Trastuzumab emtansine

Trastuzumab emtansine is een tegen HER2 gericht antilichaam-geneesmiddelconjugaat. Het antilichaam is trastuzumab, een gehumaniseerd IgG1 dat wordt geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster. Het is via een stabiele thio-ether-linker (MCC) verbonden met DM1, een derivaat van maytansine dat microtubuli remt; de linker en DM1 samen worden emtansine genoemd, en elk antilichaam draagt gemiddeld 3,5 DM1-moleculen. Door de conjugatie krijgt DM1 selectiviteit voor HER2-overexprimerende tumorcellen en wordt het rechtstreeks in die cellen afgeleverd.

Werkingsmechanisme

• Binding aan het doelwit: het trastuzumab-gedeelte bindt aan domein IV van het extracellulaire gebied van HER2, zoals ongeconjugeerd trastuzumab dat doet. Het bindt ook aan Fcγ-receptoren en aan complement C1q.
• Internalisatie en vrijmaking: na binding wordt het conjugaat in de cel opgenomen en in lysosomen afgebroken, waarbij cytotoxische katabolieten met DM1 vrijkomen, voornamelijk lysine-MCC-DM1.
• Remming van microtubuli: DM1 bindt aan tubuline en remt de polymerisatie ervan. Cellen komen tot stilstand in de G2/M-fase en sterven door apoptose. In vitro was DM1 20–200 keer krachtiger dan taxanen en vincaalkaloïden.
• Behouden werking van trastuzumab: het conjugaat remt het afsplitsen van het extracellulaire domein van HER2 en de signalering via de PI3-K-route, en bemiddelt antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit (ADCC) in HER2-overexprimerende menselijke borstkankercellen.

Farmacokinetiek

• Absorptie en distributie: intraveneus gegeven, de enige onderzochte route. Bij 3,6 mg/kg elke 3 weken was de gemiddelde maximale serumconcentratie in cyclus 1 ongeveer 73–83 µg/ml, en de blootstelling is lineair van 2,4 tot 4,8 mg/kg. Het centrale distributievolume is ongeveer 3,13 l, dicht bij het plasmavolume; de DM1-component is voor ongeveer 93% gebonden aan plasma-eiwitten.
• Metabolisme: het conjugaat wordt naar verwachting door proteolyse in lysosomen afgebroken, en lage concentraties van de katabolieten MCC-DM1, Lys-MCC-DM1 en DM1 verschijnen in het plasma. In vitro wordt DM1 voornamelijk door CYP3A4 en in mindere mate door CYP3A5 gemetaboliseerd, remde het de belangrijkste CYP450-enzymen niet en is het een substraat van P-glycoproteïne.
• Eliminatie: klaring ongeveer 0,68 l/dag en halfwaardetijd ongeveer 4 dagen, zonder accumulatie bij toediening om de 3 weken. In dierstudies werden de katabolieten voornamelijk via de gal uitgescheiden.
• Speciale populaties: de blootstelling verschilde niet tussen de adjuvante en de gemetastaseerde setting, en leeftijd, ras en lichte of matige nierfunctiestoornis hadden geen klinisch relevant effect. Bij lichte of matige leverfunctiestoornis was de blootstelling in cyclus 1 lager (met ongeveer 38% en 67%), maar lag binnen het normale bereik tegen cyclus 3.

Trastuzumab emtansine wordt gebruikt als monotherapie bij volwassenen met HER2-positieve borstkanker.

• Borstkanker in een vroeg stadium (adjuvante behandeling): HER2-positieve borstkanker in een vroeg stadium met resterende invasieve ziekte, in de borst en/of de lymfeklieren, na neoadjuvante, op taxaan gebaseerde en tegen HER2 gerichte therapie.
• Gemetastaseerde borstkanker: HER2-positieve, niet-resectabele lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker bij patiënten die eerder trastuzumab en een taxaan hebben gekregen, afzonderlijk of in combinatie. Zij moeten ofwel eerder therapie voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte hebben gekregen, ofwel tijdens of binnen zes maanden na voltooiing van de adjuvante therapie een recidief hebben ontwikkeld.

• Overgevoeligheid voor trastuzumab emtansine of voor een van de hulpstoffen (barnsteenzuur, natriumhydroxide, sacharose, polysorbaat 20).

De veiligheid werd beoordeeld bij 2.611 patiënten met borstkanker. De meest voorkomende reacties (≥25% van de patiënten) waren misselijkheid, vermoeidheid, musculoskeletale pijn, bloeding, hoofdpijn, verhoogde transaminasen, trombocytopenie en perifere neuropathie; de meeste waren graad 1 of 2. De meest voorkomende reacties van graad 3 of hoger (meer dan 2%) waren trombocytopenie, verhoogde transaminasen, anemie, neutropenie, vermoeidheid en hypokaliëmie.

