di questo medicinale biologico. Non è intercambiabile con trastuzumab o trastuzumab deruxtecan.

Trombocitopenia ed emorragia

La trombocitopenia è stata la reazione più comune che ha portato a interruzione definitiva, riduzione della dose o sospensione, ed è stata più frequente e grave nei pazienti asiatici. La conta piastrinica viene controllata prima di ogni dose; i pazienti con valori pari o inferiori a 100.000/mm³, o che assumono anticoagulanti, richiedono un monitoraggio attento, e il medicinale non è stato studiato al di sotto di quel livello prima del trattamento. Eventi emorragici, comprese emorragie del sistema nervoso centrale, respiratorie e gastrointestinali, sono stati fatali in alcuni casi, con o senza trombocitopenia o uso di anticoagulanti o antipiastrinici.

Epatotossicità

Gli aumenti delle transaminasi (dal grado 1 al 4) erano di solito asintomatici e transitori, con un picco circa 8 giorni dopo una dose, ma si accumulavano nel corso di cicli successivi. Si sono verificati disturbi epatici gravi, compresi alcuni casi fatali di danno epatico indotto da farmaci e di iperplasia nodulare rigenerativa, che viene confermata solo dall’istologia e va considerata se si sospetta ipertensione portale ma le transaminasi sono normali. La funzione epatica viene controllata prima del trattamento e prima di ogni dose; un’ALT elevata al basale, per esempio per metastasi epatiche, comporta un rischio maggiore. Il medicinale non è stato studiato con transaminasi superiori a 2,5 volte o bilirubina superiore a 1,5 volte il limite superiore della norma prima del trattamento.

Funzione cardiaca

La disfunzione ventricolare sinistra è un rischio (è stata osservata una frazione di eiezione inferiore al 40%), quindi è possibile l’insufficienza cardiaca sintomatica. I fattori di rischio comprendono età superiore a 50 anni, bassa frazione di eiezione basale, precedente terapia con antracicline, uso di antipertensivi e indice di massa corporea superiore a 25. La funzione cardiaca viene testata prima del trattamento e a intervalli regolari, per esempio ogni tre mesi. Nella malattia metastatica con una frazione di eiezione basale del 40–49%, usare solo dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio-rischio e con un monitoraggio attento.

Tossicità polmonare e nervosa

Sono state segnalate malattia polmonare interstiziale, compresa la pneumonite (alcuni casi con sindrome da distress respiratorio acuto o esito fatale); i pazienti con dispnea a riposo o che ricevono radioterapia polmonare possono essere a rischio più elevato. La neuropatia periferica era principalmente di grado 1 e sensoriale, e i pazienti vengono monitorati per rilevare segni di neurotossicità.

Reazioni all’infusione, ipersensibilità e stravaso

Le reazioni correlate all’infusione (arrossamento, brividi, piressia, dispnea, ipotensione, respiro sibilante, broncospasmo, tachicardia) non erano in genere gravi. Interrompere l’infusione in caso di reazione grave e sospendere definitivamente in caso di reazione potenzialmente letale. Sono state osservate reazioni anafilattiche, quindi trattamento e attrezzature di emergenza devono essere a portata di mano; una vera reazione di ipersensibilità comporta l’interruzione definitiva. Il medicinale non è raccomandato se trastuzumab è stato interrotto definitivamente per reazioni all’infusione o ipersensibilità. Lo stravaso può causare dolore locale e, in via eccezionale, lesioni tissutali gravi e necrosi epidermica nell’arco di giorni o settimane; interrompere immediatamente l’infusione ed esaminare regolarmente il paziente.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne che potrebbero iniziare una gravidanza devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 7 mesi dopo l’ultima dose; i pazienti di sesso maschile con partner che potrebbero iniziare una gravidanza, per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non sono disponibili dati nelle donne in gravidanza. Trastuzumab può causare danno o morte fetale, e con esso è stato segnalato oligoidramnios, in parte associato a ipoplasia polmonare fatale; gli studi sugli animali con maitansina suggeriscono che DM1 sia presumibilmente teratogeno e possibilmente embriotossico. L’uso non è raccomandato. Una donna che inizia una gravidanza deve contattare subito il medico, e se viene trattata si raccomanda un attento monitoraggio da parte di un’équipe multidisciplinare.
• Allattamento: non è noto se il medicinale passi nel latte umano. Le donne devono interrompere l’allattamento prima del trattamento e possono riprendere 7 mesi dopo la sua conclusione.
• Fertilità: non sono stati condotti studi di tossicologia della riproduzione e dello sviluppo.

Eccipienti con effetti noti

Il polisorbato 20 (1,1 mg per flaconcino da 100 mg, 1,7 mg per flaconcino da 160 mg) può causare reazioni allergiche. Ogni dose contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio (1,38 mg per flaconcino da 100 mg, 2,24 mg per flaconcino da 160 mg), quindi è essenzialmente privo di sodio.

Effetti sulla guida

Trastuzumab emtansine ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Non è noto se affaticamento, cefalea, capogiro e visione offuscata influiscano sulla guida. I pazienti con reazioni correlate all’infusione non devono guidare né usare macchinari finché i sintomi non si sono attenuati.

Conservare i flaconcini in frigorifero a 2–8 °C. Come medicinale biologico refrigerato, viene mantenuto in una catena del freddo ininterrotta dalla produzione alla farmacia o al reparto che prepara l’infusione. Per la conservazione dopo ricostituzione e diluizione, vedere Durata di conservazione.

• Flaconcino non aperto: 4 anni. Non usare dopo la data di scadenza.
• Soluzione ricostituita: stabile fino a 120 ore (5 giorni) a 2–8 °C dopo la ricostituzione con acqua sterile per preparazioni iniettabili o sodio cloruro 0,45%. Dal punto di vista microbiologico deve essere usata immediatamente; altrimenti i tempi di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non supererebbero le 24 ore a 2–8 °C, a meno che la ricostituzione non sia stata eseguita in condizioni asettiche controllate e convalidate.
• Soluzione diluita: in sacche per infusione di sodio cloruro 0,9% o 0,45%, stabile fino a 24 ore a 2–8 °C se preparata in condizioni asettiche controllate e convalidate. Il prodotto non contiene conservanti ed è monouso.

Solo su prescrizione medica (Rx), su prescrizione di un medico, con trattamento supervisionato da un operatore sanitario esperto nel trattamento del cancro. Trastuzumab emtansine viene somministrato come infusione endovenosa da operatori sanitari, quindi è fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, in una catena del freddo refrigerata (2–8 °C). Ogni confezione contiene un flaconcino da 100 mg o da 160 mg.