Trametinib

Trametinib is een reversibele, zeer selectieve, allosterische remmer van MEK1 en MEK2. Deze kinasen geven groeisignalen van RAS en RAF door aan ERK, dat celproliferatie, differentiatie, overleving en groei regelt. Bij veel melanomen en andere kankers is deze route permanent ingeschakeld door een BRAF-V600-mutatie (BRAF is gemuteerd in ongeveer de helft van de melanomen, en V600E en V600K vormen het merendeel van deze mutaties), zodat blokkade van MEK de groei van de tumorcellen vertraagt.

Werkingsmechanisme

• MEK-remming: trametinib bindt met hoge affiniteit aan MEK1 en MEK2 en blokkeert zowel hun activering door BRAF als hun kinaseactiviteit. Doordat het het niet-gefosforyleerde enzym bindt, houdt het MEK ook in zijn niet-gefosforyleerde, inactieve vorm.
• Tumoren met een BRAF-V600-mutatie: het remt de groei van melanoomcellijnen met een BRAF-V600-mutatie en heeft antitumoreffecten in diermodellen van melanoom met een BRAF-V600-mutatie.
• Combinatie met dabrafenib: dabrafenib remt RAF-kinasen, zodat de twee geneesmiddelen tegelijk twee kinasen van dezelfde route blokkeren. In laboratoriumstudies remde de combinatie tumorcellen met een BRAF-V600-mutatie sterker dan elk van beide geneesmiddelen afzonderlijk en vertraagde zij het ontstaan van resistentie in xenografts van melanoom met een BRAF-V600-mutatie.
• Mutatiestatus: een BRAF-V600-mutatie moet vóór de behandeling met een gevalideerde test worden bevestigd. De werkzaamheid en veiligheid zijn niet onderzocht bij melanoom dat negatief testte op de mutatie.

Farmacokinetiek

• Absorptie: de mediane tijd tot de piekconcentratie is 1,5 uur. De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van een tablet van 2 mg is 72% in vergelijking met een intraveneuze microdosis, en de blootstelling neemt bij herhaalde toediening evenredig met de dosis toe. Bij 2 mg eenmaal daags is de geometrisch gemiddelde piekconcentratie bij steady-state 22,2 ng/ml, de AUC 370 ng·u/ml en de concentratie vóór de dosis 12,1 ng/ml (piek-dalverhouding 1,8), met een lage variabiliteit tussen patiënten (minder dan 28%). Trametinib accumuleert bij dagelijkse toediening (gemiddelde accumulatieratio 6,0) en bereikt steady-state op dag 15. Een vet- en calorierijke maaltijd verlaagt de piekconcentratie met 70% en de AUC met 10%, waardoor de tabletten zonder voedsel worden ingenomen.
• Distributie: 97,4% gebonden aan humane plasma-eiwitten; verdelingsvolume ongeveer 1.200 l, bepaald na een intraveneuze microdosis.
• Metabolisme: voornamelijk deacetylering, alleen of samen met mono-oxygenering, door carboxylesterasen 1b, 1c en 2 (andere hydrolytische enzymen kunnen bijdragen); de gedeacetyleerde metaboliet wordt vervolgens geglucuronideerd. Oxidatie door CYP3A4 is een minder belangrijke route. Na enkelvoudige en herhaalde doses is onveranderd trametinib de belangrijkste circulerende component in plasma.
• Eliminatie: gemiddelde terminale halfwaardetijd ongeveer 127 uur (5,3 dagen) na een enkelvoudige dosis; intraveneuze plasmaklaring 3,21 l/u. Vanwege de lange halfwaardetijd werd binnen 10 dagen minder dan 50% van een radioactief gemerkte orale dosis teruggevonden. Geneesmiddelgerelateerd materiaal werd voornamelijk uitgescheiden in de feces (meer dan 80% van de teruggevonden radioactiviteit) en in geringe mate in de urine (tot 19%); minder dan 0,1% van de uitgescheiden dosis was onveranderd trametinib in de urine.
• Speciale populaties: een lichte of matige nierfunctiestoornis vereist geen aanpassing van de dosis. Een klinisch-farmacologische studie toonde slechts een beperkt effect van een matige tot ernstige leverfunctiestoornis op de blootstelling. Populatieanalyse liet geen significante farmacokinetische verschillen zien tussen Aziatische en Kaukasische patiënten.

