Trametynib

Trametynib jest odwracalnym, wysoce selektywnym, allosterycznym inhibitorem MEK1 i MEK2. Kinazy te przekazują sygnały wzrostu z RAS i RAF do ERK, który kontroluje proliferację, różnicowanie, przeżycie i wzrost komórek. W wielu czerniakach i innych nowotworach ten szlak jest trwale włączony przez mutację BRAF V600 (BRAF jest zmutowany w około połowie czerniaków, a V600E i V600K stanowią większość tych mutacji), dlatego zablokowanie MEK spowalnia wzrost komórek nowotworowych.

Mechanizm działania

• Hamowanie MEK: trametynib wiąże się z MEK1 i MEK2 z wysokim powinowactwem i blokuje zarówno ich aktywację przez BRAF, jak i ich aktywność kinazową. Ponieważ wiąże się z niefosforylowanym enzymem, utrzymuje też MEK w niefosforylowanej, nieaktywnej postaci.
• Nowotwory z mutacją BRAF V600: hamuje wzrost linii komórkowych czerniaka z mutacją BRAF V600 i wykazuje działanie przeciwnowotworowe w modelach zwierzęcych czerniaka z mutacją BRAF V600.
• Skojarzenie z dabrafenibem: dabrafenib hamuje kinazy RAF, więc oba leki blokują jednocześnie dwie kinazy tego samego szlaku. W badaniach laboratoryjnych skojarzenie silniej hamowało komórki nowotworowe z mutacją BRAF V600 niż każdy z leków osobno i opóźniało pojawienie się oporności w ksenoprzeszczepach czerniaka z mutacją BRAF V600.
• Status mutacji: mutacja BRAF V600 musi zostać potwierdzona zwalidowanym testem przed rozpoczęciem leczenia. Skuteczności i bezpieczeństwa nie oceniano w czerniaku z ujemnym wynikiem testu na mutację.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego wynosi 1,5 godziny. Średnia bezwzględna biodostępność tabletki 2 mg wynosi 72% w porównaniu z mikrodawką dożylną, a ekspozycja przy wielokrotnym podawaniu rośnie proporcjonalnie do dawki. Przy dawce 2 mg raz na dobę średnie geometryczne stężenie maksymalne w stanie stacjonarnym wynosi 22,2 ng/ml, AUC 370 ng·h/ml, a stężenie przed podaniem dawki 12,1 ng/ml (stosunek stężenia maksymalnego do minimalnego 1,8), przy niewielkiej zmienności między pacjentami (poniżej 28%). Trametynib kumuluje się przy codziennym podawaniu (średni współczynnik kumulacji 6,0) i osiąga stan stacjonarny do 15. dnia. Posiłek bogaty w tłuszcze i kalorie zmniejsza stężenie maksymalne o 70%, a AUC o 10%, dlatego tabletki przyjmuje się bez jedzenia.
• Dystrybucja: 97,4% wiąże się z białkami osocza ludzkiego; objętość dystrybucji około 1200 l, oznaczona po mikrodawce dożylnej.
• Metabolizm: głównie deacetylacja, samodzielna lub razem z monooksygenacją, przez karboksyloesterazy 1b, 1c i 2 (mogą się przyczyniać inne enzymy hydrolityczne); zdeacetylowany metabolit jest następnie glukuronidowany. Utlenianie przez CYP3A4 jest szlakiem drugorzędnym. Po dawkach pojedynczych i wielokrotnych niezmieniony trametynib jest głównym składnikiem krążącym w osoczu.
• Eliminacja: średni końcowy okres półtrwania około 127 godzin (5,3 dnia) po dawce pojedynczej; klirens osoczowy po podaniu dożylnym 3,21 l/h. Z powodu długiego okresu półtrwania w ciągu 10 dni odzyskano mniej niż 50% znakowanej radioaktywnie dawki doustnej. Materiał związany z lekiem wydalał się głównie z kałem (ponad 80% odzyskanej radioaktywności), a w niewielkim stopniu z moczem (do 19%); mniej niż 0,1% wydalonej dawki stanowił niezmieniony trametynib w moczu.
• Szczególne grupy pacjentów: łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie zmieniają dawki. Badanie farmakologii klinicznej wykazało jedynie ograniczony wpływ umiarkowanych do ciężkich zaburzeń czynności wątroby na ekspozycję. Analiza populacyjna nie wykazała istotnych różnic farmakokinetycznych między pacjentami rasy azjatyckiej i białej.

