Траметиниб

Траметиниб — обратимый, высокоселективный аллостерический ингибитор MEK1 и MEK2. Эти киназы передают сигналы роста от RAS и RAF к ERK, который контролирует пролиферацию, дифференцировку, выживание и рост клеток. При многих меланомах и других видах рака этот путь постоянно включён из-за мутации BRAF V600 (мутация BRAF выявляется примерно в половине меланом, а V600E и V600K составляют большинство таких мутаций), поэтому блокада MEK замедляет рост опухолевых клеток.

Механизм действия

• Ингибирование MEK: траметиниб связывается с MEK1 и MEK2 с высокой аффинностью и блокирует как их активацию BRAF, так и их киназную активность. Поскольку он связывается с нефосфорилированным ферментом, он также удерживает MEK в нефосфорилированной, неактивной форме.
• Опухоли с мутацией BRAF V600: он подавляет рост клеточных линий меланомы с мутацией BRAF V600 и оказывает противоопухолевое действие в животных моделях меланомы с мутацией BRAF V600.
• Комбинация с дабрафенибом: дабрафениб ингибирует RAF-киназы, поэтому два препарата одновременно блокируют две киназы одного и того же пути. В лабораторных исследованиях комбинация подавляла опухолевые клетки с мутацией BRAF V600 сильнее, чем каждый из препаратов по отдельности, и задерживала возникновение резистентности в ксенотрансплантатах меланомы с мутацией BRAF V600.
• Статус мутации: мутация BRAF V600 должна быть подтверждена валидированным тестом до начала лечения. Эффективность и безопасность не изучались при меланоме, давшей отрицательный результат теста на мутацию.

Фармакокинетика

• Абсорбция: медианное время до достижения максимальной концентрации — 1,5 часа. Средняя абсолютная биодоступность таблетки 2 мг составляет 72% по сравнению с внутривенной микродозой, а экспозиция при повторном приёме растёт пропорционально дозе. При приёме 2 мг один раз в день геометрическая средняя максимальная концентрация в равновесном состоянии составляет 22,2 нг/мл, AUC — 370 нг·ч/мл, а концентрация перед приёмом дозы — 12,1 нг/мл (отношение максимальной концентрации к минимальной 1,8) при низкой вариабельности между пациентами (менее 28%). Траметиниб накапливается при ежедневном приёме (средний коэффициент накопления 6,0) и достигает равновесного состояния к 15-му дню. Приём пищи с высоким содержанием жиров и калорий снижает максимальную концентрацию на 70%, а AUC — на 10%, поэтому таблетки принимают без пищи.
• Распределение: 97,4% связывается с белками плазмы человека; объём распределения около 1 200 л, определённый после внутривенной микродозы.
• Метаболизм: главным образом деацетилирование, отдельно или вместе с моноокислением, карбоксилэстеразами 1b, 1c и 2 (могут участвовать и другие гидролитические ферменты); затем деацетилированный метаболит подвергается глюкуронидации. Окисление с участием CYP3A4 — второстепенный путь. После однократных и повторных доз основным циркулирующим компонентом в плазме остаётся неизменённый траметиниб.
• Выведение: средний терминальный период полувыведения около 127 часов (5,3 суток) после однократной дозы; плазменный клиренс при внутривенном введении 3,21 л/ч. Из-за длительного периода полувыведения за 10 дней было обнаружено менее 50% радиоактивно меченной пероральной дозы. Связанные с препаратом вещества выводились главным образом с калом (более 80% обнаруженной радиоактивности) и в меньшей степени с мочой (до 19%); менее 0,1% выделенной дозы составлял неизменённый траметиниб в моче.
• Особые группы пациентов: лёгкая или умеренная почечная недостаточность не требует изменения дозы. Клинико-фармакологическое исследование показало лишь ограниченное влияние умеренной или тяжёлой печёночной недостаточности на экспозицию. Популяционный анализ не выявил значимых фармакокинетических различий между азиатскими и европеоидными пациентами.

