Trametinib

Trametinib è un inibitore allosterico, reversibile e altamente selettivo di MEK1 e MEK2. Queste chinasi trasmettono i segnali di crescita da RAS e RAF a ERK, che controlla la proliferazione, la differenziazione, la sopravvivenza e la crescita cellulari. In molti melanomi e in altri tumori questa via è attivata in modo permanente da una mutazione BRAF V600 (BRAF è mutato in circa la metà dei melanomi e V600E e V600K costituiscono la maggior parte di queste mutazioni), per cui il blocco di MEK rallenta la crescita delle cellule tumorali.

Meccanismo d’azione

• Inibizione di MEK: trametinib si lega a MEK1 e MEK2 con elevata affinità e blocca sia la loro attivazione da parte di BRAF sia la loro attività chinasica. Poiché si lega all’enzima non fosforilato, mantiene inoltre MEK nella sua forma non fosforilata, inattiva.
• Tumori con mutazione BRAF V600: inibisce la crescita di linee cellulari di melanoma con mutazione BRAF V600 e ha effetti antitumorali in modelli animali di melanoma con mutazione BRAF V600.
• Associazione con dabrafenib: dabrafenib inibisce le chinasi RAF, quindi i due medicinali bloccano contemporaneamente due chinasi della stessa via. Negli studi di laboratorio l’associazione ha inibito le cellule tumorali con mutazione BRAF V600 più fortemente di ciascun medicinale da solo e ha ritardato la comparsa di resistenza in xenotrapianti di melanoma con mutazione BRAF V600.
• Stato della mutazione: la mutazione BRAF V600 deve essere confermata con un test validato prima del trattamento. L’efficacia e la sicurezza non sono state valutate nel melanoma risultato negativo alla mutazione.

Farmacocinetica

• Assorbimento: il tempo mediano al picco di concentrazione è di 1,5 ore. La biodisponibilità assoluta media di una compressa da 2 mg è del 72% rispetto a una microdose per via endovenosa e l’esposizione aumenta in proporzione alla dose con somministrazioni ripetute. Con 2 mg una volta al giorno, la concentrazione di picco media geometrica allo stato stazionario è di 22,2 ng/ml, l’AUC di 370 ng·h/ml e la concentrazione pre-dose di 12,1 ng/ml (rapporto picco-valle di 1,8), con bassa variabilità tra i pazienti (inferiore al 28%). Trametinib si accumula con la somministrazione giornaliera (rapporto medio di accumulo di 6,0) e raggiunge lo stato stazionario entro il giorno 15. Un pasto ricco di grassi e calorie riduce la concentrazione di picco del 70% e l’AUC del 10%, motivo per cui le compresse si assumono a stomaco vuoto.
• Distribuzione: legato per il 97,4% alle proteine plasmatiche umane; volume di distribuzione di circa 1.200 l, determinato dopo una microdose per via endovenosa.
• Metabolismo: principalmente deacetilazione, da sola o insieme a monoossigenazione, da parte delle carbossilesterasi 1b, 1c e 2 (altri enzimi idrolitici possono contribuire); il metabolita deacetilato viene poi glucuronidato. L’ossidazione da parte di CYP3A4 è una via minore. Dopo dosi singole e ripetute, trametinib immodificato è il principale componente circolante nel plasma.
• Eliminazione: emivita terminale media di circa 127 ore (5,3 giorni) dopo una dose singola; clearance plasmatica per via endovenosa di 3,21 l/h. A causa della lunga emivita, meno del 50% di una dose orale radiomarcata è stato recuperato in 10 giorni. Il materiale correlato al farmaco è stato escreto principalmente nelle feci (oltre l’80% della radioattività recuperata) e in minima parte nelle urine (fino al 19%); meno dello 0,1% della dose escreta era trametinib immodificato nelle urine.
• Popolazioni speciali: una compromissione renale lieve o moderata non modifica la dose. Uno studio di farmacologia clinica ha mostrato solo un effetto limitato della compromissione epatica da moderata a grave sull’esposizione. L’analisi di popolazione non ha rilevato differenze farmacocinetiche significative tra pazienti asiatici e caucasici.

