Trametinib

Trametinib ist ein reversibler, hochselektiver, allosterischer Inhibitor von MEK1 und MEK2. Diese Kinasen leiten Wachstumssignale von RAS und RAF an ERK weiter, das Zellproliferation, Differenzierung, Überleben und Wachstum steuert. Bei vielen Melanomen und anderen Krebserkrankungen ist dieser Signalweg durch eine BRAF-V600-Mutation dauerhaft eingeschaltet (BRAF ist in etwa der Hälfte der Melanome mutiert, und V600E und V600K machen den größten Teil dieser Mutationen aus), sodass die Blockade von MEK das Wachstum der Tumorzellen verlangsamt.

Wirkmechanismus

• MEK-Hemmung: Trametinib bindet MEK1 und MEK2 mit hoher Affinität und blockiert sowohl ihre Aktivierung durch BRAF als auch ihre Kinaseaktivität. Da es das unphosphorylierte Enzym bindet, hält es MEK außerdem in seiner unphosphorylierten, inaktiven Form.
• Tumoren mit BRAF-V600-Mutation: Es hemmt das Wachstum von Melanomzelllinien mit BRAF-V600-Mutation und hat antitumorale Wirkungen in Tiermodellen des Melanoms mit BRAF-V600-Mutation.
• Kombination mit Dabrafenib: Dabrafenib hemmt RAF-Kinasen, sodass die beiden Arzneimittel gleichzeitig zwei Kinasen desselben Signalwegs blockieren. In Laborstudien hemmte die Kombination Tumorzellen mit BRAF-V600-Mutation stärker als jedes der beiden Arzneimittel allein und verzögerte das Auftreten einer Resistenz in Xenotransplantaten von Melanomen mit BRAF-V600-Mutation.
• Mutationsstatus: Eine BRAF-V600-Mutation muss vor der Behandlung durch einen validierten Test bestätigt werden. Wirksamkeit und Sicherheit wurden bei Melanomen, die negativ auf die Mutation getestet wurden, nicht untersucht.

Pharmakokinetik

• Resorption: Die mediane Zeit bis zur Spitzenkonzentration beträgt 1,5 Stunden. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit einer 2-mg-Tablette beträgt 72 % im Vergleich zu einer intravenösen Mikrodosis, und die Exposition steigt bei wiederholter Gabe proportional zur Dosis. Bei 2 mg einmal täglich beträgt die geometrische mittlere Spitzenkonzentration im Steady State 22,2 ng/ml, die AUC 370 ng·h/ml und die Konzentration vor der Dosis 12,1 ng/ml (Verhältnis von Spitzen- zu Talkonzentration 1,8), bei geringer Variabilität zwischen den Patienten (unter 28 %). Trametinib akkumuliert bei täglicher Gabe (mittleres Akkumulationsverhältnis 6,0) und erreicht den Steady State bis Tag 15. Eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit senkt die Spitzenkonzentration um 70 % und die AUC um 10 %, weshalb die Tabletten ohne Nahrung eingenommen werden.
• Verteilung: zu 97,4 % an menschliche Plasmaproteine gebunden; Verteilungsvolumen etwa 1.200 l, bestimmt nach einer intravenösen Mikrodosis.
• Metabolismus: hauptsächlich Deacetylierung, allein oder zusammen mit Monooxygenierung, durch die Carboxylesterasen 1b, 1c und 2 (andere hydrolytische Enzyme können beitragen); der deacetylierte Metabolit wird anschließend glucuronidiert. Die Oxidation durch CYP3A4 ist ein untergeordneter Weg. Nach Einzel- und Mehrfachgaben ist unverändertes Trametinib die wichtigste zirkulierende Komponente im Plasma.
• Elimination: mittlere terminale Halbwertszeit etwa 127 Stunden (5,3 Tage) nach einer Einzeldosis; intravenöse Plasma-Clearance 3,21 l/h. Wegen der langen Halbwertszeit wurden weniger als 50 % einer radioaktiv markierten oralen Dosis innerhalb von 10 Tagen wiedergefunden. Arzneimittelbezogenes Material wurde hauptsächlich mit den Fäzes ausgeschieden (über 80 % der wiedergefundenen Radioaktivität) und zu einem geringen Teil im Urin (bis zu 19 %); weniger als 0,1 % der ausgeschiedenen Dosis war unverändertes Trametinib im Urin.
• Besondere Patientengruppen: Eine leichte oder mittelschwere Nierenfunktionsstörung ändert die Dosis nicht. Eine klinisch-pharmakologische Studie zeigte nur einen begrenzten Einfluss einer mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörung auf die Exposition. Eine Populationsanalyse ergab keine signifikanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen asiatischen und kaukasischen Patienten.

