Tramétinib

Le tramétinib est un inhibiteur allostérique, réversible et hautement sélectif de MEK1 et MEK2. Ces kinases transmettent les signaux de croissance de RAS et RAF à ERK, qui contrôle la prolifération, la différenciation, la survie et la croissance cellulaires. Dans de nombreux mélanomes et autres cancers, cette voie est activée en permanence par une mutation BRAF V600 (BRAF est muté dans environ la moitié des mélanomes, et V600E et V600K représentent la plupart de ces mutations), si bien que le blocage de MEK ralentit la croissance des cellules tumorales.

Mécanisme d’action

• Inhibition de MEK : le tramétinib se lie à MEK1 et MEK2 avec une forte affinité et bloque à la fois leur activation par BRAF et leur activité kinase. Comme il se lie à l’enzyme non phosphorylée, il maintient aussi MEK sous sa forme non phosphorylée, inactive.
• Tumeurs avec mutation BRAF V600 : il inhibe la croissance de lignées cellulaires de mélanome avec mutation BRAF V600 et a des effets antitumoraux dans des modèles animaux de mélanome avec mutation BRAF V600.
• Association avec le dabrafénib : le dabrafénib inhibe les kinases RAF, de sorte que les deux médicaments bloquent en même temps deux kinases de la même voie. Dans des études de laboratoire, l’association a inhibé plus fortement les cellules tumorales avec mutation BRAF V600 que chacun des médicaments seul et a retardé l’émergence d’une résistance dans des xénogreffes de mélanome avec mutation BRAF V600.
• Statut mutationnel : la mutation BRAF V600 doit être confirmée par un test validé avant le traitement. L’efficacité et la sécurité n’ont pas été évaluées dans le mélanome dont le test de la mutation était négatif.

Pharmacocinétique

• Absorption : le délai médian pour atteindre la concentration maximale est de 1,5 heure. La biodisponibilité absolue moyenne d’un comprimé de 2 mg est de 72 % par rapport à une microdose intraveineuse, et l’exposition augmente proportionnellement à la dose lors d’administrations répétées. À 2 mg une fois par jour, la concentration maximale moyenne géométrique à l’état d’équilibre est de 22,2 ng/ml, l’ASC de 370 ng·h/ml et la concentration avant la dose de 12,1 ng/ml (rapport entre concentration maximale et résiduelle de 1,8), avec une faible variabilité entre les patients (inférieure à 28 %). Le tramétinib s’accumule lors d’une administration quotidienne (rapport moyen d’accumulation de 6,0) et atteint l’état d’équilibre au jour 15. Un repas riche en graisses et en calories diminue la concentration maximale de 70 % et l’ASC de 10 %, ce qui explique que les comprimés se prennent en dehors des repas.
• Distribution : lié à 97,4 % aux protéines plasmatiques humaines ; volume de distribution d’environ 1 200 l, déterminé après une microdose intraveineuse.
• Métabolisme : principalement désacétylation, seule ou associée à une mono-oxygénation, par les carboxylestérases 1b, 1c et 2 (d’autres enzymes hydrolytiques peuvent y contribuer) ; le métabolite désacétylé est ensuite glucuronoconjugué. L’oxydation par le CYP3A4 est une voie mineure. Après des doses uniques et répétées, le tramétinib inchangé est le principal composant circulant dans le plasma.
• Élimination : demi-vie terminale moyenne d’environ 127 heures (5,3 jours) après une dose unique ; clairance plasmatique intraveineuse de 3,21 l/h. En raison de la longue demi-vie, moins de 50 % d’une dose orale radiomarquée ont été retrouvés en 10 jours. Les substances liées au médicament ont été excrétées principalement dans les fèces (plus de 80 % de la radioactivité retrouvée) et, en faible proportion, dans les urines (jusqu’à 19 %) ; moins de 0,1 % de la dose excrétée correspondait à du tramétinib inchangé dans les urines.
• Populations particulières : une insuffisance rénale légère ou modérée ne modifie pas la dose. Une étude de pharmacologie clinique n’a montré qu’un effet limité d’une insuffisance hépatique modérée à sévère sur l’exposition. L’analyse de population n’a pas mis en évidence de différences pharmacocinétiques significatives entre les patients asiatiques et caucasiens.

