Trastuzumab emtansine

Le trastuzumab emtansine est un conjugué anticorps-médicament dirigé contre HER2. L’anticorps est le trastuzumab, une IgG1 humanisée produite dans des cellules ovariennes de hamster chinois. Il est relié par un lieur thioéther stable (MCC) au DM1, un dérivé de la maytansine qui inhibe les microtubules ; le lieur et le DM1 réunis sont appelés emtansine, et chaque anticorps porte en moyenne 3,5 molécules de DM1. La conjugaison confère au DM1 une sélectivité pour les cellules tumorales surexprimant HER2 et l’y délivre directement.

Mécanisme d’action

• Ciblage : la partie trastuzumab se lie au domaine IV de la région extracellulaire de HER2, comme le trastuzumab non conjugué. Elle se lie également aux récepteurs Fcγ et au complément C1q.
• Internalisation et libération : après la liaison, le conjugué est internalisé dans la cellule et dégradé dans les lysosomes, libérant des catabolites cytotoxiques contenant du DM1, principalement la lysine-MCC-DM1.
• Inhibition des microtubules : le DM1 se lie à la tubuline et inhibe sa polymérisation. Les cellules s’arrêtent en phase G2/M et meurent par apoptose. In vitro, le DM1 était 20 à 200 fois plus puissant que les taxanes et les vinca-alcaloïdes.
• Actions du trastuzumab conservées : le conjugué inhibe le clivage du domaine extracellulaire de HER2 et la signalisation par la voie PI3-K, et induit une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) dans les cellules de cancer du sein humain surexprimant HER2.

Pharmacocinétique

• Absorption et distribution : administré par voie intraveineuse, la seule voie étudiée. À 3,6 mg/kg toutes les 3 semaines, la concentration sérique maximale moyenne au cycle 1 était d’environ 73–83 µg/ml, et l’exposition est linéaire de 2,4 à 4,8 mg/kg. Le volume de distribution central est d’environ 3,13 l, proche du volume plasmatique ; le composant DM1 est lié à environ 93 % aux protéines plasmatiques.
• Métabolisme : le conjugué devrait être dégradé par protéolyse dans les lysosomes, et de faibles quantités des catabolites MCC-DM1, Lys-MCC-DM1 et DM1 apparaissent dans le plasma. In vitro, le DM1 est métabolisé principalement par le CYP3A4 et moins par le CYP3A5, n’a pas inhibé les principales enzymes du CYP450 et est un substrat de la glycoprotéine P.
• Élimination : clairance d’environ 0,68 l/jour et demi-vie d’environ 4 jours, sans accumulation avec une administration toutes les 3 semaines. Dans les études chez l’animal, les catabolites étaient excrétés principalement dans la bile.
• Populations particulières : l’exposition ne différait pas entre le contexte adjuvant et le contexte métastatique, et l’âge, l’origine ethnique et l’insuffisance rénale légère ou modérée n’avaient pas d’effet cliniquement pertinent. En cas d’insuffisance hépatique légère ou modérée, l’exposition au cycle 1 était plus faible (d’environ 38 % et 67 %) mais se situait dans la plage normale au cycle 3.

Le trastuzumab emtansine est utilisé en monothérapie chez l’adulte atteint d’un cancer du sein HER2 positif.

• Cancer du sein précoce (traitement adjuvant) : cancer du sein précoce HER2 positif avec maladie invasive résiduelle, au niveau du sein et/ou des ganglions lymphatiques, après un traitement néoadjuvant à base de taxane et dirigé contre HER2.
• Cancer du sein métastatique : cancer du sein HER2 positif, localement avancé non résécable ou métastatique, chez les patients ayant déjà reçu du trastuzumab et un taxane, séparément ou en association. Ils doivent avoir reçu un traitement antérieur pour la maladie localement avancée ou métastatique, ou avoir présenté une récidive pendant le traitement adjuvant ou dans les six mois suivant la fin de celui-ci.

• Hypersensibilité au trastuzumab emtansine ou à l’un des excipients (acide succinique, hydroxyde de sodium, saccharose, polysorbate 20).

La sécurité a été évaluée chez 2 611 patients atteints d’un cancer du sein. Les réactions les plus fréquentes (≥25 % des patients) étaient les nausées, la fatigue, les douleurs musculosquelettiques, les hémorragies, les céphalées, l’augmentation des transaminases, la thrombocytopénie et la neuropathie périphérique ; la plupart étaient de grade 1 ou 2. Les réactions de grade 3 ou supérieur les plus fréquentes (plus de 2 %) étaient la thrombocytopénie, l’augmentation des transaminases, l’anémie, la neutropénie, la fatigue et l’hypokaliémie.