Vor Beginn der Behandlung muss im Tumor eine BRAF-V600-Mutation bestätigt werden (siehe Verabreichung und Dosierung).

Melanom

• Nicht resezierbares oder metastasiertes Melanom mit BRAF-V600-Mutation: Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren, mit Trametinib allein oder in Kombination mit Dabrafenib. Trametinib allein hat bei Patienten, deren Erkrankung unter einem vorherigen BRAF-Inhibitor fortgeschritten ist, keine klinische Aktivität gezeigt.
• Adjuvante Behandlung des Melanoms im Stadium III mit BRAF-V600-Mutation nach vollständiger Resektion: Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren, in Kombination mit Dabrafenib.

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)

• Erwachsene mit fortgeschrittenem NSCLC mit BRAF-V600-Mutation, in Kombination mit Dabrafenib.

Differenziertes Schilddrüsenkarzinom (DTC)

• Erwachsene mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem DTC mit BRAF-V600E-Mutation, das gegenüber Radiojod (RAI) refraktär oder dafür nicht geeignet ist und während oder nach einer vorherigen systemischen Therapie fortgeschritten ist, in Kombination mit Dabrafenib.

Pädiatrisches Gliom (Spexotras Lösung zum Einnehmen)

• Niedriggradiges Gliom (LGG): pädiatrische Patienten ab 1 Jahr mit LGG mit BRAF-V600E-Mutation, die eine systemische Therapie benötigen, in Kombination mit Dabrafenib.
• Hochgradiges Gliom (HGG): pädiatrische Patienten ab 1 Jahr mit HGG mit BRAF-V600E-Mutation, die mindestens eine vorherige Strahlentherapie und/oder Chemotherapie erhalten haben, in Kombination mit Dabrafenib.

• Überempfindlichkeit gegen Trametinib oder einen der sonstigen Bestandteile (Mekinist Tabletten und Spexotras Lösung zum Einnehmen).

Die häufigsten Nebenwirkungen (bei mindestens 20 % der Patienten) von Trametinib allein sind Hautausschlag, Diarrhö, Ermüdung, periphere Ödeme, Übelkeit und akneiforme Dermatitis. Mit Dabrafenib sind es Pyrexie, Ermüdung, Übelkeit, Hautausschlag, Schüttelfrost, Diarrhö, Kopfschmerzen, Arthralgie, Erbrechen, Husten, Blutungen und periphere Ödeme. Die nachstehenden Häufigkeiten stammen aus den Tabellen der Fachinformation: die Kombination mit Dabrafenib bei 1.188 Erwachsenen (Melanom, adjuvantes Melanom, Lungen- und Schilddrüsenkrebs; mittlere Behandlungsdauer 16 Monate) und Trametinib allein bei 329 Patienten mit Melanom.

Trametinib mit Dabrafenib (Erwachsene)