Zeer vaak (≥1/10): urineweginfectie, trombocytopenie, anemie, slapeloosheid, perifere neuropathie, hoofdpijn, bloeding, epistaxis, hoesten, dyspneu, stomatitis, diarree, braken, misselijkheid, obstipatie, droge mond, buikpijn, verhoogde transaminasen, musculoskeletale pijn, artralgie, myalgie, vermoeidheid, koorts, asthenie.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): neutropenie, leukopenie, geneesmiddelovergevoeligheid, hypokaliëmie, duizeligheid, dysgeusie, geheugenstoornis, droge ogen, conjunctivitis, wazig zien, verhoogde traanvorming, linkerventrikeldisfunctie, hypertensie, dyspepsie, tandvleesbloeding, verhoogde alkalische fosfatase in het bloed, verhoogd bilirubine in het bloed, huiduitslag, pruritus, alopecia, nagelaandoening, palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom, urticaria, perifeer oedeem, koude rillingen, infusiegerelateerde reacties.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): pneumonitis (interstitiële longziekte), hepatotoxiciteit, nodulaire regeneratieve hyperplasie van de lever, portale hypertensie, extravasatie op de injectieplaats, stralingspneumonitis.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): leverfalen.

Ernstige reacties zijn onder meer bloeding (soms fataal), ernstige trombocytopenie, leverletsel, linkerventrikeldisfunctie, interstitiële longziekte en overgevoeligheid.

Er zijn geen formele interactiestudies uitgevoerd. DM1 wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 en in mindere mate door CYP3A5.

• Sterke CYP3A4-remmers (ketoconazol, itraconazol, claritromycine, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycine, voriconazol): vermijden, omdat de blootstelling aan DM1 en de toxiciteit kunnen toenemen; overweeg een alternatief zonder of met minimale CYP3A4-remming. Als de combinatie onvermijdelijk is, overweeg dan trastuzumab emtansine uit te stellen totdat de remmer is geklaard (ongeveer 3 van zijn eliminatiehalfwaardetijden), anders nauwlettend controleren op bijwerkingen.
• Anticoagulantia en bloedplaatjesaggregatieremmers (bijvoorbeeld warfarine, heparine, laagmoleculairgewichtheparines): er zijn bloedingen opgetreden, sommige fataal, in sommige gevallen bij patiënten die ook deze middelen gebruikten. Met voorzichtigheid gebruiken en extra controle overwegen.
• Grapefruit: grapefruitproducten remmen CYP3A4 en kunnen de blootstelling verhogen, dus vermijd ze.

Trastuzumab emtansine moet worden voorgeschreven door een arts en als intraveneuze infusie worden gegeven onder toezicht van een zorgverlener met ervaring in de behandeling van kanker, in een omgeving waar allergische of anafylactische infusiereacties kunnen worden behandeld en waar volledige reanimatievoorzieningen onmiddellijk beschikbaar zijn. Een zorgverlener reconstitueert en verdunt het poeder (zie de SmPC). Het mag nooit als intraveneuze push of bolus worden gegeven.

Vóór de behandeling

• HER2-status: tumoren moeten HER2-positief zijn (immunohistochemie 3+, of een in-situ-hybridisatieratio van ten minste 2,0), beoordeeld met een CE-gemarkeerd in-vitrodiagnostisch hulpmiddel of, als er geen beschikbaar is, een andere gevalideerde test.
• Productidentiteit: controleer het etiket van de injectieflacon om er zeker van te zijn dat het geneesmiddel Kadcyla (trastuzumab emtansine) is en niet trastuzumab of trastuzumab deruxtecan.

Aanbevolen dosis

• 3,6 mg/kg lichaamsgewicht als intraveneuze infusie elke 3 weken (cyclus van 21 dagen).
• Eerste infusie: gedurende 90 minuten, met observatie tijdens de infusie en gedurende ten minste 90 minuten daarna. Latere infusies: gedurende 30 minuten als de vorige goed werd verdragen, met observatie gedurende ten minste 30 minuten daarna. Vertraag of onderbreek de infusie als er reacties optreden, en stop de behandeling bij levensbedreigende reacties. Controleer de infusieplaats op subcutane infiltratie.
• Duur: borstkanker in een vroeg stadium, in totaal 14 cycli tenzij de ziekte terugkeert of de toxiciteit niet te behandelen is; gemetastaseerde borstkanker, tot progressie of onbeheersbare toxiciteit.

