Траметиніб

Траметиніб — оборотний, високоселективний алостеричний інгібітор MEK1 і MEK2. Ці кінази передають сигнали росту від RAS і RAF до ERK, який контролює проліферацію, диференціацію, виживання та ріст клітин. При багатьох меланомах та інших видах раку цей шлях постійно активований через мутацію BRAF V600 (мутація BRAF виявляється приблизно в половині меланом, а V600E і V600K становлять більшість таких мутацій), тому блокада MEK уповільнює ріст пухлинних клітин.

Механізм дії

• Інгібування MEK: траметиніб зв’язується з MEK1 і MEK2 з високою афінністю та блокує як їх активацію BRAF, так і їх кіназну активність. Оскільки він зв’язується з нефосфорильованим ферментом, він також утримує MEK у нефосфорильованій, неактивній формі.
• Пухлини з мутацією BRAF V600: він пригнічує ріст клітинних ліній меланоми з мутацією BRAF V600 і чинить протипухлинну дію в тваринних моделях меланоми з мутацією BRAF V600.
• Комбінація з дабрафенібом: дабрафеніб інгібує RAF-кінази, тому два препарати одночасно блокують дві кінази одного й того самого шляху. У лабораторних дослідженнях комбінація пригнічувала пухлинні клітини з мутацією BRAF V600 сильніше, ніж кожен із препаратів окремо, і затримувала виникнення резистентності у ксенотрансплантатах меланоми з мутацією BRAF V600.
• Статус мутації: мутацію BRAF V600 необхідно підтвердити валідованим тестом до початку лікування. Ефективність і безпеку не вивчали при меланомі, що дала негативний результат тесту на мутацію.

Фармакокінетика

• Абсорбція: медіана часу до досягнення максимальної концентрації — 1,5 години. Середня абсолютна біодоступність таблетки 2 мг становить 72% порівняно з внутрішньовенною мікродозою, а експозиція при повторному прийомі зростає пропорційно дозі. При прийомі 2 мг один раз на добу геометрична середня максимальна концентрація в рівноважному стані становить 22,2 нг/мл, AUC — 370 нг·год/мл, а концентрація перед прийомом дози — 12,1 нг/мл (відношення максимальної концентрації до мінімальної 1,8) при низькій варіабельності між пацієнтами (менше 28%). Траметиніб накопичується при щоденному прийомі (середній коефіцієнт накопичення 6,0) і досягає рівноважного стану до 15-го дня. Їжа з високим вмістом жирів і калорій знижує максимальну концентрацію на 70%, а AUC — на 10%, тому таблетки приймають без їжі.
• Розподіл: 97,4% зв’язується з білками плазми людини; об’єм розподілу близько 1 200 л, визначений після внутрішньовенної мікродози.
• Метаболізм: переважно деацетилювання, окремо або разом із монооксигенуванням, карбоксилестеразами 1b, 1c і 2 (можуть брати участь й інші гідролітичні ферменти); потім деацетильований метаболіт піддається глюкуронідації. Окиснення за участю CYP3A4 — другорядний шлях. Після одноразових і повторних доз основним циркулюючим компонентом у плазмі залишається незмінений траметиніб.
• Виведення: середній термінальний період напіввиведення близько 127 годин (5,3 доби) після одноразової дози; плазмовий кліренс при внутрішньовенному введенні 3,21 л/год. Через тривалий період напіввиведення менше 50% радіоактивно міченої пероральної дози було виявлено протягом 10 днів. Речовини, пов’язані з препаратом, виводилися переважно з калом (понад 80% виявленої радіоактивності) і меншою мірою із сечею (до 19%); менше 0,1% виведеної дози становив незмінений траметиніб у сечі.
• Особливі групи пацієнтів: легка або помірна ниркова недостатність не потребує зміни дози. Клініко-фармакологічне дослідження показало лише обмежений вплив помірної або тяжкої печінкової недостатності на експозицію. Популяційний аналіз не виявив значущих фармакокінетичних відмінностей між азійськими та європеоїдними пацієнтами.

Перед лікуванням у пухлині необхідно підтвердити мутацію BRAF V600 (див. Застосування та дозування).