Sehr häufig (≥1/10): Nasopharyngitis, Harnwegsinfektion, Neutropenie, Anämie, verminderter Appetit, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Hypertonie, Blutung, Husten, Bauchschmerzen, Obstipation, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, trockene Haut, Pruritus, Hautausschlag, Erythem, akneiforme Dermatitis, Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Muskelspasmen, Ermüdung, Schüttelfrost, Asthenie, peripheres Ödem, Pyrexie, grippeähnliche Erkrankung, Gewichtszunahme (nur bei pädiatrischen Patienten berichtet), erhöhte Alanin- und Aspartat-Aminotransferase.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Zellulitis, Follikulitis, Paronychie, pustulöser Ausschlag, kutanes Plattenepithelkarzinom, Papillom, seborrhoische Keratose, Thrombozytopenie, Leukopenie, Dehydratation, Hyponatriämie, Hypophosphatämie, Hyperglykämie, periphere Neuropathie, verschwommenes Sehen, Sehbeeinträchtigung, Uveitis, verminderte Ejektionsfraktion, Bradykardie, Hypotonie, Lymphödem, Pneumonitis, Dyspnoe, Mundtrockenheit, Stomatitis, generalisierte exfoliative Dermatitis, aktinische Keratose, Nachtschweiß, Hyperkeratose, Alopezie, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Hautläsion, Hyperhidrose, Pannikulitis, Hautfissuren, Photosensibilität, Nierenversagen und akute Nierenschädigung, Schleimhautentzündung, Gesichtsödem, erhöhte alkalische Phosphatase, Gamma-Glutamyltransferase und Kreatinphosphokinase, Verstärkung der Strahlentoxizität.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): neues primäres Melanom, Akrochordon (Hautanhängsel), Überempfindlichkeit, Sarkoidose, Chorioretinopathie, Netzhautablösung, periorbitales Ödem, Herzinsuffizienz, linksventrikuläre Dysfunktion, atrioventrikulärer Block, gastrointestinale Perforation, Pankreatitis, Kolitis, akute febrile neutrophile Dermatose, Rhabdomyolyse.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): hämophagozytische Lymphohistiozytose, interstitielle Lungenerkrankung, Nephritis.

Nicht bekannt (anhand der verfügbaren Daten nicht abschätzbar): Tumorlysesyndrom, Myokarditis, Stevens-Johnson-Syndrom, Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), tätowierungsassoziierte Hautreaktionen.

Trametinib allein (Melanom)

Sehr häufig (≥1/10): Hypertonie, Blutung, Husten, Dyspnoe, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Bauchschmerzen, Mundtrockenheit, Hautausschlag, akneiforme Dermatitis, trockene Haut, Pruritus, Alopezie, Ermüdung, peripheres Ödem, Pyrexie, erhöhte Aspartat-Aminotransferase.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Follikulitis, Paronychie, Zellulitis, pustulöser Ausschlag, Anämie, Überempfindlichkeit, Dehydratation, periphere Neuropathie, verschwommenes Sehen, periorbitales Ödem, Sehbeeinträchtigung, linksventrikuläre Dysfunktion, verminderte Ejektionsfraktion, Bradykardie, Lymphödem, Pneumonitis, Stomatitis, Erythem, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Hautfissuren, rissige Haut, Gesichtsödem, Schleimhautentzündung, Asthenie, erhöhte Alanin-Aminotransferase, alkalische Phosphatase und Kreatinphosphokinase.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Chorioretinopathie, Papillenödem, Netzhautablösung, Netzhautvenenverschluss, Herzinsuffizienz, interstitielle Lungenerkrankung, gastrointestinale Perforation, Kolitis, Rhabdomyolyse.

Nicht bekannt (anhand der verfügbaren Daten nicht abschätzbar): atrioventrikulärer Block (einschließlich vollständigem Block).

Kinder (Spexotras mit Dabrafenib)

Bei 171 pädiatrischen Patienten in zwei Studien waren die häufigsten Nebenwirkungen (mindestens 20 %) Pyrexie (70 %), Hautausschlag (49 %), Kopfschmerzen (47 %), Erbrechen (40 %), Ermüdung (36 %), trockene Haut (35 %), Diarrhö (34 %), Blutungen (34 %), Übelkeit (29 %), akneiforme Dermatitis (29 %), Bauchschmerzen (28 %), Neutropenie (26 %), Husten (24 %) und erhöhte Transaminasen (22 %). Die häufigsten schweren Reaktionen (Grad 3 oder 4) waren Neutropenie (15 %), Pyrexie (11 %), erhöhte Transaminasen (6 %) und Gewichtszunahme (5 %). Das Profil entsprach weitgehend dem bei Erwachsenen. Langzeitdaten zu Wachstum und Skelettreifung sind begrenzt.