Prima del trattamento deve essere confermata una mutazione BRAF V600 nel tumore (vedere Somministrazione e posologia).

Melanoma

• Melanoma non resecabile o metastatico con mutazione BRAF V600: adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni, con trametinib da solo o in associazione con dabrafenib. Trametinib da solo non ha mostrato attività clinica nei pazienti la cui malattia è progredita con un precedente inibitore di BRAF.
• Trattamento adiuvante del melanoma di stadio III con mutazione BRAF V600, dopo resezione completa: adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni, in associazione con dabrafenib.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

• Adulti con NSCLC avanzato con mutazione BRAF V600, in associazione con dabrafenib.

Carcinoma tiroideo differenziato (DTC)

• Adulti con DTC localmente avanzato o metastatico con mutazione BRAF V600E, refrattario allo iodio radioattivo (RAI) o non idoneo a questo trattamento e progredito durante o dopo una precedente terapia sistemica, in associazione con dabrafenib.

Glioma pediatrico (soluzione orale di Spexotras)

• Glioma di basso grado (LGG): pazienti pediatrici di età pari o superiore a 1 anno con LGG con mutazione BRAF V600E che richiedono una terapia sistemica, in associazione con dabrafenib.
• Glioma di alto grado (HGG): pazienti pediatrici di età pari o superiore a 1 anno con HGG con mutazione BRAF V600E che hanno ricevuto almeno un precedente trattamento con radioterapia e/o chemioterapia, in associazione con dabrafenib.

• Ipersensibilità a trametinib o a uno qualsiasi degli eccipienti (compresse di Mekinist e soluzione orale di Spexotras).

Gli effetti indesiderati più comuni (almeno il 20% dei pazienti) di trametinib da solo sono rash, diarrea, affaticamento, edema periferico, nausea e dermatite acneiforme. Con dabrafenib sono piressia, affaticamento, nausea, rash, brividi, diarrea, cefalea, artralgia, vomito, tosse, emorragia ed edema periferico. Le frequenze riportate di seguito provengono dalle tabelle del RCP: l’associazione con dabrafenib in 1.188 adulti (melanoma, melanoma adiuvante, tumore del polmone e della tiroide; trattamento medio di 16 mesi) e trametinib da solo in 329 pazienti con melanoma.

Trametinib con dabrafenib (adulti)

Molto comuni (≥1/10): nasofaringite, infezione delle vie urinarie, neutropenia, anemia, appetito ridotto, cefalea, capogiro, ipertensione, emorragia, tosse, dolore addominale, stipsi, diarrea, nausea, vomito, cute secca, prurito, rash, eritema, dermatite acneiforme, artralgia, mialgia, dolore alle estremità, spasmi muscolari, affaticamento, brividi, astenia, edema periferico, piressia, malattia simil-influenzale, aumento di peso (riportato solo nei pazienti pediatrici), alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi aumentate.

Comuni (≥1/100, <1/10): cellulite, follicolite, paronichia, rash pustoloso, carcinoma cutaneo a cellule squamose, papilloma, cheratosi seborroica, trombocitopenia, leucopenia, disidratazione, iponatriemia, ipofosfatemia, iperglicemia, neuropatia periferica, visione offuscata, compromissione della vista, uveite, frazione di eiezione diminuita, bradicardia, ipotensione, linfedema, polmonite (pneumonite), dispnea, secchezza delle fauci, stomatite, dermatite esfoliativa generalizzata, cheratosi attinica, sudorazione notturna, ipercheratosi, alopecia, sindrome eritrodisestesica palmo-plantare, lesione cutanea, iperidrosi, pannicolite, ragadi cutanee, fotosensibilità, insufficienza renale e danno renale acuto, infiammazione della mucosa, edema del viso, fosfatasi alcalina, gamma-glutamiltransferasi e creatinfosfochinasi aumentate, potenziamento della tossicità da radiazioni.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): nuovo melanoma primario, acrocordone (papillomi cutanei), ipersensibilità, sarcoidosi, corioretinopatia, distacco della retina, edema periorbitale, insufficienza cardiaca, disfunzione ventricolare sinistra, blocco atrioventricolare, perforazione gastrointestinale, pancreatite, colite, dermatosi neutrofila febbrile acuta, rabdomiolisi.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): linfoistiocitosi emofagocitica, malattia polmonare interstiziale, nefrite.