Vóór de behandeling moet een BRAF-V600-mutatie in de tumor worden bevestigd (zie Toediening en dosering).

Melanoom

• Irresectabel of gemetastaseerd melanoom met een BRAF-V600-mutatie: volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder, met trametinib alleen of in combinatie met dabrafenib. Trametinib alleen heeft geen klinische activiteit laten zien bij patiënten bij wie de ziekte onder een eerdere BRAF-remmer is voortgeschreden.
• Adjuvante behandeling van stadium III melanoom met een BRAF-V600-mutatie, na volledige resectie: volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder, in combinatie met dabrafenib.

Niet-kleincellige longkanker (NSCLC)

• Volwassenen met gevorderde NSCLC met een BRAF-V600-mutatie, in combinatie met dabrafenib.

Gedifferentieerde schildklierkanker (DTC)

• Volwassenen met lokaal gevorderde of gemetastaseerde DTC met een BRAF-V600E-mutatie die refractair is voor radioactief jodium (RAI) of er niet voor in aanmerking komt en die tijdens of na eerdere systemische therapie is voortgeschreden, in combinatie met dabrafenib.

Pediatrisch glioom (Spexotras orale oplossing)

• Laaggradig glioom (LGG): pediatrische patiënten van 1 jaar en ouder met LGG met een BRAF-V600E-mutatie die systemische therapie nodig hebben, in combinatie met dabrafenib.
• Hooggradig glioom (HGG): pediatrische patiënten van 1 jaar en ouder met HGG met een BRAF-V600E-mutatie die ten minste één eerdere behandeling met bestraling en/of chemotherapie hebben gehad, in combinatie met dabrafenib.

• Overgevoeligheid voor trametinib of voor een van de hulpstoffen (Mekinist-tabletten en Spexotras orale oplossing).

De meest voorkomende bijwerkingen (bij ten minste 20% van de patiënten) van trametinib alleen zijn huiduitslag, diarree, vermoeidheid, perifeer oedeem, misselijkheid en acneïforme dermatitis. Met dabrafenib zijn dat pyrexie, vermoeidheid, misselijkheid, huiduitslag, koude rillingen, diarree, hoofdpijn, artralgie, braken, hoesten, bloeding en perifeer oedeem. De onderstaande frequenties komen uit de tabellen van de SmPC: de combinatie met dabrafenib bij 1.188 volwassenen (melanoom, adjuvant melanoom, long- en schildklierkanker; gemiddelde behandelduur 16 maanden) en trametinib alleen bij 329 patiënten met melanoom.

Trametinib met dabrafenib (volwassenen)

Zeer vaak (≥1/10): nasofaryngitis, urineweginfectie, neutropenie, anemie, verminderde eetlust, hoofdpijn, duizeligheid, hypertensie, bloeding, hoesten, buikpijn, obstipatie, diarree, misselijkheid, braken, droge huid, pruritus, huiduitslag, erytheem, acneïforme dermatitis, artralgie, myalgie, pijn in extremiteiten, spierspasmen, vermoeidheid, koude rillingen, asthenie, perifeer oedeem, pyrexie, griepachtige ziekte, gewichtstoename (alleen gemeld bij pediatrische patiënten), verhoogd alanineaminotransferase en aspartaataminotransferase.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): cellulitis, folliculitis, paronychia, pustulaire uitslag, plaveiselcelcarcinoom van de huid, papilloom, seborroïsche keratose, trombocytopenie, leukopenie, dehydratie, hyponatriëmie, hypofosfatemie, hyperglykemie, perifere neuropathie, wazig zien, visusstoornis, uveïtis, verlaagde ejectiefractie, bradycardie, hypotensie, lymfoedeem, pneumonitis, dyspneu, droge mond, stomatitis, gegeneraliseerde exfoliatieve dermatitis, actinische keratose, nachtelijk zweten, hyperkeratose, alopecia, palmair-plantair erytrodysesthesiesyndroom, huidlaesie, hyperhidrose, panniculitis, huidfissuren, fotosensitiviteit, nierfalen en acuut nierletsel, slijmvliesontsteking, gezichtsoedeem, verhoogd alkalische fosfatase, gamma-glutamyltransferase en creatinefosfokinase, versterking van stralingstoxiciteit.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): nieuw primair melanoom, acrochordon (huidflapjes), overgevoeligheid, sarcoïdose, chorioretinopathie, netvliesloslating, periorbitaal oedeem, hartfalen, linkerventrikeldisfunctie, atrioventriculair blok, gastro-intestinale perforatie, pancreatitis, colitis, acute febriele neutrofiele dermatose, rabdomyolyse.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): hemofagocytaire lymfohistiocytose, interstitiële longziekte, nefritis.

Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald): tumorlysissyndroom, myocarditis, syndroom van Stevens-Johnson, geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), huidreacties geassocieerd met tatoeages.

Trametinib alleen (melanoom)

Zeer vaak (≥1/10): hypertensie, bloeding, hoesten, dyspneu, diarree, misselijkheid, braken, obstipatie, buikpijn, droge mond, huiduitslag, acneïforme dermatitis, droge huid, pruritus, alopecia, vermoeidheid, perifeer oedeem, pyrexie, verhoogd aspartaataminotransferase.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): folliculitis, paronychia, cellulitis, pustulaire uitslag, anemie, overgevoeligheid, dehydratie, perifere neuropathie, wazig zien, periorbitaal oedeem, visusstoornis, linkerventrikeldisfunctie, verlaagde ejectiefractie, bradycardie, lymfoedeem, pneumonitis, stomatitis, erytheem, palmair-plantair erytrodysesthesiesyndroom, huidfissuren, gebarsten huid, gezichtsoedeem, slijmvliesontsteking, asthenie, verhoogd alanineaminotransferase, alkalische fosfatase en creatinefosfokinase.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): chorioretinopathie, papiloedeem, netvliesloslating, netvliesveneocclusie, hartfalen, interstitiële longziekte, gastro-intestinale perforatie, colitis, rabdomyolyse.

Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald): atrioventriculair blok (inclusief volledig blok).

Kinderen (Spexotras met dabrafenib)

Bij 171 pediatrische patiënten in twee studies waren de meest voorkomende bijwerkingen (ten minste 20%) pyrexie (70%), huiduitslag (49%), hoofdpijn (47%), braken (40%), vermoeidheid (36%), droge huid (35%), diarree (34%), bloeding (34%), misselijkheid (29%), acneïforme dermatitis (29%), buikpijn (28%), neutropenie (26%), hoesten (24%) en verhoogde transaminasen (22%). De meest voorkomende ernstige reacties (graad 3 of 4) waren neutropenie (15%), pyrexie (11%), verhoogde transaminasen (6%) en gewichtstoename (5%). Het profiel kwam grotendeels overeen met dat bij volwassenen. Langetermijngegevens over groei en skeletrijping zijn beperkt.

Belangrijke ernstige reacties

Er kan bloeding optreden, waaronder ernstige en fatale bloedingen; fatale intracraniële bloeding trof minder dan 1% van de patiënten in de veiligheidspopulatie van de combinatie. De linkerventrikelejectiefractie daalde bij ongeveer 8% van de patiënten die de combinatie kregen, meestal zonder symptomen en reversibel, gewoonlijk 2 tot 5 maanden na de start. Huiduitslag treft ongeveer 60% van de patiënten op trametinib alleen en ongeveer 27% op de combinatie, meestal graad 1 of 2. Verhogingen van leverenzymen zijn meestal graad 1 of 2, en meer dan 90% van dergelijke voorvallen met trametinib alleen trad op in de eerste 6 maanden. Koorts komt vaker voor en is ernstiger met de combinatie. Interstitiële longziekte, visusstoornissen (waaronder netvliesveneocclusie en loslating van het retinale pigmentepitheel), hypertensie en rabdomyolyse zijn eveneens gemeld. Zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen voor wat te doen.

Trametinib wordt voornamelijk geklaard door hydrolytische enzymen in plaats van door CYP-enzymen, zodat metabole interacties met andere geneesmiddelen onwaarschijnlijk zijn, hoewel interacties via deze enzymen niet kunnen worden uitgesloten.