Wichtige schwerwiegende Reaktionen

Es können Blutungen auftreten, einschließlich schwerer und tödlicher Blutungen; tödliche intrakranielle Blutungen betrafen in der Sicherheitspopulation der Kombination weniger als 1 % der Patienten. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion sank bei etwa 8 % der Patienten unter der Kombination, meist ohne Symptome und reversibel, in der Regel 2 bis 5 Monate nach Behandlungsbeginn. Hautausschlag betrifft etwa 60 % der Patienten unter Trametinib allein und etwa 27 % unter der Kombination, meist Grad 1 oder 2. Anstiege der Leberenzyme sind meist Grad 1 oder 2, und über 90 % dieser Ereignisse unter Trametinib allein traten innerhalb der ersten 6 Monate auf. Fieber ist unter der Kombination häufiger und schwerer. Über interstitielle Lungenerkrankung, Sehstörungen (einschließlich Netzhautvenenverschluss und Abhebung des retinalen Pigmentepithels), Hypertonie und Rhabdomyolyse wurde ebenfalls berichtet. Was in diesen Fällen zu tun ist, steht unter Besondere Hinweise.

Trametinib wird hauptsächlich durch hydrolytische Enzyme und nicht durch CYP-Enzyme abgebaut, sodass metabolische Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln unwahrscheinlich sind, obwohl Wechselwirkungen über diese Enzyme nicht ausgeschlossen werden können.

• Starke P-Glykoprotein-Inhibitoren (zum Beispiel Verapamil, Ciclosporin, Ritonavir, Chinidin, Itraconazol): Trametinib ist in vitro ein P-gp-Substrat, und eine starke Hemmung von hepatischem P-gp könnte seine Spiegel erhöhen, daher ist Vorsicht geboten.
• BCRP-Substrate (zum Beispiel Pitavastatin): Trametinib kann diese im Darm kurzzeitig hemmen; ein zeitlicher Abstand von 2 Stunden zwischen den Einnahmen verringert die Wirkung. Ansonsten ist nicht zu erwarten, dass Trametinib die Spiegel anderer Arzneimittel über CYP-Enzyme oder Transporter verändert.
• Hormonelle Kontrazeptiva: Mit Trametinib allein ist kein Wirksamkeitsverlust zu erwarten. Mit Dabrafenib können sie weniger wirksam sein, daher ist eine zusätzliche Barrieremethode erforderlich.
• Dabrafenib: Bei gemeinsamer Anwendung gelten auch die Wechselwirkungen in den Abschnitten 4.4 und 4.5 der Fachinformation von Dabrafenib.
• Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer: können das Blutungsrisiko erhöhen.
• Arzneimittel mit bekanntem Risiko für gastrointestinale Perforationen: mit Vorsicht anwenden, insbesondere bei Patienten mit weiteren Risikofaktoren.
• Strahlenbehandlung: Die Strahlentoxizität kann verstärkt werden, wenn Trametinib mit Dabrafenib vor, während oder nach einer Strahlentherapie gegeben wird.
• Nahrung: Nahrung verringert die Resorption. Trametinib mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit einnehmen.

Die Behandlung muss von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrung in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs hat. Vor der Behandlung muss die BRAF-V600-Mutation des Tumors (V600E beim Gliom) mit einem CE-gekennzeichneten In-vitro-Diagnostikum bestätigt werden; ist keines verfügbar, wird ein anderer validierter Test verwendet. Die Dosis von Dabrafenib, das zusammen mit Trametinib gegeben wird, ist in der Fachinformation von Dabrafenib angegeben.

Die Tabletten werden mit einem vollen Glas Wasser durch den Mund eingenommen, nicht gekaut oder zerdrückt, ohne Nahrung (mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit) und jeden Tag etwa zur gleichen Zeit. Mit Dabrafenib wird die einmal tägliche Trametinib-Dosis jeden Tag zur gleichen Zeit eingenommen, zusammen mit entweder der Morgen- oder der Abenddosis von Dabrafenib.