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili): sindrome da lisi tumorale, miocardite, sindrome di Stevens-Johnson, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), reazioni cutanee associate ai tatuaggi.

Trametinib da solo (melanoma)

Molto comuni (≥1/10): ipertensione, emorragia, tosse, dispnea, diarrea, nausea, vomito, stipsi, dolore addominale, secchezza delle fauci, rash, dermatite acneiforme, cute secca, prurito, alopecia, affaticamento, edema periferico, piressia, aspartato aminotransferasi aumentata.

Comuni (≥1/100, <1/10): follicolite, paronichia, cellulite, rash pustoloso, anemia, ipersensibilità, disidratazione, neuropatia periferica, visione offuscata, edema periorbitale, compromissione della vista, disfunzione ventricolare sinistra, frazione di eiezione diminuita, bradicardia, linfedema, polmonite (pneumonite), stomatite, eritema, sindrome eritrodisestesica palmo-plantare, ragadi cutanee, cute screpolata, edema del viso, infiammazione della mucosa, astenia, alanina aminotransferasi, fosfatasi alcalina e creatinfosfochinasi aumentate.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): corioretinopatia, papilledema, distacco della retina, occlusione della vena retinica, insufficienza cardiaca, malattia polmonare interstiziale, perforazione gastrointestinale, colite, rabdomiolisi.

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili): blocco atrioventricolare (compreso il blocco completo).

Bambini (Spexotras con dabrafenib)

In 171 pazienti pediatrici in due studi, gli effetti indesiderati più comuni (almeno il 20%) sono stati piressia (70%), rash (49%), cefalea (47%), vomito (40%), affaticamento (36%), cute secca (35%), diarrea (34%), emorragia (34%), nausea (29%), dermatite acneiforme (29%), dolore addominale (28%), neutropenia (26%), tosse (24%) e transaminasi aumentate (22%). Le reazioni gravi (di grado 3 o 4) più frequenti sono state neutropenia (15%), piressia (11%), transaminasi aumentate (6%) e aumento di peso (5%). Il profilo era in gran parte coerente con quello degli adulti. I dati a lungo termine sulla crescita e sulla maturazione scheletrica sono limitati.

Reazioni gravi importanti

Possono verificarsi emorragie, comprese emorragie maggiori e fatali; l’emorragia intracranica fatale ha interessato meno dell’1% dei pazienti della popolazione di sicurezza dell’associazione. La frazione di eiezione ventricolare sinistra è diminuita in circa l’8% dei pazienti che ricevevano l’associazione, per lo più senza sintomi e in modo reversibile, di solito da 2 a 5 mesi dopo l’inizio del trattamento. Il rash interessa circa il 60% dei pazienti trattati con trametinib da solo e circa il 27% con l’associazione, per lo più di grado 1 o 2. Gli aumenti degli enzimi epatici sono per lo più di grado 1 o 2 e oltre il 90% di tali eventi con trametinib da solo si è verificato nei primi 6 mesi. La febbre è più frequente e più grave con l’associazione. Sono stati riportati anche malattia polmonare interstiziale, disturbi visivi (compresi occlusione della vena retinica e distacco dell’epitelio pigmentato retinico), ipertensione e rabdomiolisi. Vedere Avvertenze speciali per le azioni da intraprendere.

Trametinib viene eliminato principalmente da enzimi idrolitici anziché dagli enzimi CYP, per cui le interazioni metaboliche con altri medicinali sono improbabili, sebbene non si possano escludere interazioni mediate da questi enzimi.

