Trametinib

Trametinib es un inhibidor alostérico, reversible y altamente selectivo de MEK1 y MEK2. Estas cinasas transmiten las señales de crecimiento de RAS y RAF a ERK, que controla la proliferación, la diferenciación, la supervivencia y el crecimiento celulares. En muchos melanomas y otros cánceres, esta vía permanece activada de forma permanente por una mutación BRAF V600 (BRAF está mutado en aproximadamente la mitad de los melanomas, y V600E y V600K constituyen la mayor parte de estas mutaciones), por lo que el bloqueo de MEK ralentiza el crecimiento de las células tumorales.

Mecanismo de acción

• Inhibición de MEK: trametinib se une a MEK1 y MEK2 con alta afinidad y bloquea tanto su activación por BRAF como su actividad cinasa. Como se une a la enzima no fosforilada, también mantiene a MEK en su forma no fosforilada e inactiva.
• Tumores con mutación BRAF V600: inhibe el crecimiento de líneas celulares de melanoma con mutación BRAF V600 y tiene efectos antitumorales en modelos animales de melanoma con mutación BRAF V600.
• Combinación con dabrafenib: dabrafenib inhibe las cinasas RAF, de modo que los dos medicamentos bloquean a la vez dos cinasas de la misma vía. En estudios de laboratorio, la combinación inhibió las células tumorales con mutación BRAF V600 con más intensidad que cualquiera de los dos medicamentos por separado y retrasó la aparición de resistencia en xenoinjertos de melanoma con mutación BRAF V600.
• Estado de la mutación: la mutación BRAF V600 debe confirmarse mediante una prueba validada antes del tratamiento. No se han evaluado la eficacia ni la seguridad en el melanoma con resultado negativo para la mutación.

Farmacocinética

• Absorción: la mediana del tiempo hasta la concentración máxima es de 1,5 horas. La biodisponibilidad absoluta media de un comprimido de 2 mg es del 72 % en comparación con una microdosis intravenosa, y la exposición aumenta de forma proporcional a la dosis con dosis repetidas. Con 2 mg una vez al día, la concentración máxima media geométrica en el estado estacionario es de 22,2 ng/ml, el AUC de 370 ng·h/ml y la concentración previa a la dosis de 12,1 ng/ml (cociente entre concentración máxima y mínima de 1,8), con una variabilidad baja entre pacientes (inferior al 28 %). Trametinib se acumula con la administración diaria (cociente medio de acumulación de 6,0) y alcanza el estado estacionario hacia el día 15. Una comida rica en grasas y calorías reduce la concentración máxima en un 70 % y el AUC en un 10 %, por lo que los comprimidos se toman sin alimentos.
• Distribución: se une en un 97,4 % a las proteínas plasmáticas humanas; volumen de distribución de aproximadamente 1.200 l, determinado tras una microdosis intravenosa.
• Metabolismo: principalmente desacetilación, sola o junto con monooxigenación, por las carboxilesterasas 1b, 1c y 2 (otras enzimas hidrolíticas pueden contribuir); el metabolito desacetilado se glucuronida a continuación. La oxidación por CYP3A4 es una vía menor. Tras dosis únicas y repetidas, trametinib sin modificar es el principal componente circulante en el plasma.
• Eliminación: semivida terminal media de aproximadamente 127 horas (5,3 días) tras una dosis única; aclaramiento plasmático intravenoso de 3,21 l/h. Debido a la larga semivida, se recuperó menos del 50 % de una dosis oral radiomarcada a lo largo de 10 días. El material relacionado con el fármaco se excretó principalmente en las heces (más del 80 % de la radiactividad recuperada) y, en menor medida, en la orina (hasta el 19 %); menos del 0,1 % de la dosis excretada era trametinib sin modificar en la orina.
• Poblaciones especiales: la insuficiencia renal leve o moderada no modifica la dosis. Un estudio de farmacología clínica mostró solo un efecto limitado de la insuficiencia hepática moderada a grave sobre la exposición. El análisis poblacional no encontró diferencias farmacocinéticas significativas entre los pacientes asiáticos y los caucásicos.