Mutacja BRAF V600 musi zostać potwierdzona w guzie przed leczeniem (patrz Podawanie i dawkowanie).

Czerniak

• Nieoperacyjny lub przerzutowy czerniak z mutacją BRAF V600: dorośli i młodzież w wieku 12 lat i starsza, trametynib w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem. Trametynib w monoterapii nie wykazał aktywności klinicznej u pacjentów, u których choroba postępowała po wcześniejszym inhibitorze BRAF.
• Leczenie adiuwantowe czerniaka w stopniu zaawansowania III z mutacją BRAF V600, po całkowitej resekcji: dorośli i młodzież w wieku 12 lat i starsza, w skojarzeniu z dabrafenibem.

Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP)

• Dorośli z zaawansowanym NDRP z mutacją BRAF V600, w skojarzeniu z dabrafenibem.

Zróżnicowany rak tarczycy (DTC)

• Dorośli z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym DTC z mutacją BRAF V600E, opornym na leczenie radioaktywnym jodem (RAI) lub niekwalifikującym się do niego, z postępem choroby w trakcie lub po wcześniejszej terapii systemowej, w skojarzeniu z dabrafenibem.

Glejak u dzieci (roztwór doustny Spexotras)

• Glejak niskiego stopnia złośliwości (LGG): pacjenci pediatryczni w wieku 1 roku i starsi z LGG z mutacją BRAF V600E wymagający terapii systemowej, w skojarzeniu z dabrafenibem.
• Glejak wysokiego stopnia złośliwości (HGG): pacjenci pediatryczni w wieku 1 roku i starsi z HGG z mutacją BRAF V600E, którzy otrzymali co najmniej jedno wcześniejsze leczenie radioterapią i/lub chemioterapią, w skojarzeniu z dabrafenibem.

• Nadwrażliwość na trametynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (tabletki Mekinist i roztwór doustny Spexotras).

Najczęstsze działania niepożądane (u co najmniej 20% pacjentów) trametynibu w monoterapii to wysypka, biegunka, zmęczenie, obrzęk obwodowy, nudności i trądzikopodobne zapalenie skóry. Z dabrafenibem są to gorączka, zmęczenie, nudności, wysypka, dreszcze, biegunka, ból głowy, ból stawów, wymioty, kaszel, krwotok i obrzęk obwodowy. Podane niżej częstości pochodzą z tabel SmPC: skojarzenie z dabrafenibem u 1188 dorosłych (czerniak, czerniak w leczeniu adiuwantowym, rak płuca i tarczycy; średni czas leczenia 16 miesięcy) i trametynib w monoterapii u 329 pacjentów z czerniakiem.

Trametynib z dabrafenibem (dorośli)

Bardzo częste (≥1/10): zapalenie nosogardzieli, zakażenie układu moczowego, neutropenia, niedokrwistość, zmniejszony apetyt, ból głowy, zawroty głowy, nadciśnienie tętnicze, krwotok, kaszel, ból brzucha, zaparcie, biegunka, nudności, wymioty, suchość skóry, świąd, wysypka, rumień, trądzikopodobne zapalenie skóry, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, skurcze mięśni, zmęczenie, dreszcze, osłabienie, obrzęk obwodowy, gorączka, objawy grypopodobne, zwiększenie masy ciała (zgłaszane tylko u pacjentów pediatrycznych), zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej.