Mekinist Tabletten: Empfohlene Dosis

• Erwachsene: 2 mg einmal täglich, unabhängig vom Körpergewicht.
• Jugendliche von 12 bis unter 18 Jahren mit Melanom: nach Körpergewicht: 26 bis 37 kg, 1 mg einmal täglich; 38 bis 50 kg, 1,5 mg einmal täglich; 51 kg oder mehr, 2 mg einmal täglich. Eine Dosis für Tabletten ist unter 26 kg nicht festgelegt.
• Dauer: bis der Patient keinen Nutzen mehr hat oder die Toxizität inakzeptabel wird. Beim adjuvanten Melanom 12 Monate, sofern die Erkrankung nicht wiederkehrt oder die Toxizität nicht inakzeptabel wird.

Spexotras Lösung zum Einnehmen: Empfohlene Dosis

Spexotras wird einmal täglich in Kombination mit Dabrafenib-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen gegeben, in einem nach Körpergewicht festgelegten Volumen der zubereiteten Lösung (auf das nächste kg gerundet):

• 8 kg: 6 ml (0,30 mg)
• 9 bis 10 kg: 7 ml (0,35 mg)
• 11 kg: 8 ml (0,40 mg)
• 12 bis 13 kg: 9 ml (0,45 mg)
• 14 bis 17 kg: 11 ml (0,55 mg)
• 18 bis 21 kg: 14 ml (0,70 mg)
• 22 bis 25 kg: 17 ml (0,85 mg)
• 26 bis 29 kg: 18 ml (0,90 mg)
• 30 bis 33 kg: 20 ml (1 mg)
• 34 bis 37 kg: 23 ml (1,15 mg)
• 38 bis 41 kg: 25 ml (1,25 mg)
• 42 bis 45 kg: 28 ml (1,40 mg)
• 46 bis 50 kg: 32 ml (1,60 mg)
• 51 kg oder mehr: 40 ml (2 mg)

Die Dosis für ein Körpergewicht unter 8 kg ist nicht festgelegt. Die Behandlung wird bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt. Die Daten zu Patienten über 18 Jahren mit Gliom sind begrenzt, daher hängt die Fortsetzung im Erwachsenenalter von der individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung ab. Das Pulver wird vor der Anwendung zubereitet; dabei sind die Fachinformation und die Packungsbeilage zu beachten.

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

• Nebenwirkungen können eine Dosisreduktion, eine Unterbrechung oder ein dauerhaftes Absetzen erforderlich machen; die schrittweisen Dosisstufen-Tabellen stehen in der Fachinformation und werden hier nicht wiedergegeben.
• Bei kutanem Plattenepithelkarzinom oder einem neuen primären Melanom wird keine Dosisänderung empfohlen (siehe Fachinformation von Dabrafenib).
• Bei Spexotras werden Trametinib und Dabrafenib bei behandlungsbedingter Toxizität gemeinsam reduziert, unterbrochen oder abgesetzt.
• Bestimmte Auslöser sind unter Besondere Hinweise beschrieben: Fieber von 38 °C oder darüber, Verdacht auf interstitielle Lungenerkrankung, Netzhautvenenverschluss, Abhebung des retinalen Pigmentepithels, Abfall der Ejektionsfraktion, schwere Hautreaktionen und lebensbedrohliche Lungenembolie.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: Über 65 Jahren ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Reaktionen, die zu einer Dosisreduktion, Unterbrechung oder zum dauerhaften Absetzen führten, traten bei Patienten ab 65 Jahren häufiger auf, sodass häufigere Anpassungen nötig sein können.
• Nierenfunktionsstörung: Bei leichter oder mittelschwerer Funktionsstörung keine Anpassung; für schwere Funktionsstörung liegen keine Daten vor, daher ist Vorsicht geboten.
• Leberfunktionsstörung: Bei leichter Funktionsstörung keine Anpassung; bei mittelschwerer oder schwerer Funktionsstörung ist Vorsicht geboten.
• Ethnische Zugehörigkeit: begrenzte Daten bei nicht-kaukasischen Patienten; bei asiatischen Patienten ist keine Dosisanpassung nötig.
• Kinder und Jugendliche: Für Mekinist Tabletten ist die Anwendung unter 18 Jahren nicht etabliert, außer bei Jugendlichen ab 12 Jahren mit Melanom (siehe oben). Spexotras ist für Kinder ab 1 Jahr mit Gliom bestimmt. Studien an juvenilen Tieren zeigten unerwünschte Wirkungen, die bei erwachsenen Tieren nicht beobachtet wurden.

