Trastuzumab emtansina

Trastuzumab emtansina es un conjugado anticuerpo-fármaco dirigido contra HER2. El anticuerpo es trastuzumab, una IgG1 humanizada producida en células de ovario de hámster chino. Está unido mediante un enlazador tioéter estable (MCC) a DM1, un derivado de la maitansina que inhibe los microtúbulos; el enlazador y DM1 juntos se denominan emtansina, y cada anticuerpo lleva en promedio 3,5 moléculas de DM1. La conjugación confiere a DM1 selectividad por las células tumorales que sobreexpresan HER2 y lo introduce directamente en ellas.

Mecanismo de acción

• Unión a la diana: la parte de trastuzumab se une al dominio IV de la región extracelular de HER2, igual que el trastuzumab no conjugado. También se une a los receptores Fcγ y al complemento C1q.
• Internalización y liberación: tras la unión, el conjugado es captado por la célula y degradado en los lisosomas, liberando catabolitos citotóxicos que contienen DM1, principalmente lisina-MCC-DM1.
• Inhibición de los microtúbulos: DM1 se une a la tubulina e inhibe su polimerización. Las células se detienen en la fase G2/M y mueren por apoptosis. In vitro, DM1 fue 20–200 veces más potente que los taxanos y los alcaloides de la vinca.
• Acciones de trastuzumab conservadas: el conjugado inhibe el desprendimiento del dominio extracelular de HER2 y la señalización a través de la vía de PI3-K, y media la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) en células de cáncer de mama humano que sobreexpresan HER2.

Farmacocinética

• Absorción y distribución: administrado por vía intravenosa, la única vía estudiada. Con 3,6 mg/kg cada 3 semanas, la concentración sérica máxima media en el ciclo 1 fue de aproximadamente 73–83 µg/ml, y la exposición es lineal de 2,4 a 4,8 mg/kg. El volumen de distribución central es de aproximadamente 3,13 l, cercano al volumen plasmático; el componente DM1 se une en torno al 93 % a las proteínas plasmáticas.
• Metabolismo: se espera que el conjugado se degrade por proteólisis en los lisosomas, y aparecen en el plasma concentraciones bajas de los catabolitos MCC-DM1, Lys-MCC-DM1 y DM1. In vitro, DM1 es metabolizado principalmente por CYP3A4 y en menor medida por CYP3A5, no inhibió las principales enzimas CYP450 y es un sustrato de la glucoproteína P.
• Eliminación: aclaramiento de aproximadamente 0,68 l/día y semivida de aproximadamente 4 días, sin acumulación con la administración cada 3 semanas. En estudios en animales, los catabolitos se excretaron principalmente en la bilis.
• Poblaciones especiales: la exposición no difirió entre el tratamiento adyuvante y el metastásico, y la edad, la raza y la insuficiencia renal leve o moderada no tuvieron un efecto clínicamente relevante. En la insuficiencia hepática leve o moderada, la exposición en el ciclo 1 fue menor (en aproximadamente un 38 % y un 67 %), pero se encontraba dentro del intervalo normal en el ciclo 3.

Trastuzumab emtansina se utiliza como agente único en adultos con cáncer de mama HER2 positivo.

• Cáncer de mama precoz (tratamiento adyuvante): cáncer de mama precoz HER2 positivo con enfermedad invasiva residual, en la mama y/o los ganglios linfáticos, tras un tratamiento neoadyuvante basado en taxanos y dirigido contra HER2.
• Cáncer de mama metastásico: cáncer de mama HER2 positivo localmente avanzado irresecable o metastásico en pacientes que han recibido previamente trastuzumab y un taxano, por separado o en combinación. Deben haber recibido tratamiento previo para la enfermedad localmente avanzada o metastásica, o haber desarrollado recidiva durante el tratamiento adyuvante o en los seis meses posteriores a su finalización.

• Hipersensibilidad a trastuzumab emtansina o a alguno de los excipientes (ácido succínico, hidróxido de sodio, sacarosa, polisorbato 20).

La seguridad se evaluó en 2.611 pacientes con cáncer de mama. Las reacciones más frecuentes (≥25 % de los pacientes) fueron náuseas, fatiga, dolor musculoesquelético, hemorragia, cefalea, aumento de las transaminasas, trombocitopenia y neuropatía periférica; la mayoría fueron de grado 1 o 2. Las reacciones de grado 3 o superior más frecuentes (más del 2 %) fueron trombocitopenia, aumento de las transaminasas, anemia, neutropenia, fatiga e hipopotasemia.