Меланома

• Неоперабельна або метастатична меланома з мутацією BRAF V600: дорослі та підлітки віком від 12 років, у монотерапії траметинібом або в комбінації з дабрафенібом. Траметиніб у монотерапії не продемонстрував клінічної активності в пацієнтів, у яких захворювання прогресувало на тлі попереднього інгібітора BRAF.
• Ад’ювантна терапія меланоми III стадії з мутацією BRAF V600 після повної резекції: дорослі та підлітки віком від 12 років, у комбінації з дабрафенібом.

Недрібноклітинний рак легені (НДРЛ)

• Дорослі з поширеним НДРЛ з мутацією BRAF V600 у комбінації з дабрафенібом.

Диференційований рак щитоподібної залози (ДРЩЗ)

• Дорослі з місцево поширеним або метастатичним ДРЩЗ з мутацією BRAF V600E, рефрактерним до радіоактивного йоду (РАЙ) або непридатним для лікування ним, із прогресуванням під час або після попередньої системної терапії, у комбінації з дабрафенібом.

Гліома в дітей (розчин для перорального застосування Spexotras)

• Гліома низького ступеня злоякісності (ГНСЗ): педіатричні пацієнти віком від 1 року з ГНСЗ з мутацією BRAF V600E, яким потрібна системна терапія, у комбінації з дабрафенібом.
• Гліома високого ступеня злоякісності (ГВСЗ): педіатричні пацієнти віком від 1 року з ГВСЗ з мутацією BRAF V600E, які отримали щонайменше одне попереднє променеве та/або хіміотерапевтичне лікування, у комбінації з дабрафенібом.

• Гіперчутливість до траметинібу або до будь-якої з допоміжних речовин (таблетки Mekinist і розчин для перорального застосування Spexotras).

Найчастіші побічні ефекти (не менше ніж у 20% пацієнтів) при застосуванні траметинібу в монотерапії — висипання, діарея, втома, периферичні набряки, нудота та акнеформний дерматит. У комбінації з дабрафенібом — гарячка, втома, нудота, висипання, озноб, діарея, головний біль, артралгія, блювання, кашель, кровотеча та периферичні набряки. Наведені нижче частоти взято з таблиць SmPC: комбінація з дабрафенібом у 1 188 дорослих (меланома, ад’ювантна терапія меланоми, рак легені та щитоподібної залози; середня тривалість лікування 16 місяців) і траметиніб у монотерапії у 329 пацієнтів із меланомою.

Траметиніб у комбінації з дабрафенібом (дорослі)

Дуже часті (≥1/10): назофарингіт, інфекція сечовивідних шляхів, нейтропенія, анемія, зниження апетиту, головний біль, запаморочення, артеріальна гіпертензія, кровотеча, кашель, біль у животі, запор, діарея, нудота, блювання, суха шкіра, свербіж, висипання, еритема, акнеформний дерматит, артралгія, міалгія, біль у кінцівках, м’язові спазми, втома, озноб, астенія, периферичні набряки, гарячка, грипоподібний стан, збільшення маси тіла (повідомлялося лише в дітей), підвищення активності аланінамінотрансферази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (АСТ).

Часті (≥1/100 до <1/10): целюліт, фолікуліт, паронихія, пустульозні висипання, плоскоклітинний рак шкіри, папілома, себорейний кератоз, тромбоцитопенія, лейкопенія, зневоднення, гіпонатріємія, гіпофосфатемія, гіперглікемія, периферична нейропатія, нечіткість зору, порушення зору, увеїт, зниження фракції викиду, брадикардія, артеріальна гіпотензія, лімфедема, пневмоніт, задишка, сухість у роті, стоматит, генералізований ексфоліативний дерматит, актинічний кератоз, нічна пітливість, гіперкератоз, алопеція, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, ураження шкіри, гіпергідроз, панікуліт, тріщини шкіри, фоточутливість, ниркова недостатність і гостре ураження нирок, запалення слизових оболонок, набряк обличчя, підвищення активності лужної фосфатази, гамма-глутамілтрансферази та креатинфосфокінази, посилення токсичності опромінення.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): нова первинна меланома, шкірні вирости (акрохордон), гіперчутливість, саркоїдоз, хоріоретинопатія, відшарування сітківки, періорбітальний набряк, серцева недостатність, дисфункція лівого шлуночка, атріовентрикулярна блокада, перфорація шлунково-кишкового тракту, панкреатит, коліт, гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз, рабдоміоліз.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, інтерстиціальне захворювання легень, нефрит.