Częste (≥1/100 do <1/10): zapalenie tkanki łącznej, zapalenie mieszków włosowych, zanokcica, wysypka krostkowa, rak płaskonabłonkowy skóry, brodawczak, rogowacenie łojotokowe, małopłytkowość, leukopenia, odwodnienie, hiponatremia, hipofosfatemia, hiperglikemia, neuropatia obwodowa, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, zapalenie błony naczyniowej oka, zmniejszona frakcja wyrzutowa, bradykardia, niedociśnienie, obrzęk limfatyczny, zapalenie płuc (pneumonitis), duszność, suchość w jamie ustnej, zapalenie jamy ustnej, uogólnione złuszczające zapalenie skóry, rogowacenie słoneczne, poty nocne, nadmierne rogowacenie, łysienie, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, zmiany skórne, nadmierne pocenie się, zapalenie tkanki tłuszczowej podskórnej, pęknięcia skóry, nadwrażliwość na światło, niewydolność nerek i ostre uszkodzenie nerek, zapalenie błon śluzowych, obrzęk twarzy, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, gamma-glutamylotransferazy i fosfokinazy kreatynowej, nasilenie toksyczności popromiennej.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): nowy pierwotny czerniak, polipy skórne (akrochordon), nadwrażliwość, sarkoidoza, chorioretinopatia, odwarstwienie siatkówki, obrzęk okołooczodołowy, niewydolność serca, dysfunkcja lewej komory, blok przedsionkowo-komorowy, perforacja przewodu pokarmowego, zapalenie trzustki, zapalenie jelita grubego, ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa, rabdomioliza.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): limfohistiocytoza hemofagocytowa, śródmiąższowa choroba płuc, zapalenie nerek.

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): zespół rozpadu guza, zapalenie mięśnia sercowego, zespół Stevensa-Johnsona, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), reakcje skórne związane z tatuażami.

Trametynib w monoterapii (czerniak)

Bardzo częste (≥1/10): nadciśnienie tętnicze, krwotok, kaszel, duszność, biegunka, nudności, wymioty, zaparcie, ból brzucha, suchość w jamie ustnej, wysypka, trądzikopodobne zapalenie skóry, suchość skóry, świąd, łysienie, zmęczenie, obrzęk obwodowy, gorączka, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej.

Częste (≥1/100 do <1/10): zapalenie mieszków włosowych, zanokcica, zapalenie tkanki łącznej, wysypka krostkowa, niedokrwistość, nadwrażliwość, odwodnienie, neuropatia obwodowa, niewyraźne widzenie, obrzęk okołooczodołowy, zaburzenia widzenia, dysfunkcja lewej komory, zmniejszona frakcja wyrzutowa, bradykardia, obrzęk limfatyczny, zapalenie płuc (pneumonitis), zapalenie jamy ustnej, rumień, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, pęknięcia skóry, spękana skóra, obrzęk twarzy, zapalenie błon śluzowych, osłabienie, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, fosfatazy zasadowej i fosfokinazy kreatynowej.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): chorioretinopatia, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, odwarstwienie siatkówki, niedrożność żyły siatkówki, niewydolność serca, śródmiąższowa choroba płuc, perforacja przewodu pokarmowego, zapalenie jelita grubego, rabdomioliza.

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): blok przedsionkowo-komorowy (w tym blok całkowity).

Dzieci (Spexotras z dabrafenibem)

U 171 pacjentów pediatrycznych w dwóch badaniach najczęstszymi działaniami niepożądanymi (co najmniej 20%) były gorączka (70%), wysypka (49%), ból głowy (47%), wymioty (40%), zmęczenie (36%), suchość skóry (35%), biegunka (34%), krwotok (34%), nudności (29%), trądzikopodobne zapalenie skóry (29%), ból brzucha (28%), neutropenia (26%), kaszel (24%) i zwiększona aktywność aminotransferaz (22%). Najczęstszymi ciężkimi reakcjami (stopnia 3. lub 4.) były neutropenia (15%), gorączka (11%), zwiększona aktywność aminotransferaz (6%) i zwiększenie masy ciała (5%). Profil był w dużej mierze zgodny z obserwowanym u dorosłych. Dane długoterminowe dotyczące wzrostu i dojrzewania szkieletu są ograniczone.