Muy frecuentes (≥1/10): infección del tracto urinario, trombocitopenia, anemia, insomnio, neuropatía periférica, cefalea, hemorragia, epistaxis, tos, disnea, estomatitis, diarrea, vómitos, náuseas, estreñimiento, sequedad de boca, dolor abdominal, aumento de las transaminasas, dolor musculoesquelético, artralgia, mialgia, fatiga, pirexia, astenia.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): neutropenia, leucopenia, hipersensibilidad a fármacos, hipopotasemia, mareo, disgeusia, deterioro de la memoria, ojo seco, conjuntivitis, visión borrosa, aumento del lagrimeo, disfunción ventricular izquierda, hipertensión, dispepsia, hemorragia gingival, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, aumento de la bilirrubina en sangre, erupción cutánea, prurito, alopecia, trastorno ungueal, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, urticaria, edema periférico, escalofríos, reacciones relacionadas con la perfusión.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): neumonitis (enfermedad pulmonar intersticial), hepatotoxicidad, hiperplasia nodular regenerativa del hígado, hipertensión portal, extravasación en el lugar de la inyección, neumonitis por radiación.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): insuficiencia hepática.

Entre las reacciones graves figuran hemorragia (en ocasiones mortal), trombocitopenia grave, daño hepático, disfunción ventricular izquierda, enfermedad pulmonar intersticial e hipersensibilidad.

No se han realizado estudios formales de interacciones. DM1 es metabolizado principalmente por CYP3A4 y, en menor medida, por CYP3A5.

• Inhibidores potentes de CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol): evitar, ya que la exposición a DM1 y la toxicidad pueden aumentar; considerar una alternativa sin inhibición de CYP3A4 o con inhibición mínima. Si la combinación es inevitable, considerar retrasar trastuzumab emtansina hasta que el inhibidor se haya eliminado (alrededor de 3 de sus semividas de eliminación); de lo contrario, vigilar estrechamente la aparición de reacciones adversas.
• Anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios (por ejemplo warfarina, heparina, heparinas de bajo peso molecular): se han producido episodios hemorrágicos, algunos mortales, en algunos casos en pacientes que también tomaban estos medicamentos. Usar con precaución y considerar una monitorización adicional.
• Pomelo: los productos de pomelo inhiben CYP3A4 y pueden aumentar la exposición, por lo que deben evitarse.

Trastuzumab emtansina debe ser prescrito por un médico y administrado como perfusión intravenosa bajo la supervisión de un profesional sanitario con experiencia en el tratamiento del cáncer, en un entorno capaz de manejar las reacciones alérgicas o anafilácticas a la perfusión y con medios completos de reanimación disponibles de inmediato. Un profesional sanitario reconstituye y diluye el polvo (véase la ficha técnica). Nunca debe administrarse en inyección intravenosa rápida (en bolo).

Antes del tratamiento

• Estado de HER2: los tumores deben ser HER2 positivos (inmunohistoquímica 3+, o una razón de hibridación in situ de al menos 2,0), evaluados con un producto sanitario para diagnóstico in vitro con marcado CE o, si no hay ninguno disponible, con otra prueba validada.
• Identidad del producto: comprobar la etiqueta del vial para asegurarse de que el medicamento es Kadcyla (trastuzumab emtansina) y no trastuzumab ni trastuzumab deruxtecán.

Dosis recomendada

• 3,6 mg/kg de peso corporal en perfusión intravenosa cada 3 semanas (ciclo de 21 días).
• Primera perfusión: durante 90 minutos, con observación durante la perfusión y durante al menos 90 minutos después. Perfusiones posteriores: durante 30 minutos si la anterior fue bien tolerada, con observación durante al menos 30 minutos después. Se ralentiza o interrumpe la perfusión si aparecen reacciones, y se suspende el tratamiento en las reacciones potencialmente mortales. Vigilar el lugar de la perfusión por si hay infiltración subcutánea.
• Duración: cáncer de mama precoz, 14 ciclos en total salvo que la enfermedad recidive o la toxicidad no pueda controlarse; cáncer de mama metastásico, hasta la progresión o hasta toxicidad no controlable.