Versäumte oder erbrochene Dosis

Eine versäumte Trametinib-Dosis wird nur nachgeholt, wenn bis zur nächsten planmäßigen Dosis noch mehr als 12 Stunden bleiben. Mit Dabrafenib wird eine versäumte Dabrafenib-Dosis nur nachgeholt, wenn bis zur nächsten noch mehr als 6 Stunden bleiben. Tritt nach einer Dosis Erbrechen auf, wird sie nicht wiederholt; die nächste Dosis wird zum planmäßigen Zeitpunkt eingenommen.

BRAF-V600-Mutationstestung

Die Behandlung ist nur für Tumoren mit bestätigter BRAF-V600-Mutation bestimmt. Wirksamkeit und Sicherheit wurden bei Melanomen, die negativ darauf getestet wurden, nicht untersucht.

Anwendung mit Dabrafenib

Wird Trametinib mit Dabrafenib kombiniert, muss vor Behandlungsbeginn die Fachinformation von Dabrafenib gelesen werden, auch wegen ihrer Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen.

Vorherige Behandlung mit einem BRAF-Inhibitor

Trametinib allein wurde in keiner klinischen Studie mit einem BRAF-Inhibitor verglichen, und seine Ansprechraten scheinen niedriger zu sein. Nach einem Fortschreiten unter einem BRAF-Inhibitor hat Trametinib allein keine klinische Aktivität gezeigt, und die Kombination ist wahrscheinlich weniger wirksam, sodass zunächst andere Optionen erwogen werden sollten. Die beste Abfolge der Behandlungen nach einem Fortschreiten unter einem BRAF-Inhibitor ist nicht etabliert.

Neue Malignome

Mit Dabrafenib können neue kutane und nicht kutane Malignome auftreten. Ein kutanes Plattenepithelkarzinom (einschließlich Keratoakanthom) und ein neues primäres Melanom können durch Exzision behandelt werden, ohne die Behandlung zu ändern. Dabrafenib kann bei Vorliegen von RAS-Mutationen das Risiko für nicht kutane Malignome erhöhen; bei Malignomen mit RAS-Mutation ist für Trametinib keine Dosisänderung erforderlich.

Blutungen

Es sind schwere und tödliche Blutungen aufgetreten. Das Risiko bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl unter 75.000 ist nicht bekannt, da sie von den Studien ausgeschlossen waren. Thrombozytenaggregationshemmer oder Antikoagulanzien können das Risiko erhöhen. Treten Blutungen auf, werden sie nach klinischer Indikation behandelt.

Herzfunktion und Blutdruck

Trametinib kann die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) verringern. Die LVEF sollte bei allen Patienten vor der Behandlung, einen Monat nach Behandlungsbeginn und danach etwa alle 3 Monate bestimmt werden. Bei eingeschränkter linksventrikulärer Funktion ist Vorsicht geboten; Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion, Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II bis IV, akutem Koronarsyndrom in den vergangenen 6 Monaten, klinisch signifikanten unkontrollierten Arrhythmien oder unkontrollierter Hypertonie waren von den Studien ausgeschlossen, sodass die Sicherheit bei ihnen unbekannt ist. Eine akute, schwere linksventrikuläre Dysfunktion aufgrund einer Myokarditis wurde unter der Kombination gelegentlich berichtet und bildete sich nach dem Absetzen vollständig zurück, daher sollten Ärzte auf neue oder sich verschlechternde Herzzeichen achten. Der Blutdruck sollte zu Beginn gemessen und während der Behandlung überwacht werden, und eine Hypertonie sollte mit einer Standardtherapie behandelt werden.