Très fréquents (≥1/10) : infection des voies urinaires, thrombocytopénie, anémie, insomnie, neuropathie périphérique, céphalées, hémorragie, épistaxis, toux, dyspnée, stomatite, diarrhée, vomissements, nausées, constipation, sécheresse buccale, douleur abdominale, augmentation des transaminases, douleurs musculosquelettiques, arthralgie, myalgie, fatigue, fièvre, asthénie.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : neutropénie, leucopénie, hypersensibilité médicamenteuse, hypokaliémie, sensations vertigineuses, dysgueusie, troubles de la mémoire, sécheresse oculaire, conjonctivite, vision floue, larmoiement accru, dysfonction ventriculaire gauche, hypertension, dyspepsie, saignement gingival, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine, augmentation de la bilirubine sanguine, rash, prurit, alopécie, atteinte des ongles, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, urticaire, œdème périphérique, frissons, réactions liées à la perfusion.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : pneumopathie inflammatoire (pneumopathie interstitielle), hépatotoxicité, hyperplasie nodulaire régénérative du foie, hypertension portale, extravasation au site d’injection, pneumopathie radique.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : insuffisance hépatique.

Les réactions graves comprennent les hémorragies (parfois d’issue fatale), la thrombocytopénie sévère, l’atteinte hépatique, la dysfonction ventriculaire gauche, la pneumopathie interstitielle et l’hypersensibilité.

Aucune étude formelle d’interaction n’a été réalisée. Le DM1 est métabolisé principalement par le CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par le CYP3A5.

• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, atazanavir, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine, voriconazole) : à éviter, car l’exposition au DM1 et la toxicité peuvent augmenter ; envisager une alternative sans inhibition du CYP3A4 ou avec une inhibition minimale. Si l’association est inévitable, envisager de retarder le trastuzumab emtansine jusqu’à l’élimination de l’inhibiteur (environ 3 de ses demi-vies d’élimination), sinon surveiller étroitement la survenue d’effets indésirables.
• Anticoagulants et antiagrégants plaquettaires (par exemple warfarine, héparine, héparines de bas poids moléculaire) : des événements hémorragiques, certains d’issue fatale, sont survenus, dans certains cas chez des patients prenant également ces médicaments. À utiliser avec prudence en envisageant une surveillance supplémentaire.
• Pamplemousse : les produits à base de pamplemousse inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter l’exposition ; il faut donc les éviter.

Le trastuzumab emtansine doit être prescrit par un médecin et administré en perfusion intraveineuse sous la surveillance d’un professionnel de santé expérimenté dans le traitement du cancer, dans un environnement capable de prendre en charge les réactions allergiques ou anaphylactiques à la perfusion et disposant immédiatement de tout le matériel de réanimation. Un professionnel de santé reconstitue et dilue la poudre (voir le RCP). Il ne doit jamais être administré en injection intraveineuse directe ou en bolus.

Avant le traitement

• Statut HER2 : les tumeurs doivent être HER2 positives (immunohistochimie 3+, ou rapport d’hybridation in situ d’au moins 2,0), évalué avec un dispositif médical de diagnostic in vitro marqué CE ou, à défaut, avec un autre test validé.
• Identité du produit : vérifier l’étiquette du flacon pour s’assurer que le médicament est Kadcyla (trastuzumab emtansine) et non le trastuzumab ou le trastuzumab déruxtécan.

Dose recommandée

• 3,6 mg/kg de poids corporel en perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines (cycle de 21 jours).
• Première perfusion : sur 90 minutes, avec surveillance pendant la perfusion et pendant au moins 90 minutes après. Perfusions suivantes : sur 30 minutes si la précédente a été bien tolérée, avec surveillance pendant au moins 30 minutes après. Ralentir ou interrompre la perfusion en cas de réactions, et arrêter le traitement en cas de réaction engageant le pronostic vital. Surveiller le site de perfusion pour détecter une infiltration sous-cutanée.
• Durée : cancer du sein précoce, 14 cycles au total sauf récidive de la maladie ou toxicité ingérable ; cancer du sein métastatique, jusqu’à la progression ou une toxicité ingérable.

