Trametinib

O trametinib é um inibidor alostérico, reversível e altamente seletivo de MEK1 e MEK2. Estas cinases transmitem sinais de crescimento de RAS e RAF para ERK, que controla a proliferação, a diferenciação, a sobrevivência e o crescimento das células. Em muitos melanomas e outros cancros, esta via está permanentemente ativada por uma mutação BRAF V600 (o BRAF está mutado em cerca de metade dos melanomas, e V600E e V600K constituem a maior parte destas mutações), pelo que o bloqueio de MEK abranda o crescimento das células tumorais.

Mecanismo de ação

• Inibição de MEK: o trametinib liga-se a MEK1 e MEK2 com elevada afinidade e bloqueia tanto a sua ativação por BRAF como a sua atividade de cinase. Como se liga à enzima não fosforilada, mantém também MEK na sua forma não fosforilada e inativa.
• Tumores com mutação BRAF V600: inibe o crescimento de linhas celulares de melanoma com mutação BRAF V600 e tem efeitos antitumorais em modelos animais de melanoma com mutação BRAF V600.
• Associação com dabrafenib: o dabrafenib inibe as cinases RAF, pelo que os dois medicamentos bloqueiam em simultâneo duas cinases da mesma via. Em estudos de laboratório, a associação inibiu as células tumorais com mutação BRAF V600 mais intensamente do que qualquer um dos medicamentos isoladamente e atrasou o aparecimento de resistência em xenoenxertos de melanoma com mutação BRAF V600.
• Estado da mutação: a mutação BRAF V600 tem de ser confirmada por um teste validado antes do tratamento. A eficácia e a segurança não foram avaliadas em melanoma com resultado negativo para a mutação.

Farmacocinética

• Absorção: a mediana do tempo até à concentração máxima é de 1,5 horas. A biodisponibilidade absoluta média de um comprimido de 2 mg é de 72% em comparação com uma microdose intravenosa, e a exposição aumenta proporcionalmente à dose com administrações repetidas. Com 2 mg uma vez por dia, a concentração máxima média geométrica no estado estacionário é de 22,2 ng/ml, a AUC de 370 ng·h/ml e a concentração antes da dose de 12,1 ng/ml (razão entre concentração máxima e mínima de 1,8), com baixa variabilidade entre doentes (inferior a 28%). O trametinib acumula-se com a administração diária (razão média de acumulação de 6,0) e atinge o estado estacionário ao dia 15. Uma refeição rica em gorduras e calorias reduz a concentração máxima em 70% e a AUC em 10%, razão pela qual os comprimidos são tomados sem alimentos.
• Distribuição: 97,4% ligado às proteínas plasmáticas humanas; volume de distribuição de cerca de 1200 l, determinado após uma microdose intravenosa.
• Metabolismo: principalmente desacetilação, isolada ou em conjunto com mono-oxigenação, pelas carboxilesterases 1b, 1c e 2 (outras enzimas hidrolíticas podem contribuir); o metabolito desacetilado é depois glucuronidado. A oxidação pelo CYP3A4 é uma via menor. Após doses únicas e repetidas, o trametinib inalterado é o principal componente circulante no plasma.
• Eliminação: semivida terminal média de cerca de 127 horas (5,3 dias) após uma dose única; depuração plasmática intravenosa de 3,21 l/h. Devido à longa semivida, foi recuperada menos de 50% de uma dose oral radiomarcada ao longo de 10 dias. O material relacionado com o fármaco foi excretado principalmente nas fezes (mais de 80% da radioatividade recuperada) e, em menor grau, na urina (até 19%); menos de 0,1% da dose excretada era trametinib inalterado na urina.
• Populações especiais: a compromissão renal ligeira ou moderada não altera a dose. Um estudo de farmacologia clínica mostrou apenas um efeito limitado da compromissão hepática moderada a grave na exposição. A análise populacional não encontrou diferenças farmacocinéticas significativas entre doentes asiáticos e caucasianos.