Antes del tratamiento debe confirmarse una mutación BRAF V600 en el tumor (véase Administración y posología).

Melanoma

• Melanoma irresecable o metastásico con mutación BRAF V600: adultos y adolescentes de 12 años o más, con trametinib solo o en combinación con dabrafenib. Trametinib solo no ha mostrado actividad clínica en pacientes cuya enfermedad ha progresado con un inhibidor de BRAF previo.
• Tratamiento adyuvante del melanoma en estadio III con mutación BRAF V600, tras la resección completa: adultos y adolescentes de 12 años o más, en combinación con dabrafenib.

Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)

• Adultos con CPNM avanzado con mutación BRAF V600, en combinación con dabrafenib.

Cáncer diferenciado de tiroides (CDT)

• Adultos con CDT localmente avanzado o metastásico con mutación BRAF V600E que es refractario al yodo radiactivo (YR) o no apto para este y que ha progresado durante o después de un tratamiento sistémico previo, en combinación con dabrafenib.

Glioma pediátrico (solución oral de Spexotras)

• Glioma de bajo grado (GBG): pacientes pediátricos de 1 año o más con GBG con mutación BRAF V600E que requieren tratamiento sistémico, en combinación con dabrafenib.
• Glioma de alto grado (GAG): pacientes pediátricos de 1 año o más con GAG con mutación BRAF V600E que han recibido al menos un tratamiento previo de radioterapia o quimioterapia, o ambos, en combinación con dabrafenib.

• Hipersensibilidad a trametinib o a alguno de los excipientes (comprimidos de Mekinist y solución oral de Spexotras).

Los efectos adversos más frecuentes (al menos el 20 % de los pacientes) de trametinib solo son erupción, diarrea, fatiga, edema periférico, náuseas y dermatitis acneiforme. Con dabrafenib son pirexia, fatiga, náuseas, erupción, escalofríos, diarrea, cefalea, artralgia, vómitos, tos, hemorragia y edema periférico. Las frecuencias que figuran a continuación proceden de las tablas de la ficha técnica: la combinación con dabrafenib en 1.188 adultos (melanoma, melanoma adyuvante, cáncer de pulmón y de tiroides; tratamiento medio de 16 meses) y trametinib solo en 329 pacientes con melanoma.

Trametinib con dabrafenib (adultos)

Muy frecuentes (≥1/10): nasofaringitis, infección del tracto urinario, neutropenia, anemia, disminución del apetito, cefalea, mareo, hipertensión, hemorragia, tos, dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, náuseas, vómitos, piel seca, prurito, erupción, eritema, dermatitis acneiforme, artralgia, mialgia, dolor en las extremidades, espasmos musculares, fatiga, escalofríos, astenia, edema periférico, pirexia, enfermedad de tipo gripal, aumento de peso (notificado solo en pacientes pediátricos), aumento de alanina aminotransferasa y de aspartato aminotransferasa.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): celulitis, foliculitis, paroniquia, erupción pustulosa, carcinoma cutáneo de células escamosas, papiloma, queratosis seborreica, trombocitopenia, leucopenia, deshidratación, hiponatremia, hipofosfatemia, hiperglucemia, neuropatía periférica, visión borrosa, deterioro visual, uveítis, disminución de la fracción de eyección, bradicardia, hipotensión, linfedema, neumonitis, disnea, sequedad de boca, estomatitis, dermatitis exfoliativa generalizada, queratosis actínica, sudores nocturnos, hiperqueratosis, alopecia, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, lesión cutánea, hiperhidrosis, paniculitis, fisuras cutáneas, fotosensibilidad, insuficiencia renal y lesión renal aguda, inflamación de las mucosas, edema facial, aumento de fosfatasa alcalina, gamma-glutamiltransferasa y creatina fosfocinasa, potenciación de la toxicidad por radiación.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): nuevo melanoma primario, acrocordón (pólipos cutáneos), hipersensibilidad, sarcoidosis, coriorretinopatía, desprendimiento de retina, edema periorbitario, insuficiencia cardíaca, disfunción ventricular izquierda, bloqueo auriculoventricular, perforación gastrointestinal, pancreatitis, colitis, dermatosis neutrofílica febril aguda, rabdomiólisis.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): linfohistiocitosis hemofagocítica, enfermedad pulmonar intersticial, nefritis.