Ważne ciężkie reakcje

Może wystąpić krwotok, w tym ciężki i prowadzący do zgonu; śmiertelny krwotok śródczaszkowy dotyczył mniej niż 1% pacjentów w populacji oceny bezpieczeństwa skojarzenia. Frakcja wyrzutowa lewej komory zmniejszyła się u około 8% pacjentów otrzymujących skojarzenie, najczęściej bez objawów i odwracalnie, zwykle od 2 do 5 miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Wysypka dotyczy około 60% pacjentów otrzymujących trametynib w monoterapii i około 27% otrzymujących skojarzenie, najczęściej stopnia 1. lub 2. Zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych są najczęściej stopnia 1. lub 2., a ponad 90% takich zdarzeń w monoterapii trametynibem wystąpiło w ciągu pierwszych 6 miesięcy. Gorączka występuje częściej i jest cięższa w skojarzeniu. Zgłaszano także śródmiąższową chorobę płuc, zaburzenia widzenia (w tym niedrożność żyły siatkówki i odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki), nadciśnienie tętnicze i rabdomiolizę. Co robić, patrz Specjalne ostrzeżenia.

Trametynib jest usuwany głównie przez enzymy hydrolityczne, a nie przez enzymy CYP, dlatego interakcje metaboliczne z innymi lekami są mało prawdopodobne, choć nie można wykluczyć interakcji za pośrednictwem tych enzymów.

• Silne inhibitory glikoproteiny P (na przykład werapamil, cyklosporyna, rytonawir, chinidyna, itrakonazol): trametynib jest substratem P-gp in vitro, a silne hamowanie wątrobowej P-gp mogłoby zwiększyć jego stężenia, dlatego zaleca się ostrożność.
• Substraty BCRP (na przykład pitawastatyna): trametynib może krótkotrwale hamować je w jelicie; rozdzielenie dawek odstępem 2 godzin zmniejsza ten wpływ. Poza tym trametynib raczej nie zmienia stężeń innych leków za pośrednictwem enzymów CYP ani transporterów.
• Hormonalne środki antykoncepcyjne: przy monoterapii trametynibem nie oczekuje się utraty skuteczności. Z dabrafenibem mogą być mniej skuteczne, dlatego potrzebna jest dodatkowa metoda mechaniczna.
• Dabrafenib: przy jednoczesnym stosowaniu obowiązują także interakcje opisane w punktach 4.4 i 4.5 SmPC dabrafenibu.
• Leki przeciwkrzepliwe i przeciwpłytkowe: mogą zwiększać ryzyko krwotoku.
• Leki o uznanym ryzyku perforacji przewodu pokarmowego: stosować ostrożnie, zwłaszcza u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka.
• Radioterapia: toksyczność popromienna może się nasilać, gdy trametynib z dabrafenibem podaje się przed radioterapią, w jej trakcie lub po niej.
• Pokarm: pokarm zmniejsza wchłanianie. Trametynib należy przyjmować co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po nim.

Leczenie musi być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przed leczeniem mutacja BRAF V600 w guzie (V600E w glejaku) musi zostać potwierdzona wyrobem medycznym do diagnostyki in vitro ze znakiem CE; jeśli żaden nie jest dostępny, stosuje się inny zwalidowany test. Dawka dabrafenibu podawanego z trametynibem jest określona w SmPC dabrafenibu.

Tabletki przyjmuje się doustnie, popijając pełną szklanką wody, bez żucia i kruszenia, bez jedzenia (co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po nim) i mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Z dabrafenibem dawkę trametynibu przyjmowaną raz na dobę przyjmuje się o tej samej porze każdego dnia, razem z dawką dabrafenibu przyjmowaną rano lub wieczorem.