Antes do tratamento, tem de ser confirmada uma mutação BRAF V600 no tumor (ver Administração e posologia).

Melanoma

• Melanoma irressecável ou metastático com mutação BRAF V600: adultos e adolescentes com 12 anos de idade ou mais, com trametinib isolado ou em associação com dabrafenib. O trametinib isolado não demonstrou atividade clínica em doentes cuja doença progrediu com um inibidor de BRAF prévio.
• Tratamento adjuvante do melanoma em estádio III com mutação BRAF V600, após ressecção completa: adultos e adolescentes com 12 anos de idade ou mais, em associação com dabrafenib.

Cancro do pulmão de não pequenas células (CPNPC)

• Adultos com CPNPC avançado com mutação BRAF V600, em associação com dabrafenib.

Cancro diferenciado da tiroide (CDT)

• Adultos com CDT localmente avançado ou metastático com mutação BRAF V600E, refratário ao iodo radioativo (IRA) ou não elegível para o mesmo e que progrediu durante ou após terapêutica sistémica prévia, em associação com dabrafenib.

Glioma pediátrico (solução oral de Spexotras)

• Glioma de baixo grau (GBG): doentes pediátricos com 1 ano de idade ou mais com GBG com mutação BRAF V600E que necessitam de terapêutica sistémica, em associação com dabrafenib.
• Glioma de alto grau (GAG): doentes pediátricos com 1 ano de idade ou mais com GAG com mutação BRAF V600E que receberam pelo menos um tratamento prévio de radioterapia e/ou quimioterapia, em associação com dabrafenib.

• Hipersensibilidade ao trametinib ou a qualquer um dos excipientes (comprimidos de Mekinist e solução oral de Spexotras).

Os efeitos indesejáveis mais frequentes (em pelo menos 20% dos doentes) do trametinib isolado são erupção cutânea, diarreia, fadiga, edema periférico, náuseas e dermatite acneiforme. Com dabrafenib são pirexia, fadiga, náuseas, erupção cutânea, arrepios, diarreia, cefaleia, artralgia, vómitos, tosse, hemorragia e edema periférico. As frequências indicadas abaixo provêm das tabelas do RCM: a associação com dabrafenib em 1188 adultos (melanoma, melanoma adjuvante, cancro do pulmão e da tiroide; tratamento médio de 16 meses) e o trametinib isolado em 329 doentes com melanoma.

Trametinib com dabrafenib (adultos)

Muito frequentes (≥1/10): nasofaringite, infeção do trato urinário, neutropenia, anemia, apetite diminuído, cefaleia, tonturas, hipertensão, hemorragia, tosse, dor abdominal, obstipação, diarreia, náuseas, vómitos, pele seca, prurido, erupção cutânea, eritema, dermatite acneiforme, artralgia, mialgia, dor nas extremidades, espasmos musculares, fadiga, arrepios, astenia, edema periférico, pirexia, doença do tipo gripal, aumento de peso (notificado apenas em doentes pediátricos), aumento da alanina aminotransferase e da aspartato aminotransferase.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): celulite, foliculite, paroníquia, erupção pustulosa, carcinoma espinocelular cutâneo, papiloma, queratose seborreica, trombocitopenia, leucopenia, desidratação, hiponatremia, hipofosfatemia, hiperglicemia, neuropatia periférica, visão turva, deficiência visual, uveíte, diminuição da fração de ejeção, bradicardia, hipotensão, linfedema, pneumonite, dispneia, boca seca, estomatite, dermatite esfoliativa generalizada, queratose actínica, suores noturnos, hiperqueratose, alopecia, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, lesão cutânea, hiperidrose, paniculite, fissuras cutâneas, fotossensibilidade, insuficiência renal e lesão renal aguda, inflamação das mucosas, edema facial, aumento da fosfatase alcalina, da gama-glutamiltransferase e da creatina fosfoquinase, potenciação da toxicidade da radiação.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): novo melanoma primário, acrocórdon (acrocórdones cutâneos), hipersensibilidade, sarcoidose, coriorretinopatia, descolamento da retina, edema periorbitário, insuficiência cardíaca, disfunção ventricular esquerda, bloqueio auriculoventricular, perfuração gastrointestinal, pancreatite, colite, dermatose neutrofílica febril aguda, rabdomiólise.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): linfo-histiocitose hemofagocítica, doença pulmonar intersticial, nefrite.

Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis): síndrome de lise tumoral, miocardite, síndrome de Stevens-Johnson, reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS), reações cutâneas associadas a tatuagens.

Trametinib isolado (melanoma)

Muito frequentes (≥1/10): hipertensão, hemorragia, tosse, dispneia, diarreia, náuseas, vómitos, obstipação, dor abdominal, boca seca, erupção cutânea, dermatite acneiforme, pele seca, prurido, alopecia, fadiga, edema periférico, pirexia, aumento da aspartato aminotransferase.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): foliculite, paroníquia, celulite, erupção pustulosa, anemia, hipersensibilidade, desidratação, neuropatia periférica, visão turva, edema periorbitário, deficiência visual, disfunção ventricular esquerda, diminuição da fração de ejeção, bradicardia, linfedema, pneumonite, estomatite, eritema, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, fissuras cutâneas, pele gretada, edema facial, inflamação das mucosas, astenia, aumento da alanina aminotransferase, da fosfatase alcalina e da creatina fosfoquinase.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): coriorretinopatia, papiledema, descolamento da retina, oclusão da veia retiniana, insuficiência cardíaca, doença pulmonar intersticial, perfuração gastrointestinal, colite, rabdomiólise.

Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis): bloqueio auriculoventricular (incluindo bloqueio completo).

Crianças (Spexotras com dabrafenib)

Em 171 doentes pediátricos em dois estudos, os efeitos indesejáveis mais frequentes (pelo menos 20%) foram pirexia (70%), erupção cutânea (49%), cefaleia (47%), vómitos (40%), fadiga (36%), pele seca (35%), diarreia (34%), hemorragia (34%), náuseas (29%), dermatite acneiforme (29%), dor abdominal (28%), neutropenia (26%), tosse (24%) e transaminases elevadas (22%). As reações graves (de grau 3 ou 4) mais frequentes foram neutropenia (15%), pirexia (11%), transaminases elevadas (6%) e aumento de peso (5%). O perfil foi em grande parte consistente com o dos adultos. Os dados a longo prazo sobre o crescimento e a maturação esquelética são limitados.

Reações graves importantes

Pode ocorrer hemorragia, incluindo hemorragia grave e mortal; a hemorragia intracraniana mortal afetou menos de 1% dos doentes na população de segurança da associação. A fração de ejeção ventricular esquerda diminuiu em cerca de 8% dos doentes que receberam a associação, na maioria sem sintomas e de forma reversível, geralmente 2 a 5 meses após o início. A erupção cutânea afeta cerca de 60% dos doentes com trametinib isolado e cerca de 27% com a associação, na maioria de grau 1 ou 2. Os aumentos das enzimas hepáticas são na maioria de grau 1 ou 2, e mais de 90% destes acontecimentos com trametinib isolado ocorreram nos primeiros 6 meses. A febre é mais frequente e mais grave com a associação. Foram também notificadas doença pulmonar intersticial, perturbações visuais (incluindo oclusão da veia retiniana e descolamento do epitélio pigmentar da retina), hipertensão e rabdomiólise. Ver Advertências e precauções especiais para saber o que fazer.

O trametinib é eliminado principalmente por enzimas hidrolíticas e não por enzimas CYP, pelo que as interações metabólicas com outros medicamentos são improváveis, embora não se possam excluir interações através destas enzimas.