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles): síndrome de lisis tumoral, miocarditis, síndrome de Stevens-Johnson, reacción a fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), reacciones cutáneas asociadas a tatuajes.

Trametinib solo (melanoma)

Muy frecuentes (≥1/10): hipertensión, hemorragia, tos, disnea, diarrea, náuseas, vómitos, estreñimiento, dolor abdominal, sequedad de boca, erupción, dermatitis acneiforme, piel seca, prurito, alopecia, fatiga, edema periférico, pirexia, aumento de aspartato aminotransferasa.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): foliculitis, paroniquia, celulitis, erupción pustulosa, anemia, hipersensibilidad, deshidratación, neuropatía periférica, visión borrosa, edema periorbitario, deterioro visual, disfunción ventricular izquierda, disminución de la fracción de eyección, bradicardia, linfedema, neumonitis, estomatitis, eritema, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, fisuras cutáneas, piel agrietada, edema facial, inflamación de las mucosas, astenia, aumento de alanina aminotransferasa, fosfatasa alcalina y creatina fosfocinasa.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): coriorretinopatía, papiledema, desprendimiento de retina, oclusión de la vena retiniana, insuficiencia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, perforación gastrointestinal, colitis, rabdomiólisis.

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles): bloqueo auriculoventricular (incluido el bloqueo completo).

Niños (Spexotras con dabrafenib)

En 171 pacientes pediátricos de dos estudios, los efectos adversos más frecuentes (al menos el 20 %) fueron pirexia (70 %), erupción (49 %), cefalea (47 %), vómitos (40 %), fatiga (36 %), piel seca (35 %), diarrea (34 %), hemorragia (34 %), náuseas (29 %), dermatitis acneiforme (29 %), dolor abdominal (28 %), neutropenia (26 %), tos (24 %) y transaminasas elevadas (22 %). Las reacciones graves (de grado 3 o 4) más frecuentes fueron neutropenia (15 %), pirexia (11 %), transaminasas elevadas (6 %) y aumento de peso (5 %). El perfil fue en gran medida coherente con el observado en adultos. Los datos a largo plazo sobre el crecimiento y la maduración esquelética son limitados.

Reacciones graves importantes

Puede producirse hemorragia, incluidas hemorragias graves y mortales; la hemorragia intracraneal mortal afectó a menos del 1 % de los pacientes de la población de seguridad de la combinación. La fracción de eyección del ventrículo izquierdo disminuyó en aproximadamente el 8 % de los pacientes que recibieron la combinación, en su mayoría sin síntomas y de forma reversible, normalmente de 2 a 5 meses después de iniciar el tratamiento. La erupción afecta a aproximadamente el 60 % de los pacientes con trametinib solo y a aproximadamente el 27 % con la combinación, en su mayoría de grado 1 o 2. Los aumentos de las enzimas hepáticas son en su mayoría de grado 1 o 2, y más del 90 % de estos episodios con trametinib solo se produjeron en los primeros 6 meses. La fiebre es más frecuente y más intensa con la combinación. También se han notificado enfermedad pulmonar intersticial, alteraciones visuales (incluidas la oclusión de la vena retiniana y el desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina), hipertensión y rabdomiólisis. Véase Precauciones especiales para saber qué hacer.

Trametinib se elimina principalmente por enzimas hidrolíticas y no por enzimas CYP, por lo que las interacciones metabólicas con otros medicamentos son poco probables, aunque no pueden descartarse las interacciones a través de estas enzimas.