• Sterke P-glycoproteïneremmers (bijvoorbeeld verapamil, ciclosporine, ritonavir, kinidine, itraconazol): trametinib is in vitro een P-gp-substraat, en sterke remming van hepatisch P-gp zou de spiegels kunnen verhogen, dus voorzichtigheid is geboden.
• BCRP-substraten (bijvoorbeeld pitavastatine): trametinib kan deze kortdurend remmen in de darm; de doses 2 uur uit elkaar innemen vermindert het effect. Verder is het onwaarschijnlijk dat trametinib de spiegels van andere geneesmiddelen verandert via CYP-enzymen of transporters.
• Hormonale anticonceptiva: met trametinib alleen wordt geen verlies van werkzaamheid verwacht. Met dabrafenib kunnen ze minder effectief zijn, dus een aanvullende barrièremethode is nodig.
• Dabrafenib: bij gelijktijdig gebruik gelden ook de interacties in rubriek 4.4 en 4.5 van de SmPC van dabrafenib.
• Anticoagulantia en bloedplaatjesaggregatieremmers: kunnen het risico op bloeding verhogen.
• Geneesmiddelen met een erkend risico op gastro-intestinale perforatie: met voorzichtigheid gebruiken, vooral bij patiënten met andere risicofactoren.
• Bestraling: stralingstoxiciteit kan worden versterkt wanneer trametinib met dabrafenib wordt gegeven vóór, tijdens of na radiotherapie.
• Voedsel: voedsel verlaagt de absorptie. Neem trametinib ten minste 1 uur vóór of 2 uur na een maaltijd in.

De behandeling moet worden gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. Vóór de behandeling moet de BRAF-V600-mutatie van de tumor (V600E bij glioom) worden bevestigd met een CE-gemarkeerd medisch hulpmiddel voor in-vitrodiagnostiek; als er geen beschikbaar is, wordt een andere gevalideerde test gebruikt. De dosis dabrafenib die samen met trametinib wordt gegeven, staat in de SmPC van dabrafenib.

De tabletten worden via de mond ingenomen met een vol glas water, niet gekauwd of fijngemaakt, zonder voedsel (ten minste 1 uur vóór of 2 uur na een maaltijd) en elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Met dabrafenib wordt de eenmaal daagse dosis trametinib elke dag op hetzelfde tijdstip ingenomen, samen met de ochtend- of de avonddosis dabrafenib.

Mekinist-tabletten: aanbevolen dosis

• Volwassenen: 2 mg eenmaal daags, ongeacht het lichaamsgewicht.
• Adolescenten van 12 tot jonger dan 18 jaar met melanoom: volgens lichaamsgewicht: 26 tot 37 kg, 1 mg eenmaal daags; 38 tot 50 kg, 1,5 mg eenmaal daags; 51 kg of meer, 2 mg eenmaal daags. Een dosis voor tabletten is niet vastgesteld onder 26 kg.
• Duur: totdat de patiënt geen baat meer heeft of de toxiciteit onaanvaardbaar wordt. Bij adjuvant melanoom 12 maanden, tenzij de ziekte terugkeert of de toxiciteit onaanvaardbaar is.

Spexotras orale oplossing: aanbevolen dosis

Spexotras wordt eenmaal daags gegeven in combinatie met dispergeerbare tabletten dabrafenib, in een volume van de bereide oplossing dat wordt bepaald door het lichaamsgewicht (afgerond op de dichtstbijzijnde kg):

• 8 kg: 6 ml (0,30 mg)
• 9 tot 10 kg: 7 ml (0,35 mg)
• 11 kg: 8 ml (0,40 mg)
• 12 tot 13 kg: 9 ml (0,45 mg)
• 14 tot 17 kg: 11 ml (0,55 mg)
• 18 tot 21 kg: 14 ml (0,70 mg)
• 22 tot 25 kg: 17 ml (0,85 mg)
• 26 tot 29 kg: 18 ml (0,90 mg)
• 30 tot 33 kg: 20 ml (1 mg)
• 34 tot 37 kg: 23 ml (1,15 mg)
• 38 tot 41 kg: 25 ml (1,25 mg)
• 42 tot 45 kg: 28 ml (1,40 mg)
• 46 tot 50 kg: 32 ml (1,60 mg)
• 51 kg of meer: 40 ml (2 mg)

De dosis voor een lichaamsgewicht onder 8 kg is niet vastgesteld. De behandeling wordt voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. De gegevens bij patiënten ouder dan 18 jaar met glioom zijn beperkt, dus voortzetting op volwassen leeftijd hangt af van de individuele afweging van voordeel en risico. Het poeder wordt vóór gebruik bereid; volg de SmPC en de bijsluiter.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