Ajustes de dosis

La dosis puede reducirse de 3,6 mg/kg a 3 mg/kg y después a 2,4 mg/kg; si se necesita una reducción adicional, se suspende el tratamiento. La dosis no se vuelve a aumentar. Las tablas de la ficha técnica indican los umbrales, que difieren entre la enfermedad precoz y la metastásica; en resumen:

• Trombocitopenia: suspender hasta que las plaquetas se recuperen a al menos 75.000/mm³; reducir un nivel tras el grado 4 (por debajo de 25.000/mm³).
• Pruebas hepáticas: suspender hasta la recuperación y después continuar con la misma dosis o con una dosis menor según el grado; interrumpir el tratamiento en los aumentos más graves, de forma permanente en la lesión hepática inducida por fármacos o la hiperplasia nodular regenerativa y (salvo que sea probable otra causa) si las transaminasas superan 3 veces el límite superior de la normalidad con una bilirrubina superior a 2 veces.
• Disfunción ventricular izquierda: suspender y repetir la fracción de eyección en un plazo de 3 semanas si cae por debajo de los umbrales establecidos; interrumpir si no se recupera o en la insuficiencia cardíaca sintomática.
• Enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis: interrumpir de forma permanente (en la neumonitis por radiación en el cáncer de mama precoz, en el grado 3 o 4, o en el grado 2 que no responde al tratamiento).
• Neuropatía periférica: suspender en el grado 3 o 4 hasta que mejore al grado 2 o inferior.
• Dosis omitida: administrarla lo antes posible en lugar de esperar al siguiente ciclo y luego mantener un intervalo de 3 semanas hasta la dosis siguiente.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste de dosis a partir de los 65 años; los datos son insuficientes para establecer la seguridad y la eficacia a partir de los 75 años.
• Insuficiencia renal: sin cambio de la dosis inicial en la insuficiencia leve o moderada; en la insuficiencia grave no puede determinarse la necesidad de ajuste por falta de datos, por lo que se vigila estrechamente.
• Insuficiencia hepática: sin cambio de la dosis inicial en la insuficiencia leve o moderada. No se ha estudiado en la insuficiencia grave; usar con precaución por la toxicidad hepática conocida.
• Niños y adolescentes: no se han establecido la seguridad y la eficacia por debajo de los 18 años, ya que el cáncer de mama no tiene un uso relevante en este grupo de edad.

Trazabilidad

Debe registrarse claramente el nombre y el número de lote de cada producto administrado, para mejorar la trazabilidad de este medicamento biológico. No es intercambiable con trastuzumab ni con trastuzumab deruxtecán.

Trombocitopenia y hemorragia

La trombocitopenia fue la reacción más frecuente que condujo a la discontinuación del tratamiento, la reducción de la dosis o la interrupción, y fue más frecuente y grave en pacientes asiáticos. El recuento de plaquetas se comprueba antes de cada dosis; los pacientes con recuentos iguales o inferiores a 100.000/mm³, o que toman anticoagulantes, requieren una estrecha vigilancia, y el medicamento no se ha estudiado por debajo de ese nivel antes del tratamiento. Los episodios hemorrágicos, incluidas las hemorragias del sistema nervioso central, respiratorias y gastrointestinales, fueron mortales en algunos casos, con o sin trombocitopenia o uso de anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios.

Hepatotoxicidad

Los aumentos de las transaminasas (grado 1 a 4) fueron generalmente asintomáticos y transitorios, con un máximo aproximadamente 8 días después de una dosis, pero se acumularon a lo largo de ciclos sucesivos. Se han producido trastornos hepáticos graves, incluidos algunos casos mortales de lesión hepática inducida por fármacos e hiperplasia nodular regenerativa, que solo se confirma mediante histología y debe considerarse si se sospecha hipertensión portal pero las transaminasas son normales. La función hepática se comprueba antes del tratamiento y antes de cada dosis; una ALT elevada al inicio, por ejemplo por metástasis hepáticas, conlleva un mayor riesgo. El medicamento no se ha estudiado con transaminasas superiores a 2,5 veces o bilirrubina superior a 1,5 veces el límite superior de la normalidad antes del tratamiento.

Función cardíaca

La disfunción ventricular izquierda es un riesgo (se ha observado una fracción de eyección inferior al 40 %), por lo que es posible la insuficiencia cardíaca sintomática. Los factores de riesgo incluyen una edad superior a 50 años, una fracción de eyección basal baja, un tratamiento previo con antraciclinas, el uso de antihipertensivos y un índice de masa corporal superior a 25. La función cardíaca se evalúa antes del tratamiento y a intervalos regulares, por ejemplo cada tres meses. En la enfermedad metastásica con una fracción de eyección basal del 40–49 %, debe usarse solo tras una evaluación cuidadosa del beneficio-riesgo y con una estrecha vigilancia.