Une mutation BRAF V600 doit être confirmée dans la tumeur avant le traitement (voir Administration et posologie).

Mélanome

• Mélanome non résécable ou métastatique avec mutation BRAF V600 : adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus, avec le tramétinib seul ou en association avec le dabrafénib. Le tramétinib seul n’a pas montré d’activité clinique chez les patients dont la maladie a progressé sous un inhibiteur de BRAF antérieur.
• Traitement adjuvant du mélanome de stade III avec mutation BRAF V600, après résection complète : adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus, en association avec le dabrafénib.

Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)

• Adultes atteints d’un CBNPC avancé avec mutation BRAF V600, en association avec le dabrafénib.

Cancer différencié de la thyroïde (CDT)

• Adultes atteints d’un CDT localement avancé ou métastatique avec mutation BRAF V600E, réfractaire à l’iode radioactif (IRA) ou non éligible à celui-ci et ayant progressé pendant ou après un traitement systémique antérieur, en association avec le dabrafénib.

Gliome pédiatrique (solution buvable de Spexotras)

• Gliome de bas grade (GBG) : patients pédiatriques âgés de 1 an et plus atteints d’un GBG avec mutation BRAF V600E nécessitant un traitement systémique, en association avec le dabrafénib.
• Gliome de haut grade (GHG) : patients pédiatriques âgés de 1 an et plus atteints d’un GHG avec mutation BRAF V600E ayant reçu au moins un traitement antérieur par radiothérapie et/ou chimiothérapie, en association avec le dabrafénib.

• Hypersensibilité au tramétinib ou à l’un des excipients (comprimés de Mekinist et solution buvable de Spexotras).

Les effets indésirables les plus fréquents (au moins 20 % des patients) du tramétinib seul sont l’éruption cutanée, la diarrhée, la fatigue, l’œdème périphérique, les nausées et la dermatite acnéiforme. Avec le dabrafénib, ce sont la pyrexie, la fatigue, les nausées, l’éruption cutanée, les frissons, la diarrhée, les céphalées, l’arthralgie, les vomissements, la toux, l’hémorragie et l’œdème périphérique. Les fréquences ci-dessous proviennent des tableaux du RCP : l’association avec le dabrafénib chez 1 188 adultes (mélanome, mélanome adjuvant, cancer du poumon et de la thyroïde ; traitement moyen de 16 mois) et le tramétinib seul chez 329 patients atteints de mélanome.

Tramétinib avec le dabrafénib (adultes)

Très fréquents (≥1/10) : rhinopharyngite, infection des voies urinaires, neutropénie, anémie, diminution de l’appétit, céphalées, sensations vertigineuses, hypertension, hémorragie, toux, douleur abdominale, constipation, diarrhée, nausées, vomissements, sécheresse cutanée, prurit, éruption cutanée, érythème, dermatite acnéiforme, arthralgie, myalgie, douleur dans les extrémités, spasmes musculaires, fatigue, frissons, asthénie, œdème périphérique, pyrexie, syndrome pseudo-grippal, prise de poids (rapportée uniquement chez les patients pédiatriques), augmentation de l’alanine aminotransférase et de l’aspartate aminotransférase.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : cellulite, folliculite, paronychie, éruption pustuleuse, carcinome épidermoïde cutané, papillome, kératose séborrhéique, thrombocytopénie, leucopénie, déshydratation, hyponatrémie, hypophosphatémie, hyperglycémie, neuropathie périphérique, vision trouble, déficience visuelle, uvéite, diminution de la fraction d’éjection, bradycardie, hypotension, lymphœdème, pneumopathie inflammatoire, dyspnée, sécheresse buccale, stomatite, dermatite exfoliative généralisée, kératose actinique, sueurs nocturnes, hyperkératose, alopécie, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, lésion cutanée, hyperhidrose, panniculite, fissures cutanées, photosensibilité, insuffisance rénale et atteinte rénale aiguë, inflammation des muqueuses, œdème du visage, augmentation des phosphatases alcalines, de la gamma-glutamyltransférase et de la créatine phosphokinase, potentialisation de la toxicité du rayonnement.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : nouveau mélanome primitif, acrochordon (fibromes mous), hypersensibilité, sarcoïdose, choriorétinopathie, décollement de la rétine, œdème périorbitaire, insuffisance cardiaque, dysfonctionnement ventriculaire gauche, bloc auriculo-ventriculaire, perforation gastro-intestinale, pancréatite, colite, dermatose neutrophilique fébrile aiguë, rhabdomyolyse.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : lymphohistiocytose hémophagocytaire, pneumopathie interstitielle, néphrite.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) : syndrome de lyse tumorale, myocardite, syndrome de Stevens-Johnson, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), réactions cutanées associées aux tatouages.