• Inibitori potenti della glicoproteina P (ad esempio verapamil, ciclosporina, ritonavir, chinidina, itraconazolo): trametinib è un substrato di P-gp in vitro e una forte inibizione della P-gp epatica potrebbe aumentarne i livelli, quindi si raccomanda cautela.
• Substrati di BCRP (ad esempio pitavastatina): trametinib può inibirli brevemente nell’intestino; distanziare le dosi di 2 ore riduce l’effetto. Per il resto, è improbabile che trametinib modifichi i livelli di altri medicinali attraverso gli enzimi CYP o i trasportatori.
• Contraccettivi ormonali: con trametinib da solo non è prevista alcuna perdita di efficacia. Con dabrafenib possono essere meno efficaci, quindi è necessario un metodo di barriera aggiuntivo.
• Dabrafenib: quando usati insieme, si applicano anche le interazioni descritte nei paragrafi 4.4 e 4.5 del RCP di dabrafenib.
• Anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici: possono aumentare il rischio di emorragia.
• Medicinali con un rischio riconosciuto di perforazione gastrointestinale: usare con cautela, in particolare nei pazienti con altri fattori di rischio.
• Radioterapia: la tossicità da radiazioni può essere potenziata quando trametinib viene somministrato con dabrafenib prima, durante o dopo la radioterapia.
• Cibo: il cibo riduce l’assorbimento. Assumere trametinib almeno 1 ora prima o 2 ore dopo un pasto.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Prima del trattamento, la mutazione BRAF V600 del tumore (V600E per il glioma) deve essere confermata con un dispositivo medico diagnostico in vitro con marchio CE; se non ne è disponibile alcuno, si utilizza un altro test validato. La dose di dabrafenib somministrata con trametinib è riportata nel RCP di dabrafenib.

Le compresse si assumono per bocca con un bicchiere pieno d’acqua, senza masticarle né frantumarle, a stomaco vuoto (almeno 1 ora prima o 2 ore dopo un pasto) e più o meno alla stessa ora ogni giorno. Con dabrafenib, la dose di trametinib una volta al giorno si assume alla stessa ora ogni giorno, insieme alla dose del mattino o della sera di dabrafenib.

Compresse di Mekinist: dose raccomandata

• Adulti: 2 mg una volta al giorno, indipendentemente dal peso corporeo.
• Adolescenti da 12 a meno di 18 anni con melanoma: in base al peso corporeo: da 26 a 37 kg, 1 mg una volta al giorno; da 38 a 50 kg, 1,5 mg una volta al giorno; 51 kg o più, 2 mg una volta al giorno. Non è stata stabilita una dose per le compresse sotto i 26 kg.
• Durata: finché il paziente non trae più beneficio o la tossicità diventa inaccettabile. Nel melanoma adiuvante, 12 mesi, a meno che la malattia non recidivi o la tossicità sia inaccettabile.

Soluzione orale di Spexotras: dose raccomandata

Spexotras viene somministrato una volta al giorno in associazione con le compresse dispersibili di dabrafenib, in un volume di soluzione ricostituita stabilito in base al peso corporeo (arrotondato al kg più vicino):

• 8 kg: 6 ml (0,30 mg)
• da 9 a 10 kg: 7 ml (0,35 mg)
• 11 kg: 8 ml (0,40 mg)
• da 12 a 13 kg: 9 ml (0,45 mg)
• da 14 a 17 kg: 11 ml (0,55 mg)
• da 18 a 21 kg: 14 ml (0,70 mg)
• da 22 a 25 kg: 17 ml (0,85 mg)
• da 26 a 29 kg: 18 ml (0,90 mg)
• da 30 a 33 kg: 20 ml (1 mg)
• da 34 a 37 kg: 23 ml (1,15 mg)
• da 38 a 41 kg: 25 ml (1,25 mg)
• da 42 a 45 kg: 28 ml (1,40 mg)
• da 46 a 50 kg: 32 ml (1,60 mg)
• 51 kg o più: 40 ml (2 mg)

La dose per un peso corporeo inferiore a 8 kg non è stata stabilita. Il trattamento prosegue fino alla progressione della malattia o a una tossicità inaccettabile. I dati nei pazienti di età superiore a 18 anni con glioma sono limitati, quindi la prosecuzione in età adulta dipende dal bilancio individuale tra beneficio e rischio. La polvere viene ricostituita prima dell’uso; seguire il RCP e il foglio illustrativo.