Перед лечением в опухоли должна быть подтверждена мутация BRAF V600 (см. Применение и дозировка).

Меланома

• Неоперабельная или метастатическая меланома с мутацией BRAF V600: взрослые и подростки в возрасте 12 лет и старше, в монотерапии траметинибом или в комбинации с дабрафенибом. Траметиниб в монотерапии не показал клинической активности у пациентов, у которых заболевание прогрессировало на фоне предшествующего ингибитора BRAF.
• Адъювантная терапия меланомы III стадии с мутацией BRAF V600 после полной резекции: взрослые и подростки в возрасте 12 лет и старше, в комбинации с дабрафенибом.

Немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ)

• Взрослые с распространённым НМРЛ с мутацией BRAF V600 в комбинации с дабрафенибом.

Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ)

• Взрослые с местнораспространённым или метастатическим ДРЩЖ с мутацией BRAF V600E, рефрактерным к радиоактивному йоду (РАИ) или не подходящим для лечения им, с прогрессированием во время или после предшествующей системной терапии, в комбинации с дабрафенибом.

Глиома у детей (раствор для приёма внутрь Spexotras)

• Глиома низкой степени злокачественности (ГНСЗ): педиатрические пациенты в возрасте 1 года и старше с ГНСЗ с мутацией BRAF V600E, которым требуется системная терапия, в комбинации с дабрафенибом.
• Глиома высокой степени злокачественности (ГВСЗ): педиатрические пациенты в возрасте 1 года и старше с ГВСЗ с мутацией BRAF V600E, получившие как минимум одно предшествующее лучевое и/или химиотерапевтическое лечение, в комбинации с дабрафенибом.

• Гиперчувствительность к траметинибу или к любому из вспомогательных веществ (таблетки Mekinist и раствор для приёма внутрь Spexotras).

Самые частые побочные эффекты (не менее чем у 20% пациентов) при приёме траметиниба в монотерапии — сыпь, диарея, утомляемость, периферические отёки, тошнота и акнеформный дерматит. В комбинации с дабрафенибом — лихорадка, утомляемость, тошнота, сыпь, озноб, диарея, головная боль, артралгия, рвота, кашель, кровотечение и периферические отёки. Приведённые ниже частоты взяты из таблиц SmPC: комбинация с дабрафенибом у 1 188 взрослых (меланома, адъювантная терапия меланомы, рак лёгкого и щитовидной железы; средняя продолжительность лечения 16 месяцев) и траметиниб в монотерапии у 329 пациентов с меланомой.

Траметиниб в комбинации с дабрафенибом (взрослые)

Очень частые (≥1/10): назофарингит, инфекция мочевыводящих путей, нейтропения, анемия, снижение аппетита, головная боль, головокружение, артериальная гипертензия, кровотечение, кашель, боль в животе, запор, диарея, тошнота, рвота, сухость кожи, зуд, сыпь, эритема, акнеформный дерматит, артралгия, миалгия, боль в конечностях, мышечные спазмы, утомляемость, озноб, астения, периферические отёки, лихорадка, гриппоподобное состояние, увеличение массы тела (отмечено только у детей), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ).

Частые (≥1/100 до <1/10): целлюлит, фолликулит, паронихия, пустулёзная сыпь, плоскоклеточный рак кожи, папиллома, себорейный кератоз, тромбоцитопения, лейкопения, обезвоживание, гипонатриемия, гипофосфатемия, гипергликемия, периферическая нейропатия, нечёткость зрения, нарушение зрения, увеит, снижение фракции выброса, брадикардия, артериальная гипотензия, лимфедема, пневмонит, одышка, сухость во рту, стоматит, генерализованный эксфолиативный дерматит, актинический кератоз, ночная потливость, гиперкератоз, алопеция, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, поражения кожи, гипергидроз, панникулит, трещины кожи, фоточувствительность, почечная недостаточность и острое повреждение почек, воспаление слизистых оболочек, отёк лица, повышение активности щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы и креатинфосфокиназы, усиление токсичности облучения.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): новая первичная меланома, кожные выросты (акрохордон), гиперчувствительность, саркоидоз, хориоретинопатия, отслойка сетчатки, периорбитальный отёк, сердечная недостаточность, дисфункция левого желудочка, атриовентрикулярная блокада, перфорация желудочно-кишечного тракта, панкреатит, колит, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, рабдомиолиз.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, интерстициальное заболевание лёгких, нефрит.

Частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным): синдром лизиса опухоли, миокардит, синдром Стивенса-Джонсона, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), кожные реакции, связанные с татуировками.

Траметиниб в монотерапии (меланома)

Очень частые (≥1/10): артериальная гипертензия, кровотечение, кашель, одышка, диарея, тошнота, рвота, запор, боль в животе, сухость во рту, сыпь, акнеформный дерматит, сухость кожи, зуд, алопеция, утомляемость, периферические отёки, лихорадка, повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ).

Частые (≥1/100 до <1/10): фолликулит, паронихия, целлюлит, пустулёзная сыпь, анемия, гиперчувствительность, обезвоживание, периферическая нейропатия, нечёткость зрения, периорбитальный отёк, нарушение зрения, дисфункция левого желудочка, снижение фракции выброса, брадикардия, лимфедема, пневмонит, стоматит, эритема, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, трещины кожи, растрескивание кожи, отёк лица, воспаление слизистых оболочек, астения, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы и креатинфосфокиназы.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): хориоретинопатия, отёк диска зрительного нерва, отслойка сетчатки, окклюзия вены сетчатки, сердечная недостаточность, интерстициальное заболевание лёгких, перфорация желудочно-кишечного тракта, колит, рабдомиолиз.

Частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным): атриовентрикулярная блокада (включая полную блокаду).

Дети (Spexotras в комбинации с дабрафенибом)

У 171 педиатрического пациента в двух исследованиях самыми частыми побочными эффектами (не менее 20%) были лихорадка (70%), сыпь (49%), головная боль (47%), рвота (40%), утомляемость (36%), сухость кожи (35%), диарея (34%), кровотечение (34%), тошнота (29%), акнеформный дерматит (29%), боль в животе (28%), нейтропения (26%), кашель (24%) и повышение активности трансаминаз (22%). Самыми частыми тяжёлыми реакциями (3-й или 4-й степени) были нейтропения (15%), лихорадка (11%), повышение активности трансаминаз (6%) и увеличение массы тела (5%). Профиль в целом соответствовал профилю у взрослых. Долгосрочные данные о росте и созревании скелета ограничены.

Важные серьёзные реакции

Могут возникать кровотечения, включая массивные и смертельные; смертельное внутричерепное кровоизлияние наблюдалось менее чем у 1% пациентов в популяции безопасности при комбинированной терапии. Фракция выброса левого желудочка снижалась примерно у 8% пациентов, получавших комбинацию, в основном бессимптомно и обратимо, обычно через 2–5 месяцев после начала лечения. Сыпь возникает примерно у 60% пациентов, получающих траметиниб в монотерапии, и примерно у 27% при комбинации, в основном 1-й или 2-й степени. Повышение активности печёночных ферментов в основном 1-й или 2-й степени, и более 90% таких явлений при монотерапии траметинибом возникли в первые 6 месяцев. Лихорадка при комбинации возникает чаще и протекает тяжелее. Также сообщалось об интерстициальном заболевании лёгких, нарушениях зрения (включая окклюзию вены сетчатки и отслойку пигментного эпителия сетчатки), артериальной гипертензии и рабдомиолизе. О том, что делать, см. Особые указания.

Траметиниб выводится главным образом гидролитическими ферментами, а не ферментами CYP, поэтому метаболические взаимодействия с другими лекарственными средствами маловероятны, хотя взаимодействия через эти ферменты исключить нельзя.