• Inibidores potentes da glicoproteína P (por exemplo, verapamilo, ciclosporina, ritonavir, quinidina, itraconazol): o trametinib é um substrato da gp-P in vitro, e a inibição potente da gp-P hepática poderia aumentar os seus níveis, pelo que se aconselha precaução.
• Substratos da BCRP (por exemplo, pitavastatina): o trametinib pode inibi-los brevemente no intestino; espaçar as doses 2 horas reduz o efeito. De resto, é improvável que o trametinib altere os níveis de outros medicamentos através das enzimas CYP ou de transportadores.
• Contracetivos hormonais: não se espera perda de eficácia com o trametinib isolado. Com dabrafenib podem ser menos eficazes, pelo que é necessário um método de barreira adicional.
• Dabrafenib: quando utilizados em conjunto, aplicam-se também as interações das secções 4.4 e 4.5 do RCM do dabrafenib.
• Anticoagulantes e antiagregantes plaquetários: podem aumentar o risco de hemorragia.
• Medicamentos com um risco reconhecido de perfuração gastrointestinal: utilizar com precaução, particularmente em doentes com outros fatores de risco.
• Radioterapia: a toxicidade da radiação pode ser potenciada quando o trametinib é administrado com dabrafenib antes, durante ou após a radioterapia.
• Alimentos: os alimentos diminuem a absorção. Tomar o trametinib pelo menos 1 hora antes ou 2 horas após uma refeição.

O tratamento tem de ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos. Antes do tratamento, a mutação BRAF V600 do tumor (V600E para o glioma) tem de ser confirmada com um dispositivo médico para diagnóstico in vitro com marcação CE; se nenhum estiver disponível, é utilizado outro teste validado. A dose de dabrafenib administrada com o trametinib está indicada no RCM do dabrafenib.

Os comprimidos são tomados por via oral com um copo cheio de água, sem mastigar nem esmagar, sem alimentos (pelo menos 1 hora antes ou 2 horas após uma refeição) e a uma hora semelhante todos os dias. Com dabrafenib, a dose de trametinib uma vez por dia é tomada à mesma hora todos os dias, juntamente com a dose da manhã ou da noite de dabrafenib.

Comprimidos de Mekinist: dose recomendada

• Adultos: 2 mg uma vez por dia, independentemente do peso corporal.
• Adolescentes dos 12 aos menos de 18 anos com melanoma: consoante o peso corporal: 26 a 37 kg, 1 mg uma vez por dia; 38 a 50 kg, 1,5 mg uma vez por dia; 51 kg ou mais, 2 mg uma vez por dia. Não foi estabelecida uma dose para os comprimidos abaixo de 26 kg.
• Duração: até o doente deixar de beneficiar ou a toxicidade se tornar inaceitável. No melanoma adjuvante, 12 meses, a menos que a doença recorra ou a toxicidade seja inaceitável.

Solução oral de Spexotras: dose recomendada

Spexotras é administrado uma vez por dia em associação com os comprimidos dispersíveis de dabrafenib, num volume de solução reconstituída determinado pelo peso corporal (arredondado ao kg mais próximo):

• 8 kg: 6 ml (0,30 mg)
• 9 a 10 kg: 7 ml (0,35 mg)
• 11 kg: 8 ml (0,40 mg)
• 12 a 13 kg: 9 ml (0,45 mg)
• 14 a 17 kg: 11 ml (0,55 mg)
• 18 a 21 kg: 14 ml (0,70 mg)
• 22 a 25 kg: 17 ml (0,85 mg)
• 26 a 29 kg: 18 ml (0,90 mg)
• 30 a 33 kg: 20 ml (1 mg)
• 34 a 37 kg: 23 ml (1,15 mg)
• 38 a 41 kg: 25 ml (1,25 mg)
• 42 a 45 kg: 28 ml (1,40 mg)
• 46 a 50 kg: 32 ml (1,60 mg)
• 51 kg ou mais: 40 ml (2 mg)

A dose para um peso corporal inferior a 8 kg não foi estabelecida. O tratamento continua até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Os dados em doentes com mais de 18 anos com glioma são limitados, pelo que a continuação na idade adulta depende do equilíbrio individual entre benefício e risco. O pó é reconstituído antes da utilização; seguir o RCM e o folheto informativo.