Ajustements de dose

La dose peut être réduite de 3,6 mg/kg à 3 mg/kg, puis à 2,4 mg/kg ; si une nouvelle réduction est nécessaire, le traitement est arrêté. La dose n’est pas réaugmentée. Les tableaux du RCP donnent les seuils, qui diffèrent entre la maladie précoce et la maladie métastatique ; en résumé :

• Thrombocytopénie : suspendre jusqu’à ce que les plaquettes remontent à au moins 75 000/mm³ ; réduire d’un niveau après un grade 4 (moins de 25 000/mm³).
• Tests hépatiques : suspendre jusqu’à la récupération, puis poursuivre à la même dose ou à une dose inférieure selon le grade ; arrêter pour les élévations les plus sévères, définitivement en cas de lésion hépatique d’origine médicamenteuse ou d’hyperplasie nodulaire régénérative, et (sauf si une autre cause est probable) si les transaminases dépassent 3 fois la limite supérieure de la normale avec une bilirubine supérieure à 2 fois.
• Dysfonction ventriculaire gauche : suspendre et répéter la fraction d’éjection dans les 3 semaines si elle passe sous les seuils fixés ; arrêter si elle ne récupère pas, ou en cas d’insuffisance cardiaque symptomatique.
• Pneumopathie interstitielle ou pneumopathie inflammatoire : arrêter définitivement (pour une pneumopathie radique dans le cancer du sein précoce, au grade 3 ou 4, ou au grade 2 ne répondant pas au traitement).
• Neuropathie périphérique : suspendre au grade 3 ou 4 jusqu’à amélioration au grade 2 ou moins.
• Dose oubliée : l’administrer dès que possible plutôt que d’attendre le cycle suivant, puis respecter un intervalle de 3 semaines avant la dose suivante.

Populations particulières

• Personnes âgées : aucun ajustement de dose à partir de 65 ans ; les données sont insuffisantes pour établir la sécurité et l’efficacité à partir de 75 ans.
• Insuffisance rénale : pas de modification de la dose initiale en cas d’insuffisance légère ou modérée ; en cas d’insuffisance sévère, la nécessité d’un ajustement ne peut être déterminée faute de données, une surveillance attentive est donc nécessaire.
• Insuffisance hépatique : pas de modification de la dose initiale en cas d’insuffisance légère ou modérée. Non étudié en cas d’insuffisance sévère ; utiliser avec prudence en raison de la toxicité hépatique connue.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité avant 18 ans n’ont pas été établies, le cancer du sein n’ayant pas d’utilisation pertinente dans cette tranche d’âge.

Traçabilité

Le nom et le numéro de lot de chaque produit administré doivent être clairement enregistrés, afin d’améliorer la traçabilité de ce médicament biologique. Il n’est pas interchangeable avec le trastuzumab ni avec le trastuzumab déruxtécan.

Thrombocytopénie et hémorragie

La thrombocytopénie a été la réaction la plus fréquente ayant conduit à l’arrêt, à la réduction de dose ou à l’interruption du traitement, et elle était plus fréquente et plus sévère chez les patients asiatiques. La numération plaquettaire est vérifiée avant chaque dose ; les patients dont la numération est inférieure ou égale à 100 000/mm³, ou qui prennent des anticoagulants, nécessitent une surveillance étroite, et le médicament n’a pas été étudié en dessous de ce niveau avant le traitement. Des événements hémorragiques, notamment des hémorragies du système nerveux central, respiratoires et gastro-intestinales, ont été d’issue fatale dans certains cas, avec ou sans thrombocytopénie ni utilisation d’anticoagulants ou d’antiagrégants plaquettaires.

Hépatotoxicité

Les élévations des transaminases (grade 1 à 4) étaient habituellement asymptomatiques et transitoires, avec un pic environ 8 jours après une dose, mais s’accumulaient au fil des cycles successifs. Des atteintes hépatiques graves sont survenues, dont certaines lésions hépatiques d’origine médicamenteuse d’issue fatale et des hyperplasies nodulaires régénératives, qui ne sont confirmées que par l’histologie et doivent être envisagées en cas de suspicion d’hypertension portale avec des transaminases normales. La fonction hépatique est vérifiée avant le traitement et avant chaque dose ; une ALAT élevée à l’inclusion, par exemple en raison de métastases hépatiques, comporte un risque plus élevé. Le médicament n’a pas été étudié avec des transaminases supérieures à 2,5 fois ou une bilirubine supérieure à 1,5 fois la limite supérieure de la normale avant le traitement.

Fonction cardiaque

La dysfonction ventriculaire gauche est un risque (une fraction d’éjection inférieure à 40 % a été observée), de sorte qu’une insuffisance cardiaque symptomatique est possible. Les facteurs de risque comprennent un âge supérieur à 50 ans, une fraction d’éjection initiale basse, un traitement antérieur par anthracyclines, l’utilisation d’antihypertenseurs et un indice de masse corporelle supérieur à 25. La fonction cardiaque est évaluée avant le traitement et à intervalles réguliers, par exemple tous les trois mois. Dans la maladie métastatique avec une fraction d’éjection initiale de 40–49 %, ne l’utiliser qu’après une évaluation attentive du rapport bénéfice-risque et sous surveillance étroite.