Pyrexie

Fieber ist unter der Kombination häufiger und schwerer und kann mit starkem Schüttelfrost, Dehydratation und niedrigem Blutdruck einhergehen, was manchmal zu akuter Niereninsuffizienz führt. Trametinib (und Dabrafenib, falls gegeben) unterbrechen, wenn die Temperatur 38 °C oder mehr erreicht, und beim ersten Fiebersymptom, wenn es erneut auftritt. Ein Antipyretikum wie Ibuprofen oder Paracetamol beginnen, orale Kortikosteroide erwägen, wenn diese nicht ausreichen, und auf Anzeichen einer Infektion prüfen. Die Behandlung wieder aufnehmen, wenn das Fieber abgeklungen ist; ging es mit anderen schweren Anzeichen einher, mit einer reduzierten Dosis wieder beginnen.

Lungenerkrankung

Eine interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis trat in einer Phase-III-Studie mit Trametinib allein bei 2,4 % der Patienten (5 von 211) auf, die alle im Krankenhaus behandelt werden mussten, und in Kombinationsstudien bei etwa 1 % oder weniger. Trametinib bei Patienten mit Verdacht auf eine solche Erkrankung aussetzen, etwa bei neuem oder sich verschlechterndem Husten, Dyspnoe, Hypoxie, Pleuraerguss oder Infiltraten, und dauerhaft absetzen, wenn eine behandlungsbedingte interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis diagnostiziert wird. Dabrafenib kann in derselben Dosis fortgesetzt werden.

Augenerkrankungen

Eine Abhebung des retinalen Pigmentepithels (RPED) und ein Netzhautvenenverschluss (RVO) können auftreten, zusammen mit verschwommenem Sehen, verminderter Sehschärfe und anderen Sehveränderungen; unter der Kombination wurden Uveitis und Iridozyklitis berichtet. Trametinib wird bei Patienten mit RVO in der Vorgeschichte nicht empfohlen, und seine Sicherheit ist beim Vorliegen von RVO-Risikofaktoren nicht belegt (unkontrolliertes Glaukom oder erhöhter Augeninnendruck, unkontrollierte Hypertonie oder unkontrollierter Diabetes, Hyperviskosität oder Hyperkoagulabilität). Jede neue Sehstörung, etwa vermindertes zentrales Sehen, verschwommenes Sehen oder Sehverlust, erfordert eine umgehende augenärztliche Untersuchung. Bei RPED dem Dosismodifikationsschema der Fachinformation folgen und Trametinib bei RVO dauerhaft absetzen.

Hautreaktionen

Hautausschlag tritt bei etwa 60 % der Patienten unter Trametinib allein und bei etwa 27 % unter der Kombination auf, meist Grad 1 oder 2, und erfordert selten eine Dosisänderung. Unter der Kombination wurden schwere kutane Nebenwirkungen, darunter Stevens-Johnson-Syndrom und DRESS, berichtet, die lebensbedrohlich oder tödlich sein können. Die Patienten sollten vor der Behandlung über die Warnzeichen informiert und engmaschig beobachtet werden; treten sie auf, werden Dabrafenib und Trametinib abgesetzt.

Leber, Muskeln, Nieren und Bauchspeicheldrüse

• Leber: Die Leberfunktion sollte nach Behandlungsbeginn 6 Monate lang alle vier Wochen überwacht werden, danach nach klinischer Indikation. Bei mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten, da Trametinib durch Metabolismus und biliäre Exkretion eliminiert wird.
• Muskeln: Über Rhabdomyolyse wurde berichtet. Anzeichen oder Symptome erfordern eine klinische Abklärung und Behandlung nach Indikation; in schweren Fällen waren eine Krankenhausbehandlung, eine Unterbrechung oder ein dauerhaftes Absetzen erforderlich.
• Nieren und Bauchspeicheldrüse: Unter der Kombination wurden Nierenversagen und Pankreatitis berichtet (siehe Fachinformation von Dabrafenib).

Thromboembolie

Tiefe Venenthrombosen und Lungenembolien können auftreten. Patienten mit Atemnot, Brustschmerzen oder Schwellung von Arm oder Bein sollten sofort ärztliche Hilfe suchen. Trametinib und Dabrafenib werden bei lebensbedrohlicher Lungenembolie dauerhaft abgesetzt.