Ajustes da dose por efeitos indesejáveis

• Os efeitos indesejáveis podem exigir uma redução da dose, uma interrupção ou a suspensão definitiva; as tabelas escalonadas dos níveis de dose encontram-se no RCM e não são aqui reproduzidas.
• Não é recomendada qualquer alteração da dose para o carcinoma espinocelular cutâneo ou um novo melanoma primário (ver o RCM do dabrafenib).
• Com Spexotras, se ocorrer toxicidade relacionada com o tratamento, o trametinib e o dabrafenib são reduzidos, interrompidos ou suspensos em conjunto.
• Os desencadeantes específicos estão descritos em Advertências e precauções especiais: febre de 38 °C ou superior, suspeita de doença pulmonar intersticial, oclusão da veia retiniana, descolamento do epitélio pigmentar da retina, quedas da fração de ejeção, reações cutâneas graves e embolia pulmonar potencialmente fatal.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose inicial acima dos 65 anos. As reações que levaram a redução da dose, interrupção ou suspensão definitiva foram mais prováveis em doentes com 65 anos ou mais, pelo que podem ser necessários ajustes mais frequentes.
• Compromissão renal: sem ajuste na compromissão ligeira ou moderada; não existem dados na compromissão grave, pelo que se deve utilizar com precaução.
• Compromissão hepática: sem ajuste na compromissão ligeira; utilizar com precaução na compromissão moderada ou grave.
• Raça: dados limitados em doentes não caucasianos; não é necessário ajuste da dose em doentes asiáticos.
• Crianças e adolescentes: a utilização dos comprimidos de Mekinist não foi estabelecida abaixo dos 18 anos, exceto em adolescentes com 12 anos ou mais com melanoma (ver acima). Spexotras destina-se a crianças com 1 ano de idade ou mais com glioma. Estudos em animais jovens mostraram efeitos adversos não observados em animais adultos.

Dose esquecida ou vomitada

Uma dose esquecida de trametinib é tomada apenas se faltarem mais de 12 horas para a próxima dose programada. Com dabrafenib, uma dose esquecida de dabrafenib é tomada apenas se faltarem mais de 6 horas para a seguinte. Se ocorrerem vómitos após uma dose, esta não é repetida; a dose seguinte é tomada à hora programada.

Teste da mutação BRAF V600

O tratamento destina-se apenas a tumores com uma mutação BRAF V600 confirmada. A eficácia e a segurança não foram avaliadas em melanoma com resultado negativo para a mesma.

Utilização com dabrafenib

Quando o trametinib é associado ao dabrafenib, o RCM do dabrafenib tem de ser lido antes do início do tratamento, também pelas suas advertências e precauções.

Tratamento prévio com um inibidor de BRAF

O trametinib isolado não foi comparado com um inibidor de BRAF num estudo clínico, e as suas taxas de resposta parecem ser inferiores. Após progressão com um inibidor de BRAF, o trametinib isolado não demonstrou atividade clínica, e é provável que a associação seja menos eficaz, pelo que devem ser consideradas primeiro outras opções. A melhor sequência de tratamentos após progressão com um inibidor de BRAF não foi estabelecida.

Novas neoplasias malignas

Com dabrafenib podem ocorrer novas neoplasias malignas cutâneas e não cutâneas. O carcinoma espinocelular cutâneo (incluindo o queratoacantoma) e um novo melanoma primário podem ser tratados por excisão sem alterar o tratamento. O dabrafenib pode aumentar o risco de neoplasias malignas não cutâneas quando existem mutações RAS; o trametinib não requer alteração da dose em neoplasias malignas com mutação RAS.

Hemorragia

Ocorreram hemorragias graves e mortais. O risco em doentes com contagem de plaquetas inferior a 75 000 não é conhecido, porque foram excluídos dos estudos. Os antiagregantes plaquetários ou os anticoagulantes podem aumentar o risco. Se ocorrer hemorragia, tratar conforme clinicamente indicado.