Tramétinib seul (mélanome)

Très fréquents (≥1/10) : hypertension, hémorragie, toux, dyspnée, diarrhée, nausées, vomissements, constipation, douleur abdominale, sécheresse buccale, éruption cutanée, dermatite acnéiforme, sécheresse cutanée, prurit, alopécie, fatigue, œdème périphérique, pyrexie, augmentation de l’aspartate aminotransférase.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : folliculite, paronychie, cellulite, éruption pustuleuse, anémie, hypersensibilité, déshydratation, neuropathie périphérique, vision trouble, œdème périorbitaire, déficience visuelle, dysfonctionnement ventriculaire gauche, diminution de la fraction d’éjection, bradycardie, lymphœdème, pneumopathie inflammatoire, stomatite, érythème, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, fissures cutanées, peau craquelée, œdème du visage, inflammation des muqueuses, asthénie, augmentation de l’alanine aminotransférase, des phosphatases alcalines et de la créatine phosphokinase.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : choriorétinopathie, œdème papillaire, décollement de la rétine, occlusion de la veine rétinienne, insuffisance cardiaque, pneumopathie interstitielle, perforation gastro-intestinale, colite, rhabdomyolyse.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) : bloc auriculo-ventriculaire (y compris bloc complet).

Enfants (Spexotras avec le dabrafénib)

Chez 171 patients pédiatriques dans deux études, les effets indésirables les plus fréquents (au moins 20 %) étaient la pyrexie (70 %), l’éruption cutanée (49 %), les céphalées (47 %), les vomissements (40 %), la fatigue (36 %), la sécheresse cutanée (35 %), la diarrhée (34 %), l’hémorragie (34 %), les nausées (29 %), la dermatite acnéiforme (29 %), la douleur abdominale (28 %), la neutropénie (26 %), la toux (24 %) et l’élévation des transaminases (22 %). Les réactions sévères (de grade 3 ou 4) les plus fréquentes étaient la neutropénie (15 %), la pyrexie (11 %), l’élévation des transaminases (6 %) et la prise de poids (5 %). Le profil était globalement cohérent avec celui des adultes. Les données à long terme sur la croissance et la maturation squelettique sont limitées.

Réactions graves importantes

Des hémorragies, y compris majeures et fatales, peuvent survenir ; l’hémorragie intracrânienne fatale a touché moins de 1 % des patients de la population de sécurité de l’association. La fraction d’éjection ventriculaire gauche a diminué chez environ 8 % des patients recevant l’association, le plus souvent sans symptômes et de façon réversible, généralement 2 à 5 mois après le début du traitement. L’éruption cutanée touche environ 60 % des patients sous tramétinib seul et environ 27 % sous l’association, le plus souvent de grade 1 ou 2. Les élévations des enzymes hépatiques sont le plus souvent de grade 1 ou 2, et plus de 90 % de ces événements sous tramétinib seul sont survenus au cours des 6 premiers mois. La fièvre est plus fréquente et plus sévère avec l’association. Une pneumopathie interstitielle, des troubles visuels (y compris l’occlusion de la veine rétinienne et le décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien), une hypertension et une rhabdomyolyse ont également été rapportés. Voir Précautions particulières pour la conduite à tenir.

Le tramétinib est éliminé principalement par des enzymes hydrolytiques plutôt que par les enzymes du CYP, de sorte que les interactions métaboliques avec d’autres médicaments sont peu probables, bien que les interactions par l’intermédiaire de ces enzymes ne puissent être exclues.