Aggiustamenti della dose per gli effetti indesiderati

• Gli effetti indesiderati possono richiedere una riduzione della dose, un’interruzione o la sospensione definitiva; le tabelle graduali dei livelli di dose sono riportate nel RCP e non vengono riprodotte qui.
• Non si raccomanda alcuna modifica della dose per il carcinoma cutaneo a cellule squamose o per un nuovo melanoma primario (vedere il RCP di dabrafenib).
• Con Spexotras, in caso di tossicità correlata al trattamento, trametinib e dabrafenib vengono ridotti, interrotti o sospesi insieme.
• Le situazioni specifiche sono descritte in Avvertenze speciali: febbre di 38 °C o superiore, sospetta malattia polmonare interstiziale, occlusione della vena retinica, distacco dell’epitelio pigmentato retinico, riduzioni della frazione di eiezione, reazioni cutanee gravi ed embolia polmonare pericolosa per la vita.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose iniziale oltre i 65 anni. Le reazioni che hanno portato a una riduzione della dose, a un’interruzione o alla sospensione definitiva erano più probabili nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, quindi possono essere necessari aggiustamenti più frequenti.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata; non esistono dati nella compromissione grave, quindi usare con cautela.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve; usare con cautela nella compromissione moderata o grave.
• Etnia: dati limitati nei pazienti non caucasici; non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti asiatici.
• Bambini e adolescenti: l’uso delle compresse di Mekinist non è stato stabilito al di sotto dei 18 anni, a eccezione degli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con melanoma (vedere sopra). Spexotras è destinato ai bambini di età pari o superiore a 1 anno con glioma. Studi su animali giovani hanno mostrato effetti avversi non osservati negli animali adulti.

Dose dimenticata o vomitata

Una dose dimenticata di trametinib viene assunta solo se mancano più di 12 ore alla successiva dose programmata. Con dabrafenib, una dose dimenticata di dabrafenib viene assunta solo se mancano più di 6 ore alla successiva. Se si verifica vomito dopo una dose, questa non viene ripetuta; la dose successiva viene assunta all’ora programmata.

Test della mutazione BRAF V600

Il trattamento è riservato ai tumori con mutazione BRAF V600 confermata. L’efficacia e la sicurezza non sono state valutate nel melanoma risultato negativo alla mutazione.

Uso con dabrafenib

Quando trametinib viene associato a dabrafenib, il RCP di dabrafenib deve essere letto prima dell’inizio del trattamento, anche per le sue avvertenze e precauzioni.

Precedente trattamento con un inibitore di BRAF

Trametinib da solo non è stato confrontato con un inibitore di BRAF in uno studio clinico e i suoi tassi di risposta sembrano più bassi. Dopo progressione con un inibitore di BRAF, trametinib da solo non ha mostrato alcuna attività clinica e l’associazione è probabilmente meno efficace, quindi si devono considerare prima altre opzioni. La migliore sequenza dei trattamenti dopo la progressione con un inibitore di BRAF non è stata stabilita.

Nuove neoplasie maligne

Con dabrafenib possono comparire nuove neoplasie maligne cutanee e non cutanee. Il carcinoma cutaneo a cellule squamose (compreso il cheratoacantoma) e un nuovo melanoma primario possono essere gestiti con l’escissione senza modificare il trattamento. Dabrafenib può aumentare il rischio di neoplasie maligne non cutanee in presenza di mutazioni RAS; trametinib non richiede modifiche della dose per le neoplasie maligne con mutazione RAS.

Emorragia

Si sono verificate emorragie maggiori e fatali. Il rischio nei pazienti con una conta piastrinica inferiore a 75.000 non è noto perché sono stati esclusi dagli studi. Gli antiaggreganti piastrinici o gli anticoagulanti possono aumentare il rischio. In caso di sanguinamento, trattare secondo le indicazioni cliniche.