• Inhibidores potentes de la glucoproteína P (por ejemplo, verapamilo, ciclosporina, ritonavir, quinidina, itraconazol): trametinib es un sustrato de la gp-P in vitro, y la inhibición potente de la gp-P hepática podría aumentar sus concentraciones, por lo que se aconseja precaución.
• Sustratos de BCRP (por ejemplo, pitavastatina): trametinib puede inhibirlos brevemente en el intestino; espaciar las dosis 2 horas reduce el efecto. Por lo demás, es poco probable que trametinib modifique las concentraciones de otros medicamentos a través de las enzimas CYP o de transportadores.
• Anticonceptivos hormonales: no se espera una pérdida de eficacia con trametinib solo. Con dabrafenib pueden ser menos eficaces, por lo que se necesita un método de barrera adicional.
• Dabrafenib: cuando se utilizan juntos, también se aplican las interacciones descritas en las secciones 4.4 y 4.5 de la ficha técnica de dabrafenib.
• Anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios: pueden aumentar el riesgo de hemorragia.
• Medicamentos con un riesgo reconocido de perforación gastrointestinal: utilizar con precaución, en particular en pacientes con otros factores de riesgo.
• Radioterapia: la toxicidad por radiación puede potenciarse cuando trametinib se administra con dabrafenib antes, durante o después de la radioterapia.
• Alimentos: los alimentos reducen la absorción. Tomar trametinib al menos 1 hora antes o 2 horas después de una comida.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer. Antes del tratamiento, la mutación BRAF V600 del tumor (V600E en el glioma) debe confirmarse con un producto sanitario para diagnóstico in vitro con marcado CE; si no se dispone de ninguno, se utiliza otra prueba validada. La dosis de dabrafenib que se administra con trametinib se indica en la ficha técnica de dabrafenib.

Los comprimidos se toman por vía oral con un vaso lleno de agua, sin masticar ni triturar, sin alimentos (al menos 1 hora antes o 2 horas después de una comida) y a una hora similar cada día. Con dabrafenib, la dosis de trametinib una vez al día se toma a la misma hora todos los días, junto con la dosis de la mañana o la de la noche de dabrafenib.

Comprimidos de Mekinist: dosis recomendada

• Adultos: 2 mg una vez al día, independientemente del peso corporal.
• Adolescentes de 12 a menos de 18 años con melanoma: según el peso corporal: de 26 a 37 kg, 1 mg una vez al día; de 38 a 50 kg, 1,5 mg una vez al día; 51 kg o más, 2 mg una vez al día. No se ha establecido una dosis para los comprimidos por debajo de 26 kg.
• Duración: hasta que el paciente deje de beneficiarse o la toxicidad sea inaceptable. En el melanoma adyuvante, 12 meses, salvo que la enfermedad recidive o la toxicidad sea inaceptable.

Solución oral de Spexotras: dosis recomendada

Spexotras se administra una vez al día en combinación con los comprimidos dispersables de dabrafenib, en un volumen de la solución reconstituida determinado por el peso corporal (redondeado al kg más próximo):

• 8 kg: 6 ml (0,30 mg)
• de 9 a 10 kg: 7 ml (0,35 mg)
• 11 kg: 8 ml (0,40 mg)
• de 12 a 13 kg: 9 ml (0,45 mg)
• de 14 a 17 kg: 11 ml (0,55 mg)
• de 18 a 21 kg: 14 ml (0,70 mg)
• de 22 a 25 kg: 17 ml (0,85 mg)
• de 26 a 29 kg: 18 ml (0,90 mg)
• de 30 a 33 kg: 20 ml (1 mg)
• de 34 a 37 kg: 23 ml (1,15 mg)
• de 38 a 41 kg: 25 ml (1,25 mg)
• de 42 a 45 kg: 28 ml (1,40 mg)
• de 46 a 50 kg: 32 ml (1,60 mg)
• 51 kg o más: 40 ml (2 mg)

No se ha establecido la dosis para un peso corporal inferior a 8 kg. El tratamiento continúa hasta la progresión de la enfermedad o hasta que la toxicidad sea inaceptable. Los datos en pacientes mayores de 18 años con glioma son limitados, por lo que continuar el tratamiento en la edad adulta depende del balance individual entre beneficio y riesgo. El polvo se reconstituye antes de su uso; deben seguirse la ficha técnica y el prospecto.