Частота невідома (не може бути оцінена за наявними даними): синдром лізису пухлини, міокардит, синдром Стівенса-Джонсона, лікарська реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), шкірні реакції, пов’язані з татуюваннями.

Траметиніб у монотерапії (меланома)

Дуже часті (≥1/10): артеріальна гіпертензія, кровотеча, кашель, задишка, діарея, нудота, блювання, запор, біль у животі, сухість у роті, висипання, акнеформний дерматит, суха шкіра, свербіж, алопеція, втома, периферичні набряки, гарячка, підвищення активності аспартатамінотрансферази (АСТ).

Часті (≥1/100 до <1/10): фолікуліт, паронихія, целюліт, пустульозні висипання, анемія, гіперчутливість, зневоднення, периферична нейропатія, нечіткість зору, періорбітальний набряк, порушення зору, дисфункція лівого шлуночка, зниження фракції викиду, брадикардія, лімфедема, пневмоніт, стоматит, еритема, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, тріщини шкіри, розтріскування шкіри, набряк обличчя, запалення слизових оболонок, астенія, підвищення активності аланінамінотрансферази (АЛТ), лужної фосфатази та креатинфосфокінази.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): хоріоретинопатія, набряк диска зорового нерва, відшарування сітківки, оклюзія вени сітківки, серцева недостатність, інтерстиціальне захворювання легень, перфорація шлунково-кишкового тракту, коліт, рабдоміоліз.

Частота невідома (не може бути оцінена за наявними даними): атріовентрикулярна блокада (включно з повною блокадою).

Діти (Spexotras у комбінації з дабрафенібом)

У 171 педіатричного пацієнта у двох дослідженнях найчастішими побічними ефектами (не менше 20%) були гарячка (70%), висипання (49%), головний біль (47%), блювання (40%), втома (36%), суха шкіра (35%), діарея (34%), кровотеча (34%), нудота (29%), акнеформний дерматит (29%), біль у животі (28%), нейтропенія (26%), кашель (24%) і підвищення активності трансаміназ (22%). Найчастішими тяжкими реакціями (3-го або 4-го ступеня) були нейтропенія (15%), гарячка (11%), підвищення активності трансаміназ (6%) та збільшення маси тіла (5%). Профіль загалом відповідав профілю в дорослих. Довгострокові дані про ріст і дозрівання скелета обмежені.

Важливі серйозні реакції

Можуть виникати кровотечі, зокрема масивні та фатальні; фатальний внутрішньочерепний крововилив спостерігався менш ніж у 1% пацієнтів у популяції безпеки при комбінованій терапії. Фракція викиду лівого шлуночка знижувалася приблизно в 8% пацієнтів, які отримували комбінацію, переважно без симптомів і оборотно, зазвичай через 2–5 місяців після початку лікування. Висипання виникають приблизно в 60% пацієнтів, які отримують траметиніб у монотерапії, і приблизно в 27% при комбінації, переважно 1-го або 2-го ступеня. Підвищення активності печінкових ферментів переважно 1-го або 2-го ступеня, і понад 90% таких подій при монотерапії траметинібом виникли протягом перших 6 місяців. Гарячка при комбінації виникає частіше та протікає тяжче. Також повідомлялося про інтерстиціальне захворювання легень, порушення зору (включно з оклюзією вени сітківки та відшаруванням пігментного епітелію сітківки), артеріальну гіпертензію та рабдоміоліз. Про те, що робити, див. Особливі застереження.

Траметиніб виводиться переважно гідролітичними ферментами, а не ферментами CYP, тому метаболічні взаємодії з іншими лікарськими засобами малоймовірні, хоча взаємодії через ці ферменти виключити не можна.