• Inhibiteurs puissants de la glycoprotéine P (par exemple vérapamil, ciclosporine, ritonavir, quinidine, itraconazole) : le tramétinib est un substrat de la P-gp in vitro, et une forte inhibition de la P-gp hépatique pourrait augmenter ses concentrations ; la prudence est donc recommandée.
• Substrats de la BCRP (par exemple pitavastatine) : le tramétinib peut les inhiber brièvement dans l’intestin ; espacer les prises de 2 heures réduit l’effet. Par ailleurs, le tramétinib est peu susceptible de modifier les concentrations d’autres médicaments par l’intermédiaire des enzymes du CYP ou des transporteurs.
• Contraceptifs hormonaux : aucune perte d’efficacité n’est attendue avec le tramétinib seul. Avec le dabrafénib, ils peuvent être moins efficaces, de sorte qu’une méthode de barrière supplémentaire est nécessaire.
• Dabrafénib : lorsqu’ils sont utilisés ensemble, les interactions décrites aux rubriques 4.4 et 4.5 du RCP du dabrafénib s’appliquent également.
• Anticoagulants et antiagrégants plaquettaires : peuvent augmenter le risque d’hémorragie.
• Médicaments présentant un risque reconnu de perforation gastro-intestinale : à utiliser avec prudence, en particulier chez les patients présentant d’autres facteurs de risque.
• Radiothérapie : la toxicité du rayonnement peut être potentialisée lorsque le tramétinib est administré avec le dabrafénib avant, pendant ou après la radiothérapie.
• Aliments : les aliments diminuent l’absorption. Prendre le tramétinib au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas.

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Avant le traitement, la mutation BRAF V600 de la tumeur (V600E pour le gliome) doit être confirmée à l’aide d’un dispositif médical de diagnostic in vitro marqué CE ; s’il n’y en a pas de disponible, un autre test validé est utilisé. La dose de dabrafénib administrée avec le tramétinib est indiquée dans le RCP du dabrafénib.

Les comprimés se prennent par voie orale avec un grand verre d’eau, sans être mâchés ni écrasés, en dehors des repas (au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas) et à peu près à la même heure chaque jour. Avec le dabrafénib, la dose quotidienne de tramétinib se prend à la même heure chaque jour, en même temps que la dose du matin ou du soir de dabrafénib.

Comprimés de Mekinist : dose recommandée

• Adultes : 2 mg une fois par jour, quel que soit le poids corporel.
• Adolescents de 12 à moins de 18 ans atteints de mélanome : selon le poids corporel : 26 à 37 kg, 1 mg une fois par jour ; 38 à 50 kg, 1,5 mg une fois par jour ; 51 kg ou plus, 2 mg une fois par jour. Aucune dose n’a été établie pour les comprimés en dessous de 26 kg.
• Durée : jusqu’à ce que le patient ne tire plus de bénéfice ou que la toxicité devienne inacceptable. Dans le mélanome adjuvant, 12 mois, sauf en cas de récidive de la maladie ou de toxicité inacceptable.

Solution buvable de Spexotras : dose recommandée

Spexotras est administré une fois par jour en association avec les comprimés dispersibles de dabrafénib, dans un volume de solution reconstituée déterminé selon le poids corporel (arrondi au kg le plus proche) :

• 8 kg : 6 ml (0,30 mg)
• 9 à 10 kg : 7 ml (0,35 mg)
• 11 kg : 8 ml (0,40 mg)
• 12 à 13 kg : 9 ml (0,45 mg)
• 14 à 17 kg : 11 ml (0,55 mg)
• 18 à 21 kg : 14 ml (0,70 mg)
• 22 à 25 kg : 17 ml (0,85 mg)
• 26 à 29 kg : 18 ml (0,90 mg)
• 30 à 33 kg : 20 ml (1 mg)
• 34 à 37 kg : 23 ml (1,15 mg)
• 38 à 41 kg : 25 ml (1,25 mg)
• 42 à 45 kg : 28 ml (1,40 mg)
• 46 à 50 kg : 32 ml (1,60 mg)
• 51 kg ou plus : 40 ml (2 mg)

La dose pour un poids corporel inférieur à 8 kg n’a pas été établie. Le traitement est poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à une toxicité inacceptable. Les données chez les patients de plus de 18 ans atteints de gliome sont limitées, de sorte que la poursuite du traitement à l’âge adulte dépend de la balance bénéfice-risque individuelle. La poudre est reconstituée avant utilisation ; suivre le RCP et la notice.