Funzione cardiaca e pressione arteriosa

Trametinib può ridurre la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF). La LVEF deve essere valutata in tutti i pazienti prima del trattamento, un mese dopo l’inizio e poi circa ogni 3 mesi. Si deve usare cautela in caso di funzione ventricolare sinistra compromessa; i pazienti con disfunzione ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca di classe NYHA da II a IV, sindrome coronarica acuta negli ultimi 6 mesi, aritmie non controllate clinicamente significative o ipertensione non controllata sono stati esclusi dagli studi, quindi la sicurezza in questi pazienti non è nota. Una disfunzione ventricolare sinistra acuta e grave dovuta a miocardite è stata riportata occasionalmente con l’associazione ed è guarita completamente alla sospensione, quindi i medici devono prestare attenzione a segni cardiaci nuovi o in peggioramento. La pressione arteriosa deve essere misurata all’inizio e monitorata durante il trattamento e l’ipertensione trattata con la terapia standard.

Piressia

La febbre è più frequente e più grave con l’associazione e può accompagnarsi a brividi severi, disidratazione e pressione arteriosa bassa, che a volte portano a insufficienza renale acuta. Interrompere trametinib (e dabrafenib, se somministrato) quando la temperatura raggiunge 38 °C o più e al primo sintomo di febbre se questa si ripresenta. Iniziare un antipiretico come ibuprofene o paracetamolo, valutare i corticosteroidi orali se questi non sono sufficienti e verificare la presenza di segni di infezione. Riprendere il trattamento quando la febbre si è risolta; se era accompagnata da altri segni gravi, riprenderlo a una dose ridotta.

Malattia polmonare

La malattia polmonare interstiziale o la polmonite (pneumonite) si è verificata nel 2,4% dei pazienti (5 su 211) in uno studio di fase III con trametinib da solo, tutti con necessità di ricovero ospedaliero, e in circa l’1% o meno negli studi sull’associazione. Sospendere trametinib nei pazienti con sospetta malattia, ad esempio con tosse o dispnea nuove o in peggioramento, ipossia, versamento pleurico o infiltrati, e sospenderlo definitivamente se viene diagnosticata una malattia polmonare interstiziale o una polmonite (pneumonite) correlata al trattamento. Dabrafenib può proseguire alla stessa dose.

Disturbi oculari

Possono verificarsi distacco dell’epitelio pigmentato retinico (RPED) e occlusione della vena retinica (RVO), insieme a visione offuscata, riduzione dell’acuità visiva e altre alterazioni visive; con l’associazione sono state riportate uveite e iridociclite. Trametinib non è raccomandato nei pazienti con anamnesi di RVO e la sua sicurezza non è stabilita in presenza di fattori di rischio per RVO (glaucoma non controllato o pressione oculare elevata, ipertensione o diabete non controllati, iperviscosità o ipercoagulabilità). Qualsiasi nuovo disturbo visivo, come riduzione della visione centrale, visione offuscata o perdita della vista, richiede una tempestiva valutazione oftalmologica. Seguire lo schema di modifica della dose del RCP per l’RPED e sospendere definitivamente trametinib in caso di RVO.

Reazioni cutanee

Il rash si verifica in circa il 60% dei pazienti trattati con trametinib da solo e in circa il 27% con l’associazione, per lo più di grado 1 o 2, e raramente richiede una modifica della dose. Con l’associazione sono state riportate reazioni avverse cutanee gravi, comprese la sindrome di Stevens-Johnson e la DRESS, che possono essere pericolose per la vita o fatali. I pazienti devono essere informati dei segni di allarme prima del trattamento e sorvegliati attentamente; se compaiono, dabrafenib e trametinib vengono sospesi.

Fegato, muscolo, rene e pancreas

• Fegato: la funzione epatica deve essere monitorata ogni quattro settimane per 6 mesi dopo l’inizio, poi secondo le indicazioni cliniche. La compromissione epatica moderata o grave richiede cautela, poiché trametinib viene eliminato tramite metabolismo ed escrezione biliare.
• Muscolo: è stata riportata rabdomiolisi. Segni o sintomi richiedono una valutazione clinica e un trattamento secondo le indicazioni; nei casi gravi sono stati necessari il ricovero, l’interruzione o la sospensione definitiva.
• Rene e pancreas: con l’associazione sono state riportate insufficienza renale e pancreatite (vedere il RCP di dabrafenib).