Dosisaanpassingen

De dosis kan worden verlaagd van 3,6 mg/kg naar 3 mg/kg en vervolgens naar 2,4 mg/kg; als een verdere verlaging nodig is, wordt de behandeling gestaakt. De dosis wordt niet opnieuw verhoogd. De tabellen in de SmPC geven de drempelwaarden, die verschillen tussen ziekte in een vroeg stadium en gemetastaseerde ziekte; in grote lijnen:

• Trombocytopenie: uitstellen totdat de bloedplaatjes zijn hersteld tot ten minste 75.000/mm³; één niveau verlagen na graad 4 (onder 25.000/mm³).
• Leverfunctietests: uitstellen tot herstel, daarna voortzetten met dezelfde of een lagere dosis afhankelijk van de graad; stoppen bij de ernstigste verhogingen, definitief bij geneesmiddelgeïnduceerde leverschade of nodulaire regeneratieve hyperplasie, en (tenzij een andere oorzaak waarschijnlijk is) als de transaminasen meer dan 3 keer de bovengrens van normaal bedragen met bilirubine boven 2 keer.
• Linkerventrikeldisfunctie: uitstellen en de ejectiefractie binnen 3 weken herhalen als deze onder de vastgestelde drempelwaarden daalt; stoppen als deze niet herstelt, of bij symptomatisch hartfalen.
• Interstitiële longziekte of pneumonitis: definitief stoppen (bij stralingspneumonitis bij borstkanker in een vroeg stadium bij graad 3 of 4, of graad 2 die niet op de behandeling reageert).
• Perifere neuropathie: uitstellen bij graad 3 of 4 totdat deze verbetert tot graad 2 of lager.
• Gemiste dosis: geef deze zo snel mogelijk in plaats van op de volgende cyclus te wachten, en houd daarna een interval van 3 weken tot de volgende dosis aan.

Speciale populaties

• Ouderen: geen dosisaanpassing bij 65 jaar of ouder; de gegevens zijn onvoldoende om de veiligheid en werkzaamheid vanaf 75 jaar vast te stellen.
• Nierfunctiestoornis: geen wijziging van de startdosis bij lichte of matige stoornis; bij ernstige stoornis kan de noodzaak van aanpassing bij gebrek aan gegevens niet worden bepaald, dus nauwlettend controleren.
• Leverfunctiestoornis: geen wijziging van de startdosis bij lichte of matige stoornis. Niet onderzocht bij ernstige stoornis; met voorzichtigheid gebruiken vanwege de bekende levertoxiciteit.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid onder de 18 jaar zijn niet vastgesteld, aangezien borstkanker in deze leeftijdsgroep geen relevant gebruik heeft.

Traceerbaarheid

De naam en het batchnummer van elk toegediend product moeten duidelijk worden vastgelegd om de traceerbaarheid van dit biologische geneesmiddel te verbeteren. Het is niet onderling uitwisselbaar met trastuzumab of trastuzumab deruxtecan.

Trombocytopenie en bloeding

Trombocytopenie was de meest voorkomende reactie die leidde tot stopzetting, dosisverlaging of onderbreking, en kwam vaker en ernstiger voor bij Aziatische patiënten. Het aantal bloedplaatjes wordt vóór elke dosis gecontroleerd; patiënten met een aantal van ten hoogste 100.000/mm³, of die anticoagulantia gebruiken, moeten nauwlettend worden gecontroleerd, en het geneesmiddel is niet onderzocht onder dat niveau vóór de behandeling. Bloedingen, waaronder bloedingen in het centrale zenuwstelsel, de luchtwegen en het maag-darmkanaal, waren in sommige gevallen fataal, met of zonder trombocytopenie of gebruik van anticoagulantia of bloedplaatjesaggregatieremmers.

Hepatotoxiciteit

Verhogingen van transaminasen (graad 1 tot 4) waren meestal asymptomatisch en van voorbijgaande aard, met een piek ongeveer 8 dagen na een dosis, maar liepen in opeenvolgende cycli op. Er zijn ernstige leveraandoeningen opgetreden, waaronder enkele fatale geneesmiddelgeïnduceerde leverschades en nodulaire regeneratieve hyperplasie, die alleen door histologie wordt bevestigd en moet worden overwogen als portale hypertensie wordt vermoed maar de transaminasen normaal zijn. De leverfunctie wordt vóór de behandeling en vóór elke dosis gecontroleerd; een verhoogd ALT bij aanvang, bijvoorbeeld door levermetastasen, brengt een hoger risico met zich mee. Het geneesmiddel is niet onderzocht bij transaminasen boven 2,5 of bilirubine boven 1,5 keer de bovengrens van normaal vóór de behandeling.

Hartfunctie

Linkerventrikeldisfunctie is een risico (een ejectiefractie onder 40% is waargenomen), dus symptomatisch hartfalen is mogelijk. Risicofactoren zijn onder meer een leeftijd boven 50 jaar, een lage ejectiefractie bij aanvang, eerdere anthracyclinetherapie, gebruik van antihypertensiva en een body-mass-index boven 25. De hartfunctie wordt vóór de behandeling en met regelmatige tussenpozen getest, bijvoorbeeld elke drie maanden. Bij gemetastaseerde ziekte met een ejectiefractie bij aanvang van 40–49% alleen gebruiken na een zorgvuldige afweging van voordelen en risico’s en met nauwlettende controle.