Tabletki Mekinist: zalecana dawka

• Dorośli: 2 mg raz na dobę, niezależnie od masy ciała.
• Młodzież w wieku od 12 do poniżej 18 lat z czerniakiem: w zależności od masy ciała: od 26 do 37 kg 1 mg raz na dobę; od 38 do 50 kg 1,5 mg raz na dobę; 51 kg lub więcej 2 mg raz na dobę. Dawka dla tabletek nie została ustalona poniżej 26 kg.
• Czas leczenia: do czasu, gdy pacjent przestanie odnosić korzyść lub toksyczność stanie się niedopuszczalna. W czerniaku w leczeniu adiuwantowym 12 miesięcy, chyba że choroba nawróci lub toksyczność będzie niedopuszczalna.

Roztwór doustny Spexotras: zalecana dawka

Spexotras podaje się raz na dobę w skojarzeniu z tabletkami dabrafenibu do sporządzania zawiesiny doustnej, w objętości przygotowanego roztworu ustalonej na podstawie masy ciała (zaokrąglonej do najbliższego kg):

• 8 kg: 6 ml (0,30 mg)
• od 9 do 10 kg: 7 ml (0,35 mg)
• 11 kg: 8 ml (0,40 mg)
• od 12 do 13 kg: 9 ml (0,45 mg)
• od 14 do 17 kg: 11 ml (0,55 mg)
• od 18 do 21 kg: 14 ml (0,70 mg)
• od 22 do 25 kg: 17 ml (0,85 mg)
• od 26 do 29 kg: 18 ml (0,90 mg)
• od 30 do 33 kg: 20 ml (1 mg)
• od 34 do 37 kg: 23 ml (1,15 mg)
• od 38 do 41 kg: 25 ml (1,25 mg)
• od 42 do 45 kg: 28 ml (1,40 mg)
• od 46 do 50 kg: 32 ml (1,60 mg)
• 51 kg lub więcej: 40 ml (2 mg)

Dawka dla masy ciała poniżej 8 kg nie została ustalona. Leczenie trwa do progresji choroby lub do wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności. Dane dotyczące pacjentów w wieku powyżej 18 lat z glejakiem są ograniczone, dlatego kontynuowanie leczenia w wieku dorosłym zależy od indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Proszek rozpuszcza się przed użyciem; należy postępować zgodnie z SmPC i ulotką dla pacjenta.

Modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych

• Działania niepożądane mogą wymagać zmniejszenia dawki, przerwania lub trwałego odstawienia leczenia; stopniowe tabele poziomów dawek znajdują się w SmPC i nie są tu powtórzone.
• Nie zaleca się zmiany dawki w przypadku raka płaskonabłonkowego skóry ani nowego pierwotnego czerniaka (patrz SmPC dabrafenibu).
• W przypadku Spexotras, jeśli wystąpi toksyczność związana z leczeniem, trametynib i dabrafenib są jednocześnie zmniejszane, przerywane lub odstawiane.
• Konkretne sytuacje wymagające interwencji opisano w części Specjalne ostrzeżenia: gorączka 38 °C lub wyższa, podejrzenie śródmiąższowej choroby płuc, niedrożność żyły siatkówki, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki, spadki frakcji wyrzutowej, ciężkie reakcje skórne i zagrażająca życiu zatorowość płucna.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: brak modyfikacji dawki początkowej po 65. roku życia. Reakcje prowadzące do zmniejszenia dawki, przerwania lub trwałego odstawienia leczenia występowały częściej u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, dlatego może być potrzebna częstsza modyfikacja.
• Zaburzenia czynności nerek: brak modyfikacji w zaburzeniach łagodnych lub umiarkowanych; brak danych w zaburzeniach ciężkich, dlatego stosować ostrożnie.
• Zaburzenia czynności wątroby: brak modyfikacji w zaburzeniach łagodnych; stosować ostrożnie w zaburzeniach umiarkowanych lub ciężkich.
• Rasa: ograniczone dane u pacjentów rasy innej niż biała; u pacjentów rasy azjatyckiej nie jest potrzebna modyfikacja dawki.
• Dzieci i młodzież: stosowanie tabletek Mekinist nie zostało ustalone u osób poniżej 18 lat, z wyjątkiem młodzieży w wieku 12 lat i starszej z czerniakiem (patrz wyżej). Spexotras jest przeznaczony dla dzieci w wieku 1 roku i starszych z glejakiem. Badania na młodych zwierzętach wykazały działania niepożądane, których nie obserwowano u zwierząt dorosłych.