Função cardíaca e tensão arterial

O trametinib pode reduzir a fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE). A FEVE deve ser avaliada em todos os doentes antes do tratamento, um mês após o início e depois cerca de cada 3 meses. Deve ter-se precaução em caso de função ventricular esquerda comprometida; os doentes com disfunção ventricular esquerda, insuficiência cardíaca de classe II a IV da NYHA, síndrome coronário agudo nos últimos 6 meses, arritmias não controladas clinicamente significativas ou hipertensão não controlada foram excluídos dos estudos, pelo que a segurança nestes doentes é desconhecida. Foi notificada ocasionalmente com a associação disfunção ventricular esquerda aguda e grave devida a miocardite, que recuperou totalmente com a suspensão, pelo que os médicos devem estar atentos a sinais cardíacos novos ou que pioram. A tensão arterial deve ser medida no início e monitorizada durante o tratamento, e a hipertensão tratada com terapêutica padrão.

Pirexia

A febre é mais frequente e mais grave com a associação e pode acompanhar-se de arrepios intensos, desidratação e tensão arterial baixa, levando por vezes a insuficiência renal aguda. Interromper o trametinib (e o dabrafenib, se administrado) quando a temperatura atingir 38 °C ou mais, e ao primeiro sintoma de febre se esta reaparecer. Iniciar um antipirético como o ibuprofeno ou o paracetamol, considerar corticosteroides orais se estes não forem suficientes e verificar a existência de sinais de infeção. Reiniciar quando a febre tiver desaparecido; se se acompanhou de outros sinais graves, reiniciar com uma dose reduzida.

Doença pulmonar

A doença pulmonar intersticial ou pneumonite ocorreu em 2,4% dos doentes (5 em 211) num estudo de fase III com trametinib isolado, todos com necessidade de cuidados hospitalares, e em cerca de 1% ou menos nos estudos da associação. Suspender o trametinib em doentes com suspeita da doença, como tosse ou dispneia novas ou que pioram, hipoxia, derrame pleural ou infiltrados, e interromper definitivamente se for diagnosticada doença pulmonar intersticial ou pneumonite relacionada com o tratamento. O dabrafenib pode continuar com a mesma dose.

Perturbações oculares

Podem ocorrer descolamento do epitélio pigmentar da retina (DEPR) e oclusão da veia retiniana (OVR), juntamente com visão turva, acuidade visual reduzida e outras alterações visuais; foram notificadas uveíte e iridociclite com a associação. O trametinib não é recomendado em doentes com antecedentes de OVR, e a sua segurança não está estabelecida quando existem fatores de risco de OVR (glaucoma não controlado ou pressão ocular elevada, hipertensão ou diabetes não controladas, hiperviscosidade ou hipercoagulabilidade). Qualquer nova perturbação visual, como diminuição da visão central, visão turva ou perda de visão, requer avaliação oftalmológica imediata. Seguir o esquema de modificação da dose do RCM para o DEPR e interromper definitivamente o trametinib na OVR.

Reações cutâneas

A erupção cutânea ocorre em cerca de 60% dos doentes com trametinib isolado e em cerca de 27% com a associação, na maioria de grau 1 ou 2, e raramente exige uma alteração da dose. Foram notificadas com a associação reações adversas cutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson e DRESS, que podem ser potencialmente fatais ou mortais. Os doentes devem ser informados dos sinais de alerta antes do tratamento e vigiados de perto; se surgirem, o dabrafenib e o trametinib são retirados.

Fígado, músculo, rim e pâncreas

• Fígado: a função hepática deve ser monitorizada de quatro em quatro semanas durante 6 meses após o início, depois conforme clinicamente indicado. A compromissão hepática moderada ou grave exige precaução, uma vez que o trametinib é eliminado por metabolismo e excreção biliar.
• Músculo: foi notificada rabdomiólise. Os sinais ou sintomas requerem avaliação clínica e tratamento conforme indicado; nos casos graves foram necessários cuidados hospitalares, interrupção ou suspensão definitiva.
• Rim e pâncreas: foram notificadas com a associação insuficiência renal e pancreatite (ver o RCM do dabrafenib).