• Сильні інгібітори P-глікопротеїну (наприклад, верапаміл, циклоспорин, ритонавір, хінідин, ітраконазол): траметиніб є субстратом P-gp in vitro, і сильне інгібування печінкового P-gp може підвищити його рівні, тому рекомендується обережність.
• Субстрати BCRP (наприклад, питавастатин): траметиніб може короткочасно інгібувати їх у кишечнику; розділення прийому в часі на 2 години зменшує цей ефект. В іншому траметиніб навряд чи змінює рівні інших лікарських засобів через ферменти CYP або транспортери.
• Гормональні контрацептиви: при монотерапії траметинібом втрата ефективності не очікується. У комбінації з дабрафенібом вони можуть бути менш ефективними, тому потрібен додатковий бар’єрний метод.
• Дабрафеніб: при спільному застосуванні також діють взаємодії, описані в розділах 4.4 і 4.5 SmPC дабрафенібу.
• Антикоагулянти та антиагреганти: можуть підвищувати ризик кровотечі.
• Лікарські засоби з визнаним ризиком перфорації шлунково-кишкового тракту: застосовувати з обережністю, особливо в пацієнтів з іншими факторами ризику.
• Променева терапія: токсичність опромінення може посилюватися, якщо траметиніб у комбінації з дабрафенібом призначають до, під час або після променевої терапії.
• Їжа: їжа знижує всмоктування. Приймайте траметиніб щонайменше за 1 годину до або через 2 години після їжі.

Лікування має розпочинати й контролювати лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Перед лікуванням мутація BRAF V600 у пухлині (V600E при гліомі) має бути підтверджена за допомогою медичного виробу для діагностики in vitro з маркуванням CE; якщо такого виробу немає, використовується інший валідований тест. Доза дабрафенібу, що призначається разом із траметинібом, вказана в SmPC дабрафенібу.

Таблетки приймають внутрішньо, запиваючи повною склянкою води, не розжовуючи й не подрібнюючи, без їжі (щонайменше за 1 годину до або через 2 години після їжі) і приблизно в той самий час щодня. У комбінації з дабрафенібом добову дозу траметинібу приймають в один і той самий час щодня разом з ранковою або вечірньою дозою дабрафенібу.

Таблетки Mekinist: рекомендована доза

• Дорослі: 2 мг один раз на добу незалежно від маси тіла.
• Підлітки віком від 12 до 18 років з меланомою: залежно від маси тіла: від 26 до 37 кг — 1 мг один раз на добу; від 38 до 50 кг — 1,5 мг один раз на добу; 51 кг і більше — 2 мг один раз на добу. Дозу для таблеток при масі тіла менше 26 кг не встановлено.
• Тривалість: доки пацієнт отримує користь від лікування або доки токсичність не стане неприйнятною. При ад’ювантній терапії меланоми — 12 місяців, якщо захворювання не рецидивує або токсичність не стає неприйнятною.

Розчин для перорального застосування Spexotras: рекомендована доза

Spexotras призначають один раз на добу в комбінації з диспергованими таблетками дабрафенібу в об’ємі відновленого розчину, що визначається за масою тіла (із заокругленням до найближчого кілограма):

• 8 кг: 6 мл (0,30 мг)
• від 9 до 10 кг: 7 мл (0,35 мг)
• 11 кг: 8 мл (0,40 мг)
• від 12 до 13 кг: 9 мл (0,45 мг)
• від 14 до 17 кг: 11 мл (0,55 мг)
• від 18 до 21 кг: 14 мл (0,70 мг)
• від 22 до 25 кг: 17 мл (0,85 мг)
• від 26 до 29 кг: 18 мл (0,90 мг)
• від 30 до 33 кг: 20 мл (1 мг)
• від 34 до 37 кг: 23 мл (1,15 мг)
• від 38 до 41 кг: 25 мл (1,25 мг)
• від 42 до 45 кг: 28 мл (1,40 мг)
• від 46 до 50 кг: 32 мл (1,60 мг)
• 51 кг і більше: 40 мл (2 мг)

Дозу для маси тіла менше 8 кг не встановлено. Лікування продовжують до прогресування захворювання або до появи неприйнятної токсичності. Дані щодо пацієнтів віком понад 18 років із гліомою обмежені, тому продовження лікування в дорослому віці залежить від індивідуального співвідношення користі та ризику. Порошок відновлюють перед застосуванням; дотримуйтесь SmPC та листка-вкладки для пацієнта.