Pominięta dawka lub wymioty po dawce

Pominiętą dawkę trametynibu przyjmuje się tylko wtedy, gdy do następnej zaplanowanej dawki pozostaje więcej niż 12 godzin. Z dabrafenibem pominiętą dawkę dabrafenibu przyjmuje się tylko wtedy, gdy do następnej pozostaje więcej niż 6 godzin. Jeśli po dawce wystąpią wymioty, dawki nie powtarza się; następną dawkę przyjmuje się o zaplanowanej porze.

Badanie mutacji BRAF V600

Leczenie jest przeznaczone wyłącznie dla guzów z potwierdzoną mutacją BRAF V600. Skuteczności i bezpieczeństwa nie oceniano w czerniaku z ujemnym wynikiem testu na nią.

Stosowanie z dabrafenibem

Gdy trametynib stosuje się w skojarzeniu z dabrafenibem, przed rozpoczęciem leczenia należy przeczytać SmPC dabrafenibu, także ze względu na zawarte w nim ostrzeżenia i środki ostrożności.

Wcześniejsze leczenie inhibitorem BRAF

Trametynibu w monoterapii nie porównywano z inhibitorem BRAF w badaniu klinicznym, a odsetki odpowiedzi wydają się niższe. Po progresji na inhibitorze BRAF trametynib w monoterapii nie wykazał aktywności klinicznej, a skojarzenie jest prawdopodobnie mniej skuteczne, dlatego najpierw należy rozważyć inne możliwości. Najlepsza kolejność leczenia po progresji na inhibitorze BRAF nie została ustalona.

Nowe nowotwory złośliwe

Z dabrafenibem mogą wystąpić nowe nowotwory złośliwe skóry i innych narządów. Raka płaskonabłonkowego skóry (w tym rogowiaka kolczystokomórkowego) i nowego pierwotnego czerniaka można leczyć wycięciem bez zmiany leczenia. Dabrafenib może zwiększać ryzyko nowotworów złośliwych poza skórą, gdy występują mutacje RAS; trametynib nie wymaga zmiany dawki w nowotworach złośliwych z mutacją RAS.

Krwotok

Występowały ciężkie krwotoki prowadzące do zgonu. Ryzyko u pacjentów z liczbą płytek poniżej 75 000 nie jest znane, ponieważ byli oni wykluczeni z badań. Leki przeciwpłytkowe lub przeciwkrzepliwe mogą zwiększać ryzyko. W razie krwawienia leczy się je zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Czynność serca i ciśnienie tętnicze

Trametynib może zmniejszać frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF). LVEF należy ocenić u wszystkich pacjentów przed leczeniem, miesiąc po rozpoczęciu, a następnie mniej więcej co 3 miesiące. Należy zachować ostrożność przy upośledzonej czynności lewej komory; pacjenci z dysfunkcją lewej komory, niewydolnością serca w klasie II–IV według NYHA, ostrym zespołem wieńcowym w ostatnich 6 miesiącach, klinicznie istotnymi niekontrolowanymi zaburzeniami rytmu lub niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym byli wykluczeni z badań, więc bezpieczeństwo u nich nie jest znane. Ostrą, ciężką dysfunkcję lewej komory z powodu zapalenia mięśnia sercowego zgłaszano sporadycznie przy skojarzeniu i ustępowała ona całkowicie po odstawieniu, dlatego lekarze powinni zwracać uwagę na nowe lub nasilające się objawy ze strony serca. Ciśnienie tętnicze należy zmierzyć na początku i monitorować w trakcie leczenia, a nadciśnienie leczyć standardową terapią.