Ajustes de dosis por efectos adversos

• Los efectos adversos pueden requerir una reducción de la dosis, una interrupción o la suspensión definitiva; las tablas escalonadas de niveles de dosis figuran en la ficha técnica y no se reproducen aquí.
• No se recomienda ningún cambio de dosis en caso de carcinoma cutáneo de células escamosas o de un nuevo melanoma primario (véase la ficha técnica de dabrafenib).
• Con Spexotras, si se produce toxicidad relacionada con el tratamiento, trametinib y dabrafenib se reducen, se interrumpen o se suspenden conjuntamente.
• Los desencadenantes específicos se describen en Precauciones especiales: fiebre de 38 °C o más, sospecha de enfermedad pulmonar intersticial, oclusión de la vena retiniana, desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina, descensos de la fracción de eyección, reacciones cutáneas graves y embolia pulmonar potencialmente mortal.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: no se requiere un ajuste inicial de la dosis por encima de los 65 años. Las reacciones que condujeron a una reducción de la dosis, una interrupción o la suspensión definitiva fueron más probables en los pacientes de 65 años o más, por lo que pueden ser necesarios ajustes más frecuentes.
• Insuficiencia renal: ningún ajuste en la insuficiencia leve o moderada; no hay datos en la insuficiencia grave, por lo que se debe utilizar con precaución.
• Insuficiencia hepática: ningún ajuste en la insuficiencia leve; utilizar con precaución en la insuficiencia moderada o grave.
• Raza: datos limitados en pacientes no caucásicos; no es necesario ajustar la dosis en pacientes asiáticos.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido el uso de los comprimidos de Mekinist por debajo de los 18 años, salvo en adolescentes de 12 años o más con melanoma (véase más arriba). Spexotras es para niños de 1 año o más con glioma. Los estudios en animales jóvenes mostraron efectos adversos que no se observaron en animales adultos.

Dosis olvidada o vomitada

Una dosis olvidada de trametinib solo se toma si faltan más de 12 horas para la siguiente dosis programada. Con dabrafenib, una dosis olvidada de dabrafenib solo se toma si faltan más de 6 horas para la siguiente. Si se producen vómitos después de una dosis, esta no se repite; la siguiente dosis se toma a la hora programada.

Prueba de la mutación BRAF V600

El tratamiento es solo para tumores con una mutación BRAF V600 confirmada. No se han evaluado la eficacia ni la seguridad en el melanoma con resultado negativo para esta.

Uso con dabrafenib

Cuando trametinib se combina con dabrafenib, debe leerse la ficha técnica de dabrafenib antes de iniciar el tratamiento, también por sus advertencias y precauciones.

Tratamiento previo con un inhibidor de BRAF

Trametinib solo no se ha comparado con un inhibidor de BRAF en un estudio clínico, y sus tasas de respuesta parecen ser menores. Tras la progresión con un inhibidor de BRAF, trametinib solo no ha mostrado actividad clínica y es probable que la combinación sea menos eficaz, por lo que deben considerarse primero otras opciones. No se ha establecido la mejor secuencia de tratamientos tras la progresión con un inhibidor de BRAF.

Nuevas neoplasias malignas

Con dabrafenib pueden aparecer nuevas neoplasias malignas cutáneas y no cutáneas. El carcinoma cutáneo de células escamosas (incluido el queratoacantoma) y un nuevo melanoma primario pueden tratarse mediante escisión sin cambiar el tratamiento. Dabrafenib puede aumentar el riesgo de neoplasias malignas no cutáneas cuando hay mutaciones de RAS; trametinib no requiere cambios de dosis en neoplasias malignas con mutación de RAS.

Hemorragia

Se han producido hemorragias graves y mortales. Se desconoce el riesgo en pacientes con un recuento de plaquetas inferior a 75.000, porque fueron excluidos de los estudios. Los antiagregantes plaquetarios o los anticoagulantes pueden aumentar el riesgo. Si se produce una hemorragia, se trata según esté clínicamente indicado.