Корекція дози при побічних ефектах

• Побічні ефекти можуть вимагати зниження дози, перерви в лікуванні або остаточної відміни; покрокові таблиці рівнів доз наведено в SmPC, і тут вони не відтворюються.
• При плоскоклітинному раку шкіри або новій первинній меланомі зміна дози не рекомендується (див. SmPC дабрафенібу).
• При застосуванні Spexotras у разі токсичності, пов’язаної з лікуванням, траметиніб і дабрафеніб знижують, переривають або відміняють одночасно.
• Конкретні ситуації описано в розділі Особливі застереження: гарячка 38 °C і вище, підозра на інтерстиціальне захворювання легень, оклюзія вени сітківки, відшарування пігментного епітелію сітківки, зниження фракції викиду, тяжкі шкірні реакції та небезпечна для життя тромбоемболія легеневої артерії.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: корекція початкової дози в пацієнтів віком понад 65 років не потрібна. Реакції, що призводили до зниження дози, перерви в лікуванні або остаточної відміни, частіше виникали в пацієнтів віком від 65 років, тому може знадобитися частіша корекція.
• Ниркова недостатність: при легкій або помірній недостатності корекція не потрібна; даних при тяжкій недостатності немає, тому застосовувати з обережністю.
• Печінкова недостатність: при легкій недостатності корекція не потрібна; при помірній або тяжкій недостатності застосовувати з обережністю.
• Раса: дані в пацієнтів неєвропеоїдної раси обмежені; в азійських пацієнтів корекція дози не потрібна.
• Діти та підлітки: застосування таблеток Mekinist у осіб віком до 18 років не встановлено, за винятком підлітків віком від 12 років з меланомою (див. вище). Spexotras призначений для дітей віком від 1 року з гліомою. Дослідження на молодих тваринах виявили небажані ефекти, яких не спостерігали в дорослих тварин.

Пропущена доза або блювання після прийому

Пропущену дозу траметинібу приймають, лише якщо до наступної запланованої дози залишається понад 12 годин. У комбінації з дабрафенібом пропущену дозу дабрафенібу приймають, лише якщо до наступної залишається понад 6 годин. Якщо блювання виникло після прийому дози, її не повторюють; наступну дозу приймають у запланований час.

Тестування на мутацію BRAF V600

Лікування призначене лише для пухлин із підтвердженою мутацією BRAF V600. Ефективність і безпеку не вивчали при меланомі, що дала негативний результат тесту на неї.

Застосування з дабрафенібом

Якщо траметиніб застосовують у комбінації з дабрафенібом, перед початком лікування необхідно прочитати SmPC дабрафенібу, зокрема його застереження та запобіжні заходи.

Попереднє лікування інгібітором BRAF

Траметиніб у монотерапії не порівнювали з інгібітором BRAF у клінічному дослідженні, і частота відповіді на нього, схоже, нижча. Після прогресування на тлі інгібітора BRAF траметиніб у монотерапії не продемонстрував клінічної активності, а комбінація, імовірно, буде менш ефективною, тому спочатку слід розглянути інші варіанти. Оптимальну послідовність лікування після прогресування на тлі інгібітора BRAF не встановлено.

Нові злоякісні новоутворення

При застосуванні з дабрафенібом можуть виникати нові шкірні та позашкірні злоякісні новоутворення. Плоскоклітинний рак шкіри (включно з кератоакантомою) та нову первинну меланому можна лікувати висіченням без зміни терапії. Дабрафеніб може підвищувати ризик позашкірних злоякісних новоутворень за наявності мутацій RAS; при злоякісних новоутвореннях з мутацією RAS зміна дози траметинібу не потрібна.

Кровотеча

Спостерігалися масивні та фатальні кровотечі. Ризик у пацієнтів із кількістю тромбоцитів менше 75 000 невідомий, оскільки їх було виключено з досліджень. Антиагреганти або антикоагулянти можуть підвищувати ризик. У разі кровотечі проводять лікування за клінічними показаннями.