• Сильные ингибиторы P-гликопротеина (например, верапамил, циклоспорин, ритонавир, хинидин, итраконазол): траметиниб является субстратом P-gp in vitro, и сильное ингибирование печёночного P-gp может повысить его уровни, поэтому рекомендуется осторожность.
• Субстраты BCRP (например, питавастатин): траметиниб может кратковременно ингибировать их в кишечнике; разделение приёма во времени на 2 часа уменьшает этот эффект. В остальном траметиниб вряд ли изменяет уровни других лекарственных средств через ферменты CYP или транспортёры.
• Гормональные контрацептивы: при монотерапии траметинибом потеря эффективности не ожидается. В комбинации с дабрафенибом они могут быть менее эффективными, поэтому необходим дополнительный барьерный метод.
• Дабрафениб: при совместном применении также действуют взаимодействия, описанные в разделах 4.4 и 4.5 SmPC дабрафениба.
• Антикоагулянты и антиагреганты: могут повышать риск кровотечения.
• Лекарственные средства с признанным риском перфорации желудочно-кишечного тракта: применять с осторожностью, особенно у пациентов с другими факторами риска.
• Лучевая терапия: токсичность облучения может усиливаться, если траметиниб назначают вместе с дабрафенибом до, во время или после лучевой терапии.
• Пища: пища снижает всасывание. Принимайте траметиниб как минимум за 1 час до или через 2 часа после еды.

Лечение должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Перед лечением мутация BRAF V600 в опухоли (V600E при глиоме) должна быть подтверждена с помощью медицинского изделия для диагностики in vitro с маркировкой CE; если такого изделия нет, используется другой валидированный тест. Доза дабрафениба, назначаемого вместе с траметинибом, указана в SmPC дабрафениба.

Таблетки принимают внутрь, запивая полным стаканом воды, не разжёвывая и не измельчая, без пищи (как минимум за 1 час до или через 2 часа после еды) и примерно в одно и то же время каждый день. В комбинации с дабрафенибом суточную дозу траметиниба принимают в одно и то же время каждый день вместе с утренней или вечерней дозой дабрафениба.

Таблетки Mekinist: рекомендуемая доза

• Взрослые: 2 мг один раз в день независимо от массы тела.
• Подростки в возрасте от 12 до 18 лет с меланомой: в зависимости от массы тела: от 26 до 37 кг — 1 мг один раз в день; от 38 до 50 кг — 1,5 мг один раз в день; 51 кг и более — 2 мг один раз в день. Доза для таблеток при массе тела менее 26 кг не установлена.
• Продолжительность: пока пациент получает пользу от лечения или пока токсичность не станет неприемлемой. При адъювантной терапии меланомы — 12 месяцев, если заболевание не рецидивирует или токсичность не становится неприемлемой.

Раствор для приёма внутрь Spexotras: рекомендуемая доза

Spexotras назначают один раз в день в комбинации с диспергируемыми таблетками дабрафениба в объёме восстановленного раствора, определяемом по массе тела (с округлением до ближайшего килограмма):

• 8 кг: 6 мл (0,30 мг)
• от 9 до 10 кг: 7 мл (0,35 мг)
• 11 кг: 8 мл (0,40 мг)
• от 12 до 13 кг: 9 мл (0,45 мг)
• от 14 до 17 кг: 11 мл (0,55 мг)
• от 18 до 21 кг: 14 мл (0,70 мг)
• от 22 до 25 кг: 17 мл (0,85 мг)
• от 26 до 29 кг: 18 мл (0,90 мг)
• от 30 до 33 кг: 20 мл (1 мг)
• от 34 до 37 кг: 23 мл (1,15 мг)
• от 38 до 41 кг: 25 мл (1,25 мг)
• от 42 до 45 кг: 28 мл (1,40 мг)
• от 46 до 50 кг: 32 мл (1,60 мг)
• 51 кг и более: 40 мл (2 мг)

Доза для массы тела менее 8 кг не установлена. Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или до появления неприемлемой токсичности. Данные о пациентах старше 18 лет с глиомой ограничены, поэтому продолжение лечения во взрослом возрасте зависит от индивидуального соотношения пользы и риска. Порошок восстанавливают перед применением; следуйте SmPC и инструкции-вкладышу для пациента.