Adaptations de dose en cas d’effets indésirables

• Les effets indésirables peuvent nécessiter une réduction de dose, une interruption ou un arrêt définitif ; les tableaux détaillés des niveaux de dose figurent dans le RCP et ne sont pas reproduits ici.
• Aucune modification de dose n’est recommandée en cas de carcinome épidermoïde cutané ou de nouveau mélanome primitif (voir le RCP du dabrafénib).
• Avec Spexotras, en cas de toxicité liée au traitement, le tramétinib et le dabrafénib sont réduits, interrompus ou arrêtés ensemble.
• Les situations déclenchantes spécifiques sont décrites sous Précautions particulières : fièvre de 38 °C ou plus, suspicion de pneumopathie interstitielle, occlusion de la veine rétinienne, décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien, baisses de la fraction d’éjection, réactions cutanées sévères et embolie pulmonaire engageant le pronostic vital.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucune adaptation de la dose initiale au-delà de 65 ans. Les réactions ayant conduit à une réduction de dose, une interruption ou un arrêt définitif étaient plus probables chez les patients âgés de 65 ans et plus, de sorte que des adaptations plus fréquentes peuvent être nécessaires.
• Insuffisance rénale : aucune adaptation en cas d’insuffisance légère ou modérée ; il n’existe pas de données en cas d’insuffisance sévère, d’où la prudence.
• Insuffisance hépatique : aucune adaptation en cas d’insuffisance légère ; prudence en cas d’insuffisance modérée ou sévère.
• Origine ethnique : données limitées chez les patients non caucasiens ; aucune adaptation de dose n’est nécessaire chez les patients asiatiques.
• Enfants et adolescents : l’utilisation des comprimés de Mekinist n’est pas établie avant 18 ans, sauf chez les adolescents âgés de 12 ans et plus atteints de mélanome (voir ci-dessus). Spexotras est destiné aux enfants âgés de 1 an et plus atteints de gliome. Des études chez de jeunes animaux ont montré des effets indésirables qui n’ont pas été observés chez les animaux adultes.

Oubli ou vomissement d’une dose

Une dose oubliée de tramétinib n’est prise que s’il reste plus de 12 heures avant la prochaine dose prévue. Avec le dabrafénib, une dose oubliée de dabrafénib n’est prise que s’il reste plus de 6 heures avant la suivante. En cas de vomissements après une dose, celle-ci n’est pas répétée ; la dose suivante est prise à l’heure prévue.

Test de la mutation BRAF V600

Le traitement est réservé aux tumeurs présentant une mutation BRAF V600 confirmée. L’efficacité et la sécurité n’ont pas été évaluées dans le mélanome dont le test de cette mutation était négatif.

Utilisation avec le dabrafénib

Lorsque le tramétinib est associé au dabrafénib, le RCP du dabrafénib doit être lu avant le début du traitement, notamment pour ses mises en garde et précautions d’emploi.

Traitement antérieur par un inhibiteur de BRAF

Le tramétinib seul n’a pas été comparé à un inhibiteur de BRAF dans une étude clinique, et ses taux de réponse semblent plus faibles. Après une progression sous un inhibiteur de BRAF, le tramétinib seul n’a montré aucune activité clinique, et l’association est probablement moins efficace, de sorte que d’autres options doivent être envisagées en premier. La meilleure séquence de traitements après une progression sous un inhibiteur de BRAF n’a pas été établie.

Nouvelles tumeurs malignes

Avec le dabrafénib, de nouvelles tumeurs malignes cutanées et non cutanées peuvent survenir. Un carcinome épidermoïde cutané (y compris le kératoacanthome) et un nouveau mélanome primitif peuvent être pris en charge par exérèse sans modifier le traitement. Le dabrafénib peut augmenter le risque de tumeurs malignes non cutanées en présence de mutations RAS ; le tramétinib ne nécessite aucune modification de dose en cas de tumeur maligne avec mutation RAS.

Hémorragie

Des hémorragies majeures et fatales sont survenues. Le risque chez les patients dont le nombre de plaquettes est inférieur à 75 000 n’est pas connu, car ils ont été exclus des études. Les antiagrégants plaquettaires ou les anticoagulants peuvent augmenter le risque. En cas de saignement, traiter selon les indications cliniques.