• Bijwerkingen kunnen een dosisverlaging, een onderbreking of definitieve stopzetting vereisen; de stapsgewijze tabellen met dosisniveaus staan in de SmPC en worden hier niet weergegeven.
• Er wordt geen dosiswijziging aanbevolen bij plaveiselcelcarcinoom van de huid of een nieuw primair melanoom (zie de SmPC van dabrafenib).
• Bij Spexotras worden trametinib en dabrafenib, als behandelingsgerelateerde toxiciteit optreedt, samen verlaagd, onderbroken of gestopt.
• Specifieke aanleidingen worden beschreven onder Bijzondere voorzorgsmaatregelen: koorts van 38 °C of hoger, vermoede interstitiële longziekte, netvliesveneocclusie, loslating van het retinale pigmentepitheel, dalingen van de ejectiefractie, ernstige huidreacties en levensbedreigende longembolie.

Speciale populaties

• Ouderen: geen aanpassing van de aanvangsdosis boven 65 jaar. Reacties die leidden tot dosisverlaging, onderbreking of definitieve stopzetting kwamen vaker voor bij patiënten van 65 jaar en ouder, dus vaker aanpassen kan nodig zijn.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij een lichte of matige stoornis; er zijn geen gegevens bij een ernstige stoornis, dus voorzichtig gebruiken.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij een lichte stoornis; voorzichtig gebruiken bij een matige of ernstige stoornis.
• Etniciteit: beperkte gegevens bij niet-Kaukasische patiënten; bij Aziatische patiënten is geen dosisaanpassing nodig.
• Kinderen en adolescenten: het gebruik van Mekinist-tabletten is niet vastgesteld onder 18 jaar, behalve bij adolescenten van 12 jaar en ouder met melanoom (zie hierboven). Spexotras is bestemd voor kinderen van 1 jaar en ouder met glioom. Studies bij jonge dieren lieten bijwerkingen zien die niet werden gezien bij volwassen dieren.

Gemiste of uitgebraakte dosis

Een gemiste trametinibdosis wordt alleen ingenomen als er nog meer dan 12 uur zijn tot de volgende geplande dosis. Met dabrafenib wordt een gemiste dabrafenibdosis alleen ingenomen als er nog meer dan 6 uur zijn tot de volgende. Als er na een dosis braken optreedt, wordt de dosis niet herhaald; de volgende dosis wordt op het geplande tijdstip ingenomen.

BRAF-V600-mutatietest

De behandeling is alleen voor tumoren met een bevestigde BRAF-V600-mutatie. De werkzaamheid en veiligheid zijn niet onderzocht bij melanoom dat hier negatief op testte.

Gebruik met dabrafenib

Wanneer trametinib wordt gecombineerd met dabrafenib, moet vóór de start van de behandeling de SmPC van dabrafenib worden gelezen, ook voor de waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen.

Eerdere behandeling met een BRAF-remmer

Trametinib alleen is in een klinische studie niet vergeleken met een BRAF-remmer, en de responspercentages lijken lager. Na progressie onder een BRAF-remmer heeft trametinib alleen geen klinische activiteit laten zien, en de combinatie is waarschijnlijk minder effectief, dus andere opties moeten eerst worden overwogen. De beste volgorde van behandelingen na progressie onder een BRAF-remmer is niet vastgesteld.

Nieuwe maligniteiten

Met dabrafenib kunnen nieuwe cutane en niet-cutane maligniteiten optreden. Plaveiselcelcarcinoom van de huid (waaronder keratoacanthoom) en een nieuw primair melanoom kunnen met excisie worden behandeld zonder de behandeling te wijzigen. Dabrafenib kan het risico op niet-cutane maligniteiten verhogen wanneer RAS-mutaties aanwezig zijn; trametinib vereist geen dosiswijziging bij maligniteiten met een RAS-mutatie.

Bloeding

Er zijn ernstige en fatale bloedingen opgetreden. Het risico bij patiënten met een aantal bloedplaatjes onder 75.000 is niet bekend, omdat zij van de studies waren uitgesloten. Bloedplaatjesaggregatieremmers of anticoagulantia kunnen het risico verhogen. Als er bloedingen optreden, worden deze behandeld zoals klinisch geïndiceerd.