Toxicité pulmonaire et nerveuse

Une pneumopathie interstitielle, y compris une pneumopathie inflammatoire (certains cas avec syndrome de détresse respiratoire aiguë ou d’issue fatale), a été rapportée ; les patients présentant une dyspnée de repos ou recevant une radiothérapie pulmonaire peuvent être exposés à un risque plus élevé. La neuropathie périphérique était principalement de grade 1 et sensitive, et les patients sont surveillés à la recherche de signes de neurotoxicité.

Réactions liées à la perfusion, hypersensibilité et extravasation

Les réactions liées à la perfusion (bouffées vasomotrices, frissons, fièvre, dyspnée, hypotension, respiration sifflante, bronchospasme, tachycardie) n’étaient généralement pas sévères. Interrompre la perfusion en cas de réaction sévère et arrêter définitivement en cas de réaction engageant le pronostic vital. Des réactions anaphylactiques ont été observées ; le traitement et le matériel d’urgence doivent donc être à portée de main ; une véritable réaction d’hypersensibilité impose l’arrêt définitif. Le médicament n’est pas recommandé si le trastuzumab a été arrêté définitivement pour des réactions à la perfusion ou une hypersensibilité. L’extravasation peut provoquer une douleur locale et, exceptionnellement, des lésions tissulaires sévères et une nécrose épidermique en quelques jours à quelques semaines ; arrêter immédiatement la perfusion et examiner régulièrement le patient.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes susceptibles de débuter une grossesse doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 7 mois après la dernière dose ; les patients de sexe masculin dont les partenaires pourraient débuter une grossesse, pendant au moins 4 mois après la dernière dose.
• Grossesse : aucune donnée chez la femme enceinte. Le trastuzumab peut provoquer une atteinte ou la mort fœtale, et un oligohydramnios, parfois associé à une hypoplasie pulmonaire d’issue fatale, a été rapporté avec lui ; les études animales sur la maytansine laissent penser que le DM1 devrait être tératogène et peut-être embryotoxique. L’utilisation n’est pas recommandée. Une femme qui débute une grossesse doit contacter son médecin immédiatement, et une surveillance étroite par une équipe multidisciplinaire est recommandée si elle est traitée.
• Allaitement : on ignore si le médicament passe dans le lait maternel. Les femmes doivent arrêter d’allaiter avant le traitement et peuvent reprendre 7 mois après sa fin.
• Fertilité : aucune étude de toxicologie de la reproduction et du développement n’a été menée.

Excipients à effet notoire

Le polysorbate 20 (1,1 mg par flacon de 100 mg, 1,7 mg par flacon de 160 mg) peut provoquer des réactions allergiques. Chaque dose contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium (1,38 mg par flacon de 100 mg, 2,24 mg par flacon de 160 mg), il est donc essentiellement sans sodium.

Effet sur la conduite

Le trastuzumab emtansine a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. On ignore si la fatigue, les céphalées, les sensations vertigineuses et la vision floue affectent la conduite. Les patients présentant des réactions liées à la perfusion ne doivent pas conduire ni utiliser de machines tant que les symptômes ne se sont pas atténués.

Conserver les flacons au réfrigérateur à 2–8 °C. En tant que médicament biologique réfrigéré, il est maintenu dans une chaîne du froid ininterrompue depuis la fabrication jusqu’à la pharmacie ou au service qui prépare la perfusion. Pour la conservation après reconstitution et dilution, voir Durée de conservation.

• Flacon non ouvert : 4 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption.
• Solution reconstituée : stable jusqu’à 120 heures (5 jours) à 2–8 °C après reconstitution avec de l’eau stérile pour préparations injectables ou du chlorure de sodium à 0,45 %. Du point de vue microbiologique, elle doit être utilisée immédiatement ; sinon, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne dépasseraient normalement pas 24 heures à 2–8 °C, sauf si la reconstitution a été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• Solution diluée : dans des poches de perfusion de chlorure de sodium à 0,9 % ou 0,45 %, stable jusqu’à 24 heures à 2–8 °C si elle est préparée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. Le produit ne contient pas de conservateur et est à usage unique.

Sur prescription médicale uniquement (Rx), sur prescription d’un médecin, avec un traitement surveillé par un professionnel de santé expérimenté dans le traitement du cancer. Le trastuzumab emtansine est administré en perfusion intraveineuse par des professionnels de santé ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, dans une chaîne du froid réfrigérée (2–8 °C). Chaque boîte contient un flacon de 100 mg ou de 160 mg.