Fonction cardiaque et tension artérielle

Le tramétinib peut diminuer la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG). La FEVG doit être évaluée chez tous les patients avant le traitement, un mois après le début, puis environ tous les 3 mois. La prudence s’impose en cas d’altération de la fonction ventriculaire gauche ; les patients présentant un dysfonctionnement ventriculaire gauche, une insuffisance cardiaque de classe II à IV de la NYHA, un syndrome coronarien aigu au cours des 6 derniers mois, des arythmies non contrôlées cliniquement significatives ou une hypertension non contrôlée ont été exclus des études, de sorte que la sécurité chez eux est inconnue. Un dysfonctionnement ventriculaire gauche aigu et sévère dû à une myocardite a été rapporté occasionnellement avec l’association et s’est résolu complètement à l’arrêt, de sorte que les médecins doivent surveiller l’apparition de signes cardiaques nouveaux ou qui s’aggravent. La tension artérielle doit être mesurée au début et surveillée pendant le traitement, et l’hypertension traitée par un traitement standard.

Pyrexie

La fièvre est plus fréquente et plus sévère avec l’association et peut s’accompagner de frissons importants, d’une déshydratation et d’une hypotension, conduisant parfois à une insuffisance rénale aiguë. Interrompre le tramétinib (et le dabrafénib, s’il est administré) lorsque la température atteint 38 °C ou plus, et dès le premier symptôme de fièvre en cas de récidive. Débuter un antipyrétique tel que l’ibuprofène ou le paracétamol, envisager des corticoïdes oraux si ceux-ci ne suffisent pas, et rechercher des signes d’infection. Reprendre le traitement lorsque la fièvre a disparu ; si elle s’accompagnait d’autres signes sévères, le reprendre à une dose réduite.

Maladie pulmonaire

Une pneumopathie interstitielle ou inflammatoire est survenue chez 2,4 % des patients (5 sur 211) dans une étude de phase III du tramétinib seul, tous ayant nécessité une hospitalisation, et chez environ 1 % ou moins dans les études de l’association. Suspendre le tramétinib chez les patients chez lesquels la maladie est suspectée, par exemple en cas de toux ou de dyspnée nouvelles ou qui s’aggravent, d’hypoxie, d’épanchement pleural ou d’infiltrats, et l’arrêter définitivement si une pneumopathie interstitielle ou inflammatoire liée au traitement est diagnostiquée. Le dabrafénib peut être poursuivi à la même dose.

Troubles oculaires

Un décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien (DEPR) et une occlusion de la veine rétinienne (OVR) peuvent survenir, avec une vision trouble, une baisse de l’acuité visuelle et d’autres modifications visuelles ; une uvéite et une iridocyclite ont été rapportées avec l’association. Le tramétinib n’est pas recommandé chez les patients ayant des antécédents d’OVR, et sa sécurité n’est pas établie en présence de facteurs de risque d’OVR (glaucome non contrôlé ou pression intraoculaire élevée, hypertension ou diabète non contrôlés, hyperviscosité ou hypercoagulabilité). Tout nouveau trouble visuel, tel qu’une baisse de la vision centrale, une vision trouble ou une perte de vision, nécessite une évaluation ophtalmologique rapide. Suivre le schéma de modification de dose du RCP pour le DEPR et arrêter définitivement le tramétinib en cas d’OVR.

Réactions cutanées

L’éruption cutanée survient chez environ 60 % des patients sous tramétinib seul et environ 27 % sous l’association, le plus souvent de grade 1 ou 2, et nécessite rarement une modification de dose. Des réactions indésirables cutanées sévères, y compris le syndrome de Stevens-Johnson et le DRESS, pouvant engager le pronostic vital ou être fatales, ont été rapportées avec l’association. Les patients doivent être informés des signes d’alerte avant le traitement et surveillés étroitement ; s’ils apparaissent, le dabrafénib et le tramétinib sont arrêtés.

Foie, muscle, rein et pancréas

• Foie : la fonction hépatique doit être surveillée toutes les quatre semaines pendant 6 mois après le début du traitement, puis selon les indications cliniques. Une insuffisance hépatique modérée ou sévère impose la prudence, car le tramétinib est éliminé par métabolisme et excrétion biliaire.
• Muscle : une rhabdomyolyse a été rapportée. Les signes ou symptômes nécessitent une évaluation clinique et un traitement selon les indications ; dans les cas sévères, une hospitalisation, une interruption ou un arrêt définitif ont été nécessaires.
• Rein et pancréas : une insuffisance rénale et une pancréatite ont été rapportées avec l’association (voir le RCP du dabrafénib).