Коррекция дозы при побочных эффектах

• Побочные эффекты могут потребовать снижения дозы, перерыва в лечении или его окончательной отмены; пошаговые таблицы уровней доз приведены в SmPC и здесь не воспроизводятся.
• При плоскоклеточном раке кожи или новой первичной меланоме изменение дозы не рекомендуется (см. SmPC дабрафениба).
• При применении Spexotras в случае токсичности, связанной с лечением, траметиниб и дабрафениб снижают, прерывают или отменяют одновременно.
• Конкретные ситуации описаны в разделе Особые указания: лихорадка 38 °C и выше, подозрение на интерстициальное заболевание лёгких, окклюзия вены сетчатки, отслойка пигментного эпителия сетчатки, снижение фракции выброса, тяжёлые кожные реакции и угрожающая жизни тромбоэмболия лёгочной артерии.

Особые группы пациентов

• Пожилые: коррекция начальной дозы у пациентов старше 65 лет не требуется. Реакции, приводившие к снижению дозы, перерыву в лечении или окончательной отмене, чаще возникали у пациентов в возрасте 65 лет и старше, поэтому может потребоваться более частая коррекция.
• Почечная недостаточность: при лёгкой или умеренной недостаточности коррекция не требуется; данных при тяжёлой недостаточности нет, поэтому применять с осторожностью.
• Печёночная недостаточность: при лёгкой недостаточности коррекция не требуется; при умеренной или тяжёлой недостаточности применять с осторожностью.
• Раса: данные у неевропеоидных пациентов ограничены; у азиатских пациентов коррекция дозы не требуется.
• Дети и подростки: применение таблеток Mekinist у лиц младше 18 лет не установлено, за исключением подростков в возрасте 12 лет и старше с меланомой (см. выше). Spexotras предназначен для детей в возрасте 1 года и старше с глиомой. Исследования на молодых животных выявили нежелательные эффекты, не наблюдавшиеся у взрослых животных.

Пропущенная доза или рвота после приёма

Пропущенную дозу траметиниба принимают, только если до следующей запланированной дозы остаётся более 12 часов. В комбинации с дабрафенибом пропущенную дозу дабрафениба принимают, только если до следующей остаётся более 6 часов. Если рвота возникла после приёма дозы, её не повторяют; следующую дозу принимают в запланированное время.

Тестирование на мутацию BRAF V600

Лечение предназначено только для опухолей с подтверждённой мутацией BRAF V600. Эффективность и безопасность не изучались при меланоме, давшей отрицательный результат теста на неё.

Применение с дабрафенибом

Если траметиниб применяют в комбинации с дабрафенибом, перед началом лечения необходимо прочитать SmPC дабрафениба, в том числе его предупреждения и меры предосторожности.

Предшествующее лечение ингибитором BRAF

Траметиниб в монотерапии не сравнивался с ингибитором BRAF в клиническом исследовании, и частота ответа на него, по-видимому, ниже. После прогрессирования на фоне ингибитора BRAF траметиниб в монотерапии не показал клинической активности, а комбинация, вероятно, будет менее эффективной, поэтому сначала следует рассмотреть другие варианты. Оптимальная последовательность лечения после прогрессирования на фоне ингибитора BRAF не установлена.

Новые злокачественные новообразования

При применении с дабрафенибом могут возникать новые кожные и внекожные злокачественные новообразования. Плоскоклеточный рак кожи (включая кератоакантому) и новую первичную меланому можно лечить иссечением без изменения терапии. Дабрафениб может повышать риск внекожных злокачественных новообразований при наличии мутаций RAS; при злокачественных новообразованиях с мутацией RAS изменение дозы траметиниба не требуется.

Кровотечение

Отмечались массивные и смертельные кровотечения. Риск у пациентов с числом тромбоцитов менее 75 000 неизвестен, так как они были исключены из исследований. Антиагреганты или антикоагулянты могут повышать риск. При возникновении кровотечения проводят лечение по клиническим показаниям.