Hartfunctie en bloeddruk

Trametinib kan de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) verlagen. De LVEF moet bij alle patiënten vóór de behandeling, een maand na de start en daarna ongeveer elke 3 maanden worden beoordeeld. Voorzichtigheid is geboden bij een verminderde linkerventrikelfunctie; patiënten met linkerventrikeldisfunctie, hartfalen van NYHA-klasse II tot IV, acuut coronair syndroom in de afgelopen 6 maanden, klinisch significante ongecontroleerde aritmieën of ongecontroleerde hypertensie waren van de studies uitgesloten, dus de veiligheid bij hen is onbekend. Acute, ernstige linkerventrikeldisfunctie door myocarditis is incidenteel gemeld met de combinatie en herstelde volledig na het stoppen, dus artsen moeten letten op nieuwe of verergerende hartverschijnselen. De bloeddruk moet bij de start worden gemeten en tijdens de behandeling worden bewaakt, en hypertensie moet met standaardtherapie worden behandeld.

Pyrexie

Koorts komt vaker voor en is ernstiger met de combinatie en kan gepaard gaan met ernstige koude rillingen, dehydratie en lage bloeddruk, soms leidend tot acute nierinsufficiëntie. Onderbreek trametinib (en dabrafenib, indien gegeven) wanneer de temperatuur 38 °C of hoger bereikt, en bij het eerste symptoom van koorts als deze terugkeert. Start een antipyreticum zoals ibuprofen of paracetamol, overweeg orale corticosteroïden als deze niet voldoende zijn, en controleer op tekenen van infectie. Hervat de behandeling wanneer de koorts is verdwenen; als deze gepaard ging met andere ernstige verschijnselen, hervat dan met een verlaagde dosis.

Longziekte

Interstitiële longziekte of pneumonitis trad op bij 2,4% van de patiënten (5 van 211) in een fase III-studie met trametinib alleen, die allen ziekenhuiszorg nodig hadden, en bij ongeveer 1% of minder in combinatiestudies. Onderbreek trametinib bij patiënten met een vermoeden van de ziekte, zoals nieuwe of verergerende hoest, dyspneu, hypoxie, pleurale effusie of infiltraten, en stop definitief als behandelingsgerelateerde interstitiële longziekte of pneumonitis wordt vastgesteld. Dabrafenib mag in dezelfde dosis worden voortgezet.

Oogaandoeningen

Loslating van het retinale pigmentepitheel (RPED) en netvliesveneocclusie (RVO) kunnen optreden, samen met wazig zien, verminderde gezichtsscherpte en andere visuele veranderingen; uveïtis en iridocyclitis zijn gemeld met de combinatie. Trametinib wordt niet aanbevolen bij patiënten met RVO in de voorgeschiedenis, en de veiligheid is niet vastgesteld wanneer risicofactoren voor RVO aanwezig zijn (ongecontroleerd glaucoom of verhoogde oogdruk, ongecontroleerde hypertensie of diabetes, hyperviscositeit of hypercoagulabiliteit). Elke nieuwe visuele stoornis, zoals verminderd centraal zien, wazig zien of verlies van het gezichtsvermogen, vereist een spoedige oogheelkundige beoordeling. Volg het schema voor dosisaanpassing in de SmPC bij RPED en stop trametinib definitief bij RVO.

Huidreacties

Huiduitslag komt voor bij ongeveer 60% van de patiënten op trametinib alleen en bij ongeveer 27% op de combinatie, meestal graad 1 of 2, en vereist zelden een dosiswijziging. Ernstige cutane bijwerkingen, waaronder het syndroom van Stevens-Johnson en DRESS, die levensbedreigend of fataal kunnen zijn, zijn gemeld met de combinatie. Patiënten moeten vóór de behandeling over de waarschuwingssignalen worden geïnformeerd en nauwlettend worden gevolgd; als deze optreden, worden dabrafenib en trametinib gestaakt.