Функція серця та артеріальний тиск

Траметиніб може знижувати фракцію викиду лівого шлуночка (ФВЛШ). ФВЛШ слід оцінювати в усіх пацієнтів перед лікуванням, через місяць після початку та потім приблизно кожні 3 місяці. При порушенні функції лівого шлуночка слід дотримуватися обережності; пацієнтів із дисфункцією лівого шлуночка, серцевою недостатністю II–IV функціонального класу за NYHA, гострим коронарним синдромом протягом останніх 6 місяців, клінічно значущими неконтрольованими аритміями або неконтрольованою артеріальною гіпертензією було виключено з досліджень, тому безпека в них невідома. Гостра тяжка дисфункція лівого шлуночка внаслідок міокардиту іноді спостерігалася при застосуванні комбінації та повністю минала після відміни, тому лікарям слід стежити за новими або посиленими проявами з боку серця. Артеріальний тиск слід вимірювати на початку лікування та контролювати під час лікування, а артеріальну гіпертензію лікувати стандартною терапією.

Гарячка

Гарячка при комбінації виникає частіше та протікає тяжче, і може супроводжуватися сильним ознобом, зневодненням і низьким артеріальним тиском, що іноді призводить до гострої ниркової недостатності. Перервіть прийом траметинібу (і дабрафенібу, якщо його призначено), коли температура досягає 38 °C і вище, а також при першому симптомі гарячки, якщо вона поновлюється. Почніть прийом жарознижувального засобу, наприклад ібупрофену або парацетамолу, за їх недостатньої ефективності розгляньте пероральні кортикостероїди та перевірте наявність ознак інфекції. Відновіть лікування, коли гарячка мине; якщо вона супроводжувалася іншими тяжкими проявами, відновіть його в зниженій дозі.

Захворювання легень

Інтерстиціальне захворювання легень або пневмоніт виникли в 2,4% пацієнтів (5 із 211) у дослідженні III фази траметинібу в монотерапії, причому всім була потрібна госпіталізація, а в дослідженнях комбінації — приблизно в 1% або менше. У разі підозри на це захворювання, наприклад при новому або посиленому кашлі, задишці, гіпоксії, плевральному випоті чи інфільтратах, прийом траметинібу призупиняють і повністю припиняють, якщо діагностовано інтерстиціальне захворювання легень або пневмоніт, пов’язані з лікуванням. Дабрафеніб можна продовжувати в тій самій дозі.

Порушення з боку очей

Можуть виникати відшарування пігментного епітелію сітківки (ВПЕС) та оклюзія вени сітківки (ОВС), а також нечіткість зору, зниження гостроти зору та інші порушення зору; при комбінації повідомлялося про увеїт та іридоцикліт. Траметиніб не рекомендується пацієнтам з ОВС в анамнезі, а його безпека не встановлена за наявності факторів ризику ОВС (неконтрольована глаукома або підвищений внутрішньоочний тиск, неконтрольована артеріальна гіпертензія чи цукровий діабет, підвищена в’язкість крові або гіперкоагуляція). Будь-яке нове порушення зору, наприклад зниження центрального зору, нечіткість зору або втрата зору, потребує негайного офтальмологічного обстеження. При ВПЕС дотримуйтесь схеми зміни дози, наведеної в SmPC, а при ОВС остаточно припиніть прийом траметинібу.

Шкірні реакції

Висипання виникають приблизно в 60% пацієнтів, які отримують траметиніб у монотерапії, і приблизно в 27% при комбінації, переважно 1-го або 2-го ступеня, і рідко потребують зміни дози. При комбінації повідомлялося про тяжкі шкірні небажані реакції, зокрема синдром Стівенса-Джонсона та DRESS, які можуть бути небезпечними для життя або фатальними. Пацієнтів слід до початку лікування поінформувати про попереджувальні ознаки та ретельно спостерігати; у разі їх появи дабрафеніб і траметиніб відміняють.

Печінка, м’язи, нирки та підшлункова залоза

• Печінка: функцію печінки слід контролювати кожні чотири тижні протягом 6 місяців після початку лікування, далі за клінічними показаннями. При помірній або тяжкій печінковій недостатності необхідна обережність, оскільки траметиніб виводиться шляхом метаболізму та екскреції з жовчю.
• М’язи: повідомлялося про рабдоміоліз. Ознаки або симптоми потребують клінічної оцінки та лікування за показаннями; у тяжких випадках були потрібні госпіталізація, перерва в лікуванні або його остаточна відміна.
• Нирки та підшлункова залоза: при комбінації повідомлялося про ниркову недостатність і панкреатит (див. SmPC дабрафенібу).