Gorączka

Gorączka występuje częściej i jest cięższa w skojarzeniu, może jej towarzyszyć silne drżenie z dreszczami, odwodnienie i niskie ciśnienie tętnicze, prowadzące czasem do ostrej niewydolności nerek. Należy przerwać trametynib (i dabrafenib, jeśli jest podawany), gdy temperatura osiągnie 38 °C lub więcej, oraz przy pierwszym objawie gorączki, jeśli nawraca. Rozpocząć lek przeciwgorączkowy, taki jak ibuprofen lub paracetamol, rozważyć doustne kortykosteroidy, jeśli nie wystarczają, i sprawdzić objawy zakażenia. Wznowić leczenie, gdy gorączka ustąpi; jeśli towarzyszyły jej inne ciężkie objawy, wznowić w zmniejszonej dawce.

Choroby płuc

Śródmiąższowa choroba płuc lub zapalenie płuc (pneumonitis) wystąpiły u 2,4% pacjentów (5 z 211) w badaniu fazy III trametynibu w monoterapii, u wszystkich z koniecznością hospitalizacji, a w badaniach skojarzenia u około 1% lub mniej. Trametynib należy wstrzymać u pacjentów z podejrzeniem choroby, na przykład z nowym lub nasilającym się kaszlem, dusznością, niedotlenieniem, wysiękiem opłucnowym lub naciekami, i odstawić na stałe, jeśli rozpoznano związaną z leczeniem śródmiąższową chorobę płuc lub zapalenie płuc (pneumonitis). Dabrafenib można kontynuować w tej samej dawce.

Zaburzenia oka

Może wystąpić odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) i niedrożność żyły siatkówki (RVO), a także niewyraźne widzenie, zmniejszona ostrość wzroku i inne zmiany widzenia; przy skojarzeniu zgłaszano zapalenie błony naczyniowej oka i zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego. Trametynibu nie zaleca się u pacjentów z RVO w wywiadzie, a jego bezpieczeństwo nie jest ustalone, gdy występują czynniki ryzyka RVO (niekontrolowana jaskra lub podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze lub cukrzyca, nadmierna lepkość krwi lub nadkrzepliwość). Każde nowe zaburzenie widzenia, takie jak osłabienie widzenia centralnego, niewyraźne widzenie lub utrata wzroku, wymaga szybkiej oceny okulistycznej. Przy RPED należy postępować zgodnie ze schematem modyfikacji dawki z SmPC, a przy RVO odstawić trametynib na stałe.

Reakcje skórne

Wysypka występuje u około 60% pacjentów otrzymujących trametynib w monoterapii i u około 27% otrzymujących skojarzenie, najczęściej stopnia 1. lub 2., i rzadko wymaga zmiany dawki. Przy skojarzeniu zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i DRESS, które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Pacjentów należy przed leczeniem poinformować o objawach ostrzegawczych i uważnie obserwować; jeśli się pojawią, dabrafenib i trametynib odstawia się.

Wątroba, mięśnie, nerki i trzustka

• Wątroba: czynność wątroby należy monitorować co cztery tygodnie przez 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, a następnie według wskazań klinicznych. W umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach czynności wątroby konieczna jest ostrożność, ponieważ trametynib jest usuwany przez metabolizm i wydalanie z żółcią.
• Mięśnie: zgłaszano rabdomiolizę. Objawy przedmiotowe lub podmiotowe wymagają oceny klinicznej i leczenia według wskazań; w ciężkich przypadkach konieczna była hospitalizacja, przerwanie lub trwałe odstawienie leczenia.
• Nerki i trzustka: przy skojarzeniu zgłaszano niewydolność nerek i zapalenie trzustki (patrz SmPC dabrafenibu).