Функция сердца и артериальное давление

Траметиниб может снижать фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ). ФВЛЖ следует оценивать у всех пациентов перед лечением, через месяц после начала и затем примерно каждые 3 месяца. При нарушении функции левого желудочка следует соблюдать осторожность; пациенты с дисфункцией левого желудочка, сердечной недостаточностью II–IV функционального класса по NYHA, острым коронарным синдромом в течение последних 6 месяцев, клинически значимыми неконтролируемыми аритмиями или неконтролируемой артериальной гипертензией были исключены из исследований, поэтому безопасность у них неизвестна. Острая тяжёлая дисфункция левого желудочка вследствие миокардита изредка отмечалась при применении комбинации и полностью проходила после отмены, поэтому врачам следует следить за новыми или усугубляющимися проявлениями со стороны сердца. Артериальное давление следует измерять в начале лечения и контролировать в ходе лечения, а артериальную гипертензию лечить стандартной терапией.

Лихорадка

Лихорадка при комбинации возникает чаще и протекает тяжелее, и может сопровождаться сильным ознобом, обезвоживанием и низким артериальным давлением, иногда приводящими к острой почечной недостаточности. Прервите приём траметиниба (и дабрафениба, если он назначен), когда температура достигает 38 °C и выше, а также при первом симптоме лихорадки, если она возобновляется. Начните приём жаропонижающего средства, например ибупрофена или парацетамола, при их недостаточной эффективности рассмотрите пероральные кортикостероиды и проверьте наличие признаков инфекции. Возобновите лечение, когда лихорадка пройдёт; если она сопровождалась другими тяжёлыми проявлениями, возобновите его в сниженной дозе.

Заболевания лёгких

Интерстициальное заболевание лёгких или пневмонит возникли у 2,4% пациентов (5 из 211) в исследовании III фазы траметиниба в монотерапии, причём всем потребовалась госпитализация, а в исследованиях комбинации — примерно у 1% или менее. При подозрении на это заболевание, например при новом или усиливающемся кашле, одышке, гипоксии, плевральном выпоте или инфильтратах, приём траметиниба приостанавливают и полностью прекращают, если диагностировано интерстициальное заболевание лёгких или пневмонит, связанные с лечением. Дабрафениб можно продолжать в той же дозе.

Нарушения со стороны глаз

Могут возникать отслойка пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС) и окклюзия вены сетчатки (ОВС), а также нечёткость зрения, снижение остроты зрения и другие нарушения зрения; при комбинации сообщалось об увеите и иридоциклите. Траметиниб не рекомендуется пациентам с ОВС в анамнезе, а его безопасность не установлена при наличии факторов риска ОВС (неконтролируемая глаукома или повышенное внутриглазное давление, неконтролируемая артериальная гипертензия или сахарный диабет, повышенная вязкость крови или гиперкоагуляция). Любое новое нарушение зрения, например снижение центрального зрения, нечёткость зрения или потеря зрения, требует срочного офтальмологического обследования. При ОПЭС следуйте схеме изменения дозы, приведённой в SmPC, а при ОВС навсегда прекратите приём траметиниба.

Кожные реакции

Сыпь возникает примерно у 60% пациентов, получающих траметиниб в монотерапии, и примерно у 27% при комбинации, в основном 1-й или 2-й степени, и редко требует изменения дозы. При комбинации сообщалось о тяжёлых кожных нежелательных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона и DRESS, которые могут быть угрожающими жизни или смертельными. Пациентов следует до начала лечения проинформировать о предупреждающих признаках и тщательно наблюдать; при их появлении дабрафениб и траметиниб отменяют.

Печень, мышцы, почки и поджелудочная железа

• Печень: функцию печени следует контролировать каждые четыре недели в течение 6 месяцев после начала лечения, затем по клиническим показаниям. При умеренной или тяжёлой печёночной недостаточности необходима осторожность, так как траметиниб выводится путём метаболизма и экскреции с желчью.
• Мышцы: сообщалось о рабдомиолизе. Признаки или симптомы требуют клинической оценки и лечения по показаниям; в тяжёлых случаях потребовались госпитализация, перерыв в лечении или его окончательная отмена.
• Почки и поджелудочная железа: при комбинации сообщалось о почечной недостаточности и панкреатите (см. SmPC дабрафениба).