Toxicidad pulmonar y nerviosa

Se han notificado enfermedad pulmonar intersticial, incluida neumonitis (algunos casos con síndrome de dificultad respiratoria aguda o desenlace mortal); los pacientes con disnea en reposo o que reciben radioterapia pulmonar pueden tener un mayor riesgo. La neuropatía periférica fue principalmente de grado 1 y sensitiva, y se vigila a los pacientes por si aparecen signos de neurotoxicidad.

Reacciones a la perfusión, hipersensibilidad y extravasación

Las reacciones relacionadas con la perfusión (rubefacción, escalofríos, pirexia, disnea, hipotensión, sibilancias, broncoespasmo, taquicardia) no fueron en general graves. Se interrumpe la perfusión en una reacción grave y se suspende definitivamente en una potencialmente mortal. Se han observado reacciones anafilácticas, por lo que el tratamiento y el equipo de emergencia deben estar a mano; una reacción de hipersensibilidad verdadera implica la suspensión definitiva. No se recomienda el medicamento si trastuzumab se suspendió definitivamente por reacciones a la perfusión o hipersensibilidad. La extravasación puede causar dolor local y, excepcionalmente, lesiones tisulares graves y necrosis epidérmica en un plazo de días a semanas; se interrumpe la perfusión de inmediato y se examina al paciente con regularidad.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres que puedan quedarse embarazadas deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 7 meses después de la última dosis; los pacientes varones con parejas que puedan quedarse embarazadas, durante al menos 4 meses después de la última dosis.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas. Trastuzumab puede causar daño o muerte fetal, y con él se ha notificado oligohidramnios, algunos casos asociados a hipoplasia pulmonar mortal; los estudios en animales con maitansina sugieren que se espera que DM1 sea teratógeno y posiblemente embriotóxico. No se recomienda su uso. Una mujer que se quede embarazada debe ponerse en contacto con su médico de inmediato, y si recibe tratamiento se recomienda una estrecha vigilancia por un equipo multidisciplinar.
• Lactancia: se desconoce si el medicamento pasa a la leche materna. Las mujeres deben interrumpir la lactancia antes del tratamiento y pueden reanudarla 7 meses después de que finalice.
• Fertilidad: no se han realizado estudios de toxicología reproductiva y del desarrollo.

Excipientes con efecto conocido

El polisorbato 20 (1,1 mg por vial de 100 mg, 1,7 mg por vial de 160 mg) puede causar reacciones alérgicas. Cada dosis contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio (1,38 mg por vial de 100 mg, 2,24 mg por vial de 160 mg), por lo que está esencialmente exento de sodio.

Efecto sobre la conducción

Trastuzumab emtansina tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se desconoce si la fatiga, la cefalea, el mareo y la visión borrosa afectan a la conducción. Los pacientes con reacciones relacionadas con la perfusión no deben conducir ni utilizar máquinas hasta que los síntomas hayan desaparecido.

Conservar los viales en nevera a 2–8 °C. Como medicamento biológico refrigerado, se mantiene en una cadena de frío ininterrumpida desde la fabricación hasta la farmacia o la unidad que prepara la perfusión. Para la conservación tras la reconstitución y la dilución, véase Período de validez.

• Vial sin abrir: 4 años. No utilizar después de la fecha de caducidad.
• Solución reconstituida: estable hasta 120 horas (5 días) a 2–8 °C tras la reconstitución con agua estéril para inyección o cloruro de sodio al 0,45 %. Desde el punto de vista microbiológico debe usarse inmediatamente; de lo contrario, los tiempos de conservación en uso son responsabilidad del usuario y normalmente no superarían las 24 horas a 2–8 °C, salvo que la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.
• Solución diluida: en bolsas de perfusión de cloruro de sodio al 0,9 % o al 0,45 %, estable hasta 24 horas a 2–8 °C si se prepara en condiciones asépticas controladas y validadas. El producto no contiene conservantes y es de un solo uso.

Medicamento sujeto a prescripción médica (Rx), por prescripción de un médico, con el tratamiento supervisado por un profesional sanitario con experiencia en el tratamiento del cáncer. Trastuzumab emtansina es administrado por profesionales sanitarios como perfusión intravenosa, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que lo administra, en una cadena de frío refrigerada (2–8 °C). Cada envase contiene un vial de 100 mg o de 160 mg.