Thromboembolie

Une thrombose veineuse profonde et une embolie pulmonaire peuvent survenir. Les patients présentant un essoufflement, une douleur thoracique ou un gonflement d’un bras ou d’une jambe doivent consulter immédiatement un médecin. Le tramétinib et le dabrafénib sont arrêtés définitivement en cas d’embolie pulmonaire engageant le pronostic vital.

Troubles gastro-intestinaux

Des colites et des perforations gastro-intestinales, y compris des cas fatals, ont été rapportées. La prudence s’impose chez les patients présentant des facteurs de risque : antécédents de diverticulite, métastases du tube digestif ou médicaments concomitants présentant un risque reconnu de perforation.

Autres réactions graves avec le dabrafénib

• Sarcoïdose : touche surtout la peau, le poumon, l’œil et les ganglions lymphatiques. Elle ne doit pas être confondue avec une progression de la maladie, et le traitement peut généralement être poursuivi.
• Lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) : si elle est confirmée, les deux médicaments sont arrêtés et la LHH est traitée.
• Syndrome de lyse tumorale : peut être fatal. Les facteurs de risque sont une charge tumorale élevée, une insuffisance rénale chronique, une oligurie, une déshydratation, une hypotension et des urines acides. Surveiller étroitement et envisager une hydratation prophylactique.
• Toxicité du rayonnement : un rappel d’irradiation et une radiosensibilisation, surtout de la peau mais parfois d’autres sites tels que la moelle épinière, ont été rapportés. La prudence s’impose en cas de radiothérapie concomitante ou séquentielle.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 16 semaines après la dernière dose. Avec le dabrafénib, les contraceptifs hormonaux peuvent être moins efficaces, de sorte qu’une méthode de barrière doit être utilisée à la place.
• Grossesse : le tramétinib ne doit pas être administré aux femmes enceintes. Il n’existe pas d’études adéquates chez la femme enceinte et les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction. S’il est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente débute une grossesse, elle doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
• Allaitement : on ignore si le tramétinib passe dans le lait maternel, et un risque pour le nourrisson ne peut être exclu. Il ne doit pas être administré aux mères qui allaitent ; il faut décider d’arrêter soit l’allaitement, soit le tramétinib.
• Fertilité : il n’existe pas de données chez l’homme. Les études chez l’animal ont montré des effets indésirables sur les organes reproducteurs féminins, et le tramétinib peut altérer la fertilité chez l’homme. Des effets sur la spermatogenèse ont été observés chez des animaux recevant du dabrafénib.

Sodium

Chaque comprimé de Mekinist contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Effet sur la conduite

Le tramétinib a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent savoir que la fatigue, les sensations vertigineuses ou les troubles oculaires peuvent affecter ces activités.

• Comprimés de Mekinist : aucune exigence particulière de température. Conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité, flacon bien fermé (le flacon a une fermeture de sécurité enfant et contient un dessiccant). Une fois le flacon ouvert, conserver à une température ne dépassant pas 30 °C et utiliser dans les 30 jours.
• Poudre de Spexotras pour solution buvable : conserver au réfrigérateur à 2–8 °C, dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité. Maintenir la chaîne du froid ininterrompue pendant le stockage et le transport. Après reconstitution, conserver en dessous de 25 °C, ne pas congeler et jeter la solution non utilisée 35 jours après la reconstitution.

• Comprimés de Mekinist : 3 ans dans un flacon non ouvert ; à utiliser dans les 30 jours après l’ouverture.
• Poudre de Spexotras pour solution buvable : 3 ans ; la solution reconstituée est jetée après 35 jours.

Sur ordonnance uniquement (Rx). Le traitement est instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux, après confirmation de la mutation BRAF de la tumeur. Les comprimés de Mekinist et Spexotras sont pris à domicile ; ils sont donc fournis, sur ordonnance, au patient ou à la clinique qui le traite, avec une livraison en chaîne du froid pour la poudre de Spexotras conservée au réfrigérateur.