Tromboembolia

Possono verificarsi trombosi venosa profonda ed embolia polmonare. I pazienti con respiro corto, dolore toracico o gonfiore di un braccio o di una gamba devono rivolgersi immediatamente a un medico. Trametinib e dabrafenib vengono sospesi definitivamente in caso di embolia polmonare pericolosa per la vita.

Disturbi gastrointestinali

Sono state riportate colite e perforazione gastrointestinale, compresi casi fatali. Usare cautela nei pazienti con fattori di rischio: anamnesi di diverticolite, metastasi nel tratto gastrointestinale o medicinali concomitanti con un rischio riconosciuto di perforazione.

Altre reazioni gravi con dabrafenib

• Sarcoidosi: interessa soprattutto cute, polmone, occhio e linfonodi. Non deve essere scambiata per progressione della malattia e il trattamento di solito può proseguire.
• Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH): se confermata, entrambi i medicinali vengono sospesi e l’HLH viene trattata.
• Sindrome da lisi tumorale: può essere fatale. I fattori di rischio sono un’elevata massa tumorale, insufficienza renale cronica, oliguria, disidratazione, pressione arteriosa bassa e urine acide. Monitorare attentamente e valutare un’idratazione profilattica.
• Tossicità da radiazioni: sono stati riportati il fenomeno di richiamo da radiazioni e la radiosensibilizzazione, per lo più della cute ma talvolta di altre sedi come il midollo spinale. Usare cautela con la radioterapia somministrata contemporaneamente o in sequenza.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne che potrebbero iniziare una gravidanza devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 16 settimane dopo l’ultima dose. Con dabrafenib, i contraccettivi ormonali possono essere meno efficaci, quindi si deve usare invece un metodo di barriera.
• Gravidanza: trametinib non deve essere somministrato alle donne in gravidanza. Non esistono studi adeguati in gravidanza e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Se viene usato in gravidanza, o se la paziente inizia una gravidanza, deve essere informata del possibile rischio per il feto.
• Allattamento: non è noto se trametinib passi nel latte materno e non si può escludere un rischio per il lattante. Non deve essere somministrato alle madri che allattano; si deve decidere se interrompere l’allattamento o trametinib.
• Fertilità: non esistono dati nell’uomo. Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti avversi sugli organi riproduttivi femminili e trametinib può compromettere la fertilità nell’uomo. Effetti sulla spermatogenesi sono stati osservati in animali trattati con dabrafenib.

Sodio

Ogni compressa di Mekinist contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè essenzialmente «senza sodio».

Effetto sulla guida

Trametinib ha un’influenza minima sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono sapere che affaticamento, capogiro o problemi oculari possono compromettere queste attività.

• Compresse di Mekinist: nessun requisito particolare di temperatura. Conservare nella confezione originale per proteggerle dalla luce e dall’umidità, con il flacone ben chiuso (il flacone ha un tappo di sicurezza a prova di bambino e contiene un essiccante). Dopo l’apertura del flacone, conservare a una temperatura non superiore a 30 °C e usare entro 30 giorni.
• Polvere di Spexotras per soluzione orale: conservare in frigorifero a 2–8 °C, nella confezione originale per proteggerla dalla luce e dall’umidità. Mantenere ininterrotta la catena del freddo durante la conservazione e il trasporto. Dopo la ricostituzione, conservare sotto i 25 °C, non congelare ed eliminare la soluzione non utilizzata 35 giorni dopo la ricostituzione.

• Compresse di Mekinist: 3 anni nel flacone non aperto; usare entro 30 giorni dall’apertura.
• Polvere di Spexotras per soluzione orale: 3 anni; la soluzione ricostituita viene eliminata dopo 35 giorni.

Solo su prescrizione medica (Rx). Il trattamento viene iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali, dopo la conferma della mutazione BRAF del tumore. Mekinist compresse e Spexotras vengono assunti a casa, perciò sono forniti, su prescrizione, al paziente o alla clinica che lo ha in cura, con consegna in catena del freddo per la polvere di Spexotras conservata in frigorifero.