Función cardíaca y presión arterial

Trametinib puede reducir la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI). Debe evaluarse la FEVI en todos los pacientes antes del tratamiento, un mes después de iniciarlo y, a continuación, aproximadamente cada 3 meses. Se debe tener precaución en caso de función ventricular izquierda alterada; los pacientes con disfunción ventricular izquierda, insuficiencia cardíaca de clase II a IV de la NYHA, síndrome coronario agudo en los últimos 6 meses, arritmias no controladas clínicamente significativas o hipertensión no controlada fueron excluidos de los estudios, por lo que se desconoce la seguridad en ellos. Se ha notificado ocasionalmente con la combinación una disfunción ventricular izquierda aguda y grave debida a miocarditis, que se recuperó por completo al suspender el tratamiento, por lo que los médicos deben vigilar la aparición de signos cardíacos nuevos o que empeoren. La presión arterial debe medirse al inicio y vigilarse durante el tratamiento, y la hipertensión debe tratarse con el tratamiento habitual.

Pirexia

La fiebre es más frecuente y más intensa con la combinación y puede acompañarse de escalofríos intensos, deshidratación e hipotensión, que en ocasiones conducen a insuficiencia renal aguda. Interrumpir trametinib (y dabrafenib, si se administra) cuando la temperatura alcance 38 °C o más, y ante el primer síntoma de fiebre si esta reaparece. Iniciar un antipirético como ibuprofeno o paracetamol, considerar corticosteroides orales si estos no son suficientes y comprobar si hay signos de infección. Reanudar el tratamiento cuando la fiebre haya remitido; si se acompañó de otros signos graves, reanudarlo con una dosis reducida.

Enfermedad pulmonar

La enfermedad pulmonar intersticial o la neumonitis se produjo en el 2,4 % de los pacientes (5 de 211) en un estudio de fase III con trametinib solo, todos los cuales necesitaron atención hospitalaria, y en aproximadamente el 1 % o menos en los estudios de combinación. Suspender trametinib en los pacientes con sospecha de la enfermedad, por ejemplo con tos o disnea nuevas o que empeoran, hipoxia, derrame pleural o infiltrados, e interrumpirlo definitivamente si se diagnostica una enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis relacionada con el tratamiento. Dabrafenib puede continuar con la misma dosis.

Trastornos oculares

Pueden producirse desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina (DEPR) y oclusión de la vena retiniana (OVR), junto con visión borrosa, disminución de la agudeza visual y otros cambios visuales; con la combinación se han notificado uveítis e iridociclitis. No se recomienda trametinib en pacientes con antecedentes de OVR, y su seguridad no está establecida cuando existen factores de riesgo de OVR (glaucoma no controlado o aumento de la presión ocular, hipertensión o diabetes no controladas, hiperviscosidad o hipercoagulabilidad). Cualquier alteración visual nueva, como disminución de la visión central, visión borrosa o pérdida de visión, requiere una evaluación oftalmológica rápida. Seguir el esquema de modificación de dosis de la ficha técnica para el DEPR e interrumpir definitivamente trametinib en caso de OVR.

Reacciones cutáneas

La erupción aparece en aproximadamente el 60 % de los pacientes con trametinib solo y en aproximadamente el 27 % con la combinación, en su mayoría de grado 1 o 2 y raramente requiere un cambio de dosis. Con la combinación se han notificado reacciones adversas cutáneas graves, incluidos el síndrome de Stevens-Johnson y el DRESS, que pueden ser potencialmente mortales o mortales. Debe informarse a los pacientes de los signos de alarma antes del tratamiento y vigilarlos estrechamente; si aparecen, se retiran dabrafenib y trametinib.

Hígado, músculo, riñón y páncreas

• Hígado: la función hepática debe vigilarse cada cuatro semanas durante 6 meses tras el inicio y, después, según esté clínicamente indicado. La insuficiencia hepática moderada o grave requiere precaución, ya que trametinib se elimina por metabolismo y excreción biliar.
• Músculo: se ha notificado rabdomiólisis. Los signos o síntomas requieren evaluación clínica y tratamiento según esté indicado; en los casos graves fue necesaria atención hospitalaria, interrupción o suspensión definitiva.
• Riñón y páncreas: con la combinación se han notificado insuficiencia renal y pancreatitis (véase la ficha técnica de dabrafenib).