Тромбоемболія

Можуть виникати тромбоз глибоких вен і тромбоемболія легеневої артерії. Пацієнтам із задишкою, болем у грудях або набряком руки чи ноги слід негайно звернутися по медичну допомогу. При небезпечній для життя тромбоемболії легеневої артерії траметиніб і дабрафеніб відміняють назавжди.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Повідомлялося про коліт і перфорацію шлунково-кишкового тракту, зокрема з летальним наслідком. У пацієнтів із факторами ризику слід дотримуватися обережності: дивертикуліт в анамнезі, метастази у шлунково-кишковий тракт або супутні лікарські засоби з визнаним ризиком перфорації.

Інші серйозні реакції при застосуванні з дабрафенібом

• Саркоїдоз: уражає переважно шкіру, легені, очі та лімфатичні вузли. Його не слід приймати за прогресування захворювання, і лікування зазвичай можна продовжувати.
• Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз (ГЛГ): у разі підтвердження обидва препарати відміняють і лікують ГЛГ.
• Синдром лізису пухлини: може бути фатальним. Фактори ризику — велика пухлинна маса, хронічна ниркова недостатність, олігурія, зневоднення, низький артеріальний тиск і кисла сеча. Необхідний ретельний моніторинг; слід розглянути профілактичну гідратацію.
• Променева токсичність: повідомлялося про повторні прояви променевих реакцій і радіосенсибілізацію, переважно шкіри, але іноді й інших ділянок, наприклад спинного мозку. Дотримуйтесь обережності при променевій терапії, що проводиться одночасно або послідовно.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: жінки, які можуть завагітніти, повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 16 тижнів після останньої дози. У комбінації з дабрафенібом гормональні контрацептиви можуть бути менш ефективними, тому слід використовувати бар’єрний метод.
• Вагітність: траметиніб не слід призначати вагітним жінкам. Адекватних досліджень при вагітності немає, а дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність. Якщо препарат застосовується під час вагітності або пацієнтка завагітніла, їй слід повідомити про можливу небезпеку для плода.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає траметиніб у грудне молоко, і ризик для немовляти виключити не можна. Його не слід призначати матерям, які годують груддю; необхідно ухвалити рішення про припинення годування груддю або прийому траметинібу.
• Фертильність: даних у людини немає. Дослідження на тваринах виявили небажані ефекти щодо жіночих репродуктивних органів, і траметиніб може порушувати фертильність у людини. Вплив на сперматогенез спостерігався у тварин, які отримували дабрафеніб.

Натрій

Кожна таблетка Mekinist містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто практично не містить натрію.

Вплив на керування транспортними засобами

Траметиніб має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнтам слід враховувати, що втома, запаморочення або проблеми з очима можуть впливати на ці види діяльності.

• Таблетки Mekinist: особливих температурних вимог немає. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла та вологи, флакон тримати щільно закритим (флакон має кришку з захистом від відкривання дітьми та містить вологопоглинач). Після розкриття флакона зберігати при температурі не вище 30 °C і використати протягом 30 днів.
• Порошок Spexotras для розчину для перорального застосування: зберігати в холодильнику при температурі 2–8 °C в оригінальній упаковці для захисту від світла та вологи. Не порушувати холодовий ланцюг під час зберігання й транспортування. Після відновлення зберігати при температурі нижче 25 °C, не заморожувати та викинути невикористаний розчин через 35 днів після відновлення.

• Таблетки Mekinist: 3 роки в нерозкритому флаконі; після розкриття використати протягом 30 днів.
• Порошок Spexotras для розчину для перорального застосування: 3 роки; відновлений розчин викидають через 35 днів.

Лише за рецептом (Rx). Лікування розпочинає й контролює лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів, після підтвердження мутації BRAF у пухлині. Таблетки Mekinist і Spexotras приймають удома, тому вони постачаються пацієнту або клініці, що його лікує, за рецептом, а для охолоджуваного порошку Spexotras доставка здійснюється з дотриманням холодового ланцюга.