Tromboembolismo

Podem ocorrer trombose venosa profunda e embolia pulmonar. Os doentes com falta de ar, dor no peito ou inchaço de um braço ou de uma perna devem procurar assistência médica imediatamente. O trametinib e o dabrafenib são suspensos definitivamente em caso de embolia pulmonar potencialmente fatal.

Doenças gastrointestinais

Foram notificadas colite e perfuração gastrointestinal, incluindo casos mortais. Deve ter-se precaução em doentes com fatores de risco: antecedentes de diverticulite, metástases no trato gastrointestinal ou medicamentos concomitantes com um risco reconhecido de perfuração.

Outras reações graves com dabrafenib

• Sarcoidose: afeta sobretudo a pele, o pulmão, o olho e os gânglios linfáticos. Não deve ser confundida com progressão da doença, e o tratamento geralmente pode continuar.
• Linfo-histiocitose hemofagocítica (LHH): se confirmada, ambos os medicamentos são suspensos e a LHH é tratada.
• Síndrome de lise tumoral: pode ser mortal. Os fatores de risco são carga tumoral elevada, insuficiência renal crónica, oligúria, desidratação, tensão arterial baixa e urina ácida. Monitorizar de perto e considerar a hidratação profilática.
• Toxicidade da radiação: foram notificados o fenómeno de recordação da radiação e a sensibilização à radiação, sobretudo da pele mas por vezes de outros locais, como a medula espinhal. Ter precaução com a radioterapia administrada em simultâneo ou em sequência.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres que possam engravidar têm de utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante 16 semanas após a última dose. Com dabrafenib, os contracetivos hormonais podem ser menos eficazes, pelo que deve ser utilizado um método de barreira em vez deles.
• Gravidez: o trametinib não deve ser administrado a mulheres grávidas. Não existem estudos adequados na gravidez e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. Se for utilizado na gravidez, ou se a doente engravidar, deve ser informada do potencial perigo para o feto.
• Amamentação: não se sabe se o trametinib passa para o leite humano, e não se pode excluir um risco para o lactente. Não deve ser administrado a mães que amamentam; tem de ser tomada uma decisão sobre interromper a amamentação ou o trametinib.
• Fertilidade: não existem dados em humanos. Os estudos em animais mostraram efeitos adversos nos órgãos reprodutores femininos, e o trametinib pode afetar a fertilidade em humanos. Foram observados efeitos na espermatogénese em animais a quem foi administrado dabrafenib.

Sódio

Cada comprimido de Mekinist contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente «isento de sódio».

Efeito na condução

O trametinib tem uma influência reduzida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes devem estar cientes de que a fadiga, as tonturas ou os problemas oculares podem afetar estas atividades.

• Comprimidos de Mekinist: sem requisitos especiais de temperatura. Conservar na embalagem de origem para proteger da luz e da humidade, com o frasco bem fechado (o frasco tem um fecho de segurança para crianças e contém um exsicante). Depois de aberto o frasco, conservar a não mais de 30 °C e utilizar no prazo de 30 dias.
• Pó de Spexotras para solução oral: conservar no frigorífico a 2–8 °C, na embalagem de origem para proteger da luz e da humidade. Manter a cadeia de frio ininterrupta durante o armazenamento e o transporte. Após a reconstituição, conservar abaixo de 25 °C, não congelar e eliminar a solução não utilizada 35 dias após a reconstituição.

• Comprimidos de Mekinist: 3 anos num frasco não aberto; utilizar no prazo de 30 dias após a abertura.
• Pó de Spexotras para solução oral: 3 anos; a solução reconstituída é eliminada após 35 dias.

Apenas mediante receita médica (Rx). O tratamento é iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos, após a mutação BRAF do tumor ter sido confirmada. Os comprimidos de Mekinist e Spexotras são tomados em casa, pelo que são fornecidos, mediante receita, ao doente ou à clínica que o trata, com entrega em cadeia de frio para o pó de Spexotras conservado no frigorífico.