Тромбоэмболия

Могут возникать тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии. Пациентам с одышкой, болью в груди или отёком руки или ноги следует немедленно обратиться за медицинской помощью. При угрожающей жизни тромбоэмболии лёгочной артерии траметиниб и дабрафениб отменяют навсегда.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Сообщалось о колите и перфорации желудочно-кишечного тракта, в том числе со смертельным исходом. У пациентов с факторами риска следует соблюдать осторожность: дивертикулит в анамнезе, метастазы в желудочно-кишечный тракт или сопутствующие лекарственные средства с признанным риском перфорации.

Другие серьёзные реакции при применении с дабрафенибом

• Саркоидоз: поражает в основном кожу, лёгкие, глаза и лимфатические узлы. Его не следует принимать за прогрессирование заболевания, и лечение обычно можно продолжать.
• Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ): при подтверждении оба препарата отменяют и лечат ГЛГ.
• Синдром лизиса опухоли: может быть смертельным. Факторы риска — большая опухолевая масса, хроническая почечная недостаточность, олигурия, обезвоживание, низкое артериальное давление и кислая моча. Необходим тщательный мониторинг; следует рассмотреть профилактическую гидратацию.
• Лучевая токсичность: сообщалось о повторном проявлении лучевых реакций и радиосенсибилизации, в основном кожи, но иногда и других областей, например спинного мозга. Соблюдайте осторожность при лучевой терапии, проводимой одновременно или последовательно.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщины, которые могут забеременеть, должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 16 недель после последней дозы. В комбинации с дабрафенибом гормональные контрацептивы могут быть менее эффективными, поэтому следует использовать барьерный метод.
• Беременность: траметиниб не следует назначать беременным женщинам. Адекватных исследований при беременности нет, а исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Если препарат применяется во время беременности или пациентка забеременела, ей следует сообщить о возможной опасности для плода.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли траметиниб в грудное молоко, и риск для младенца исключить нельзя. Его не следует назначать кормящим матерям; необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или приёма траметиниба.
• Фертильность: данных у человека нет. Исследования на животных выявили нежелательные эффекты на женские репродуктивные органы, и траметиниб может нарушать фертильность у человека. Влияние на сперматогенез наблюдалось у животных, получавших дабрафениб.

Натрий

Каждая таблетка Mekinist содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть по сути не содержит натрия.

Влияние на управление транспортными средствами

Траметиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам следует учитывать, что утомляемость, головокружение или проблемы с глазами могут влиять на эти виды деятельности.

• Таблетки Mekinist: особых температурных требований нет. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света и влаги, флакон держать плотно закрытым (флакон имеет крышку с защитой от вскрытия детьми и содержит влагопоглотитель). После вскрытия флакона хранить при температуре не выше 30 °C и использовать в течение 30 дней.
• Порошок Spexotras для приготовления раствора для приёма внутрь: хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C в оригинальной упаковке для защиты от света и влаги. Не нарушать холодовую цепь при хранении и транспортировке. После восстановления хранить при температуре ниже 25 °C, не замораживать и выбросить неиспользованный раствор через 35 дней после восстановления.

• Таблетки Mekinist: 3 года в нераспечатанном флаконе; после вскрытия использовать в течение 30 дней.
• Порошок Spexotras для приготовления раствора для приёма внутрь: 3 года; восстановленный раствор выбрасывают через 35 дней.

Только по рецепту (Rx). Лечение начинает и контролирует врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов, после подтверждения мутации BRAF в опухоли. Таблетки Mekinist и Spexotras принимают дома, поэтому они поставляются пациенту или лечащей клинике по рецепту, при этом для охлаждаемого порошка Spexotras доставка осуществляется с соблюдением холодовой цепи.