Gastrointestinale Erkrankungen

Es wurde über Kolitis und gastrointestinale Perforation berichtet, auch mit tödlichem Ausgang. Bei Patienten mit Risikofaktoren ist Vorsicht geboten: Divertikulitis in der Vorgeschichte, Metastasen im Magen-Darm-Trakt oder Begleitmedikation mit bekanntem Perforationsrisiko.

Weitere schwerwiegende Reaktionen mit Dabrafenib

• Sarkoidose: betrifft meist Haut, Lunge, Auge und Lymphknoten. Sie sollte nicht mit einem Fortschreiten der Erkrankung verwechselt werden, und die Behandlung kann in der Regel fortgesetzt werden.
• Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH): Wird sie bestätigt, werden beide Arzneimittel abgesetzt und die HLH wird behandelt.
• Tumorlysesyndrom: kann tödlich verlaufen. Risikofaktoren sind eine hohe Tumorlast, chronische Niereninsuffizienz, Oligurie, Dehydratation, niedriger Blutdruck und saurer Urin. Engmaschig überwachen und eine prophylaktische Hydratation erwägen.
• Strahlentoxizität: Radiation-Recall und Strahlensensibilisierung, meist der Haut, manchmal aber auch anderer Stellen wie des Rückenmarks, wurden berichtet. Bei gleichzeitiger oder sequenzieller Strahlentherapie ist Vorsicht geboten.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und 16 Wochen nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Mit Dabrafenib können hormonelle Kontrazeptiva weniger wirksam sein, daher sollte stattdessen eine Barrieremethode angewendet werden.
• Schwangerschaft: Trametinib sollte Schwangeren nicht gegeben werden. Es gibt keine adäquaten Studien bei Schwangeren, und Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität. Wird es in der Schwangerschaft angewendet oder wird die Patientin schwanger, sollte sie über die mögliche Gefahr für den Fötus informiert werden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Trametinib in die Muttermilch übergeht, und ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es sollte stillenden Müttern nicht gegeben werden; es muss entschieden werden, ob das Stillen oder Trametinib abgesetzt wird.
• Fertilität: Humandaten liegen nicht vor. Tierstudien zeigten unerwünschte Wirkungen auf die weiblichen Fortpflanzungsorgane, und Trametinib kann die Fertilität beim Menschen beeinträchtigen. Wirkungen auf die Spermatogenese wurden bei Tieren beobachtet, die Dabrafenib erhielten.

Natrium

Jede Mekinist Tablette enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d. h., sie ist im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf das Fahren

Trametinib hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten wissen, dass Ermüdung, Schwindel oder Augenprobleme diese Tätigkeiten beeinträchtigen können.

• Mekinist Tabletten: keine besonderen Anforderungen an die Temperatur. In der Originalverpackung aufbewahren, um vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen, die Flasche fest verschlossen halten (die Flasche hat einen kindergesicherten Verschluss und enthält ein Trockenmittel). Nach dem Öffnen der Flasche bei nicht mehr als 30 °C lagern und innerhalb von 30 Tagen verbrauchen.
• Spexotras Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen: im Kühlschrank bei 2–8 °C in der Originalverpackung aufbewahren, um vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen. Die Kühlkette bei Lagerung und Transport nicht unterbrechen. Nach der Zubereitung unter 25 °C lagern, nicht einfrieren und nicht verbrauchte Lösung 35 Tage nach der Zubereitung verwerfen.

• Mekinist Tabletten: 3 Jahre in einer ungeöffneten Flasche; nach dem Öffnen innerhalb von 30 Tagen verbrauchen.
• Spexotras Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen: 3 Jahre; die zubereitete Lösung wird nach 35 Tagen verworfen.

Verschreibungspflichtig (Rx). Die Behandlung wird von einem Arzt eingeleitet und überwacht, der Erfahrung in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs hat, nachdem die BRAF-Mutation des Tumors bestätigt wurde. Mekinist Tabletten und Spexotras werden zu Hause eingenommen, daher werden sie auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik abgegeben, mit Kühlkettenlieferung für das gekühlt zu lagernde Spexotras-Pulver.