Choroba zakrzepowo-zatorowa

Może wystąpić zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna. Pacjenci z dusznością, bólem w klatce piersiowej lub obrzękiem ręki lub nogi powinni niezwłocznie zasięgnąć pomocy medycznej. Trametynib i dabrafenib odstawia się na stałe w przypadku zagrażającej życiu zatorowości płucnej.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Zgłaszano zapalenie jelita grubego i perforację przewodu pokarmowego, także ze skutkiem śmiertelnym. Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka: zapaleniem uchyłków w wywiadzie, przerzutami do przewodu pokarmowego lub jednoczesnym stosowaniem leków o uznanym ryzyku perforacji.

Inne ciężkie reakcje przy stosowaniu z dabrafenibem

• Sarkoidoza: dotyczy głównie skóry, płuc, oka i węzłów chłonnych. Nie należy jej mylić z progresją choroby, a leczenie zwykle można kontynuować.
• Limfohistiocytoza hemofagocytowa (HLH): jeśli zostanie potwierdzona, oba leki odstawia się i leczy HLH.
• Zespół rozpadu guza: może prowadzić do zgonu. Czynniki ryzyka to duża masa guza, przewlekła niewydolność nerek, oliguria, odwodnienie, niskie ciśnienie tętnicze i kwaśny mocz. Ściśle monitorować i rozważyć profilaktyczne nawodnienie.
• Toksyczność popromienna: zgłaszano reakcję typu radiation recall i uwrażliwienie na promieniowanie, głównie skóry, ale czasem innych miejsc, takich jak rdzeń kręgowy. Zachować ostrożność przy radioterapii stosowanej jednocześnie lub kolejno.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety, które mogą zajść w ciążę, muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 16 tygodni po ostatniej dawce. Z dabrafenibem hormonalne środki antykoncepcyjne mogą być mniej skuteczne, dlatego należy zamiast nich stosować metodę mechaniczną.
• Ciąża: trametynibu nie należy podawać kobietom w ciąży. Nie ma odpowiednich badań u kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Jeśli lek jest stosowany w ciąży lub pacjentka zajdzie w ciążę, należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy trametynib przenika do mleka ludzkiego, a ryzyka dla niemowlęcia nie można wykluczyć. Nie należy go podawać matkom karmiącym piersią; należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub trametynibu.
• Płodność: brak danych u ludzi. Badania na zwierzętach wykazały działania niepożądane na żeńskie narządy rozrodcze, a trametynib może zaburzać płodność u ludzi. Wpływ na spermatogenezę obserwowano u zwierząt otrzymujących dabrafenib.

Sód

Każda tabletka Mekinist zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy lek jest zasadniczo „wolny od sodu”.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Trametynib ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci powinni wiedzieć, że zmęczenie, zawroty głowy lub problemy z oczami mogą wpływać na te czynności.

• Tabletki Mekinist: bez szczególnych wymagań dotyczących temperatury. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią, z dobrze zamkniętą butelką (butelka ma zamknięcie zabezpieczone przed dziećmi i zawiera środek pochłaniający wilgoć). Po otwarciu butelki przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C i zużyć w ciągu 30 dni.
• Proszek Spexotras do sporządzania roztworu doustnego: przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C, w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Nie przerywać łańcucha chłodniczego podczas przechowywania i transportu. Po przygotowaniu przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C, nie zamrażać i wyrzucić niewykorzystany roztwór 35 dni po przygotowaniu.

• Tabletki Mekinist: 3 lata w nieotwartej butelce; zużyć w ciągu 30 dni po otwarciu.
• Proszek Spexotras do sporządzania roztworu doustnego: 3 lata; przygotowany roztwór wyrzuca się po 35 dniach.

Wyłącznie na receptę (Rx). Leczenie jest rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych, po potwierdzeniu mutacji BRAF w guzie. Tabletki Mekinist i Spexotras są przyjmowane w domu, dlatego są dostarczane pacjentowi lub leczącej go klinice na receptę, z dostawą w łańcuchu chłodniczym w przypadku przechowywanego w lodówce proszku Spexotras.