Tromboembolia

Pueden producirse trombosis venosa profunda y embolia pulmonar. Los pacientes con dificultad para respirar, dolor torácico o hinchazón de un brazo o una pierna deben buscar atención médica de inmediato. Trametinib y dabrafenib se suspenden definitivamente en caso de embolia pulmonar potencialmente mortal.

Trastornos gastrointestinales

Se han notificado colitis y perforación gastrointestinal, incluidos casos mortales. Utilizar con precaución en pacientes con factores de riesgo: antecedentes de diverticulitis, metástasis en el tracto gastrointestinal o medicamentos concomitantes con un riesgo reconocido de perforación.

Otras reacciones graves con dabrafenib

• Sarcoidosis: afecta sobre todo a la piel, el pulmón, el ojo y los ganglios linfáticos. No debe confundirse con la progresión de la enfermedad, y el tratamiento normalmente puede continuar.
• Linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH): si se confirma, se suspenden ambos medicamentos y se trata la LHH.
• Síndrome de lisis tumoral: puede ser mortal. Los factores de riesgo son una carga tumoral elevada, insuficiencia renal crónica, oliguria, deshidratación, hipotensión y orina ácida. Vigilar estrechamente y considerar la hidratación profiláctica.
• Toxicidad por radiación: se han notificado recuerdo de radiación y sensibilización a la radiación, sobre todo de la piel pero a veces de otras localizaciones, como la médula espinal. Utilizar con precaución con la radioterapia administrada al mismo tiempo o de forma secuencial.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres que puedan quedarse embarazadas deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante 16 semanas después de la última dosis. Con dabrafenib, los anticonceptivos hormonales pueden ser menos eficaces, por lo que debe utilizarse en su lugar un método de barrera.
• Embarazo: trametinib no debe administrarse a mujeres embarazadas. No hay estudios adecuados en el embarazo y los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción. Si se utiliza durante el embarazo, o si la paciente se queda embarazada, debe informársele del posible peligro para el feto.
• Lactancia: se desconoce si trametinib pasa a la leche materna, y no puede excluirse un riesgo para el lactante. No debe administrarse a madres que den el pecho; debe decidirse si se interrumpe la lactancia o trametinib.
• Fertilidad: no hay datos en humanos. Los estudios en animales mostraron efectos adversos en los órganos reproductores femeninos, y trametinib puede alterar la fertilidad en humanos. Se observaron efectos sobre la espermatogénesis en animales tratados con dabrafenib.

Sodio

Cada comprimido de Mekinist contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, por lo que se considera esencialmente exento de sodio.

Efecto sobre la conducción

Trametinib tiene una influencia pequeña sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes deben saber que la fatiga, el mareo o los problemas oculares pueden afectar a estas actividades.

• Comprimidos de Mekinist: sin requisitos especiales de temperatura. Conservar en el envase original para protegerlos de la luz y de la humedad, con el frasco bien cerrado (el frasco tiene un cierre a prueba de niños y contiene un desecante). Una vez abierto el frasco, conservar a una temperatura no superior a 30 °C y usar en un plazo de 30 días.
• Polvo para solución oral de Spexotras: conservar en nevera a 2–8 °C, en el envase original para protegerlo de la luz y de la humedad. Mantener la cadena de frío sin interrupciones durante el almacenamiento y el transporte. Tras la reconstitución, conservar por debajo de 25 °C, no congelar y desechar la solución no utilizada 35 días después de la reconstitución.

• Comprimidos de Mekinist: 3 años en un frasco sin abrir; usar en un plazo de 30 días tras la apertura.
• Polvo para solución oral de Spexotras: 3 años; la solución reconstituida se desecha a los 35 días.

Solo con receta médica (Rx). El tratamiento lo inicia y supervisa un médico con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer, una vez confirmada la mutación BRAF del tumor. Los comprimidos de Mekinist y Spexotras se toman en el domicilio, por lo que se suministran al paciente o a la clínica que lo trata con receta, con entrega en cadena de frío para el polvo refrigerado de Spexotras.