Lever, spieren, nieren en alvleesklier

• Lever: de leverfunctie moet gedurende 6 maanden na de start elke vier weken worden gecontroleerd, daarna zoals klinisch geïndiceerd. Bij een matige of ernstige leverfunctiestoornis is voorzichtigheid geboden, omdat trametinib wordt geklaard via metabolisme en galuitscheiding.
• Spieren: rabdomyolyse is gemeld. Tekenen of symptomen vereisen klinische beoordeling en behandeling zoals geïndiceerd; in ernstige gevallen waren ziekenhuiszorg, onderbreking of definitieve stopzetting nodig.
• Nieren en alvleesklier: nierfalen en pancreatitis zijn gemeld met de combinatie (zie de SmPC van dabrafenib).

Trombo-embolie

Diepe veneuze trombose en longembolie kunnen optreden. Patiënten met kortademigheid, pijn op de borst of zwelling van een arm of been moeten onmiddellijk medische hulp zoeken. Trametinib en dabrafenib worden definitief gestaakt bij levensbedreigende longembolie.

Maagdarmaandoeningen

Colitis en gastro-intestinale perforatie, waaronder fatale gevallen, zijn gemeld. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met risicofactoren: diverticulitis in de voorgeschiedenis, metastasen in het maagdarmkanaal of gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen met een erkend risico op perforatie.

Andere ernstige reacties met dabrafenib

• Sarcoïdose: treft meestal huid, long, oog en lymfeklieren. Het mag niet worden aangezien voor ziekteprogressie, en de behandeling kan meestal worden voortgezet.
• Hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH): indien bevestigd, worden beide geneesmiddelen gestaakt en wordt HLH behandeld.
• Tumorlysissyndroom: kan fataal zijn. Risicofactoren zijn een hoge tumorlast, chronische nierinsufficiëntie, oligurie, dehydratie, lage bloeddruk en zure urine. Nauwlettend controleren en profylactische hydratatie overwegen.
• Stralingstoxiciteit: radiation recall en stralingssensibilisatie, meestal van de huid maar soms van andere plaatsen zoals het ruggenmerg, zijn gemeld. Wees voorzichtig bij gelijktijdige of opeenvolgende radiotherapie.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende 16 weken na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken. Met dabrafenib kunnen hormonale anticonceptiva minder effectief zijn, dus er moet in plaats daarvan een barrièremethode worden gebruikt.
• Zwangerschap: trametinib mag niet aan zwangere vrouwen worden gegeven. Er zijn geen adequate studies bij zwangerschap en dierstudies lieten reproductietoxiciteit zien. Als het tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, of de patiënte zwanger wordt, moet zij worden geïnformeerd over het mogelijke gevaar voor de foetus.
• Borstvoeding: het is niet bekend of trametinib in de moedermelk overgaat, en een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten. Het mag niet aan vrouwen die borstvoeding geven worden gegeven; er moet worden besloten of de borstvoeding of trametinib wordt gestaakt.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens bij mensen. Dierstudies lieten bijwerkingen op de vrouwelijke voortplantingsorganen zien, en trametinib kan de vruchtbaarheid bij mensen verminderen. Effecten op de spermatogenese werden gezien bij dieren die dabrafenib kregen.

Natrium

Elke Mekinist-tablet bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Effect op rijvaardigheid

Trametinib heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moeten zich ervan bewust zijn dat vermoeidheid, duizeligheid of oogproblemen deze activiteiten kunnen beïnvloeden.

• Mekinist-tabletten: geen speciale temperatuurvereisten. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht, met de fles goed gesloten (de fles heeft een kindveilige sluiting en bevat een droogmiddel). Zodra de fles is geopend, bewaren bij maximaal 30 °C en binnen 30 dagen gebruiken.
• Spexotras-poeder voor drank: bewaren in een koelkast bij 2–8 °C, in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht. Houd de koude keten tijdens opslag en transport ononderbroken. Na bereiding bewaren onder 25 °C, niet in de vriezer bewaren en ongebruikte oplossing 35 dagen na de bereiding weggooien.

• Mekinist-tabletten: 3 jaar in een ongeopende fles; binnen 30 dagen na opening gebruiken.
• Spexotras-poeder voor drank: 3 jaar; de bereide oplossing wordt na 35 dagen weggegooid.

Uitsluitend op recept (Rx). De behandeling wordt gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker, nadat de BRAF-mutatie van de tumor is bevestigd. Mekinist-tabletten en Spexotras worden thuis ingenomen en daarom op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek, met levering via de koude keten voor het gekoeld bewaarde Spexotras-poeder.