Long- en zenuwtoxiciteit

Interstitiële longziekte, waaronder pneumonitis (sommige gevallen met acuut ademnoodsyndroom of fatale afloop), is gemeld; patiënten met dyspneu in rust of die radiotherapie van de long krijgen, kunnen een hoger risico lopen. Perifere neuropathie was voornamelijk graad 1 en sensorisch, en patiënten worden gecontroleerd op tekenen van neurotoxiciteit.

Infusiereacties, overgevoeligheid en extravasatie

Infusiegerelateerde reacties (blozen, koude rillingen, koorts, dyspneu, hypotensie, piepende ademhaling, bronchospasme, tachycardie) waren over het algemeen niet ernstig. Onderbreek de infusie bij een ernstige reactie en stop definitief bij een levensbedreigende. Er zijn anafylactische reacties waargenomen, dus behandeling en noodapparatuur moeten bij de hand zijn; een echte overgevoeligheidsreactie betekent definitieve stopzetting. Het geneesmiddel wordt niet aanbevolen als trastuzumab definitief is gestaakt wegens infusiereacties of overgevoeligheid. Extravasatie kan lokale pijn en, uitzonderlijk, ernstige weefselletsels en epidermale necrose binnen dagen tot weken veroorzaken; stop de infusie onmiddellijk en onderzoek de patiënt regelmatig.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger zouden kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken; mannelijke patiënten met partners die zwanger zouden kunnen worden, gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis.
• Zwangerschap: geen gegevens bij zwangere vrouwen. Trastuzumab kan foetale schade of de dood veroorzaken, en met trastuzumab is oligohydramnion gemeld, sommige gevallen gekoppeld aan fatale pulmonale hypoplasie; dierstudies met maytansine wijzen erop dat DM1 naar verwachting teratogeen en mogelijk embryotoxisch is. Gebruik wordt niet aanbevolen. Een vrouw die zwanger wordt, moet onmiddellijk contact opnemen met haar arts, en nauwlettende controle door een multidisciplinair team wordt aanbevolen als zij wordt behandeld.
• Borstvoeding: het is niet bekend of het geneesmiddel in de moedermelk terechtkomt. Vrouwen moeten vóór de behandeling stoppen met borstvoeding en mogen 7 maanden na het einde ervan weer beginnen.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen reproductie- en ontwikkelingstoxicologische studies uitgevoerd.

Hulpstoffen met bekend effect

Polysorbaat 20 (1,1 mg per injectieflacon van 100 mg, 1,7 mg per injectieflacon van 160 mg) kan allergische reacties veroorzaken. Elke dosis bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium (1,38 mg per injectieflacon van 100 mg, 2,24 mg per injectieflacon van 160 mg), dus het is in wezen natriumvrij.

Effect op rijvaardigheid

Trastuzumab emtansine heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Of vermoeidheid, hoofdpijn, duizeligheid en wazig zien de rijvaardigheid beïnvloeden, is niet bekend. Patiënten met infusiegerelateerde reacties mogen geen voertuigen besturen of machines bedienen totdat de symptomen zijn verdwenen.

Bewaar de injectieflacons in een koelkast bij 2–8 °C. Als gekoeld biologisch geneesmiddel wordt het in een ononderbroken koudeketen gehouden van de fabricage tot de apotheek of afdeling die de infusie bereidt. Zie Houdbaarheid voor bewaring na reconstitutie en verdunning.

• Ongeopende injectieflacon: 4 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
• Gereconstitueerde oplossing: stabiel tot 120 uur (5 dagen) bij 2–8 °C na reconstitutie met steriel water voor injecties of natriumchloride 0,45%. Microbiologisch gezien moet deze onmiddellijk worden gebruikt; anders zijn de bewaartijden tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zouden deze normaal gesproken niet langer dan 24 uur bij 2–8 °C bedragen, tenzij de reconstitutie onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden is uitgevoerd.
• Verdunde oplossing: in infuuszakken met natriumchloride 0,9% of 0,45% stabiel tot 24 uur bij 2–8 °C als deze is bereid onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden. Het product bevat geen conserveermiddel en is bestemd voor eenmalig gebruik.

Uitsluitend op recept (Rx), op voorschrift van een arts, waarbij de behandeling wordt begeleid door een zorgverlener met ervaring in de behandeling van kanker. Trastuzumab emtansine wordt door zorgverleners als intraveneuze infusie gegeven en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, in een gekoelde koudeketen (2–8 °C). Elke verpakking bevat één injectieflacon van 100 mg of 160 mg.