Cobimetinib

O cobimetinib é um inibidor reversível, seletivo e alostérico das cinases MEK1 e MEK2, que se situam a meio da via de sinalização MAPK (RAS/RAF/MEK/ERK). Nos melanomas com mutação BRAF V600, esta via está permanentemente ativada. O inibidor de BRAF vemurafenib bloqueia a proteína BRAF mutada, mas os tumores escapam-lhe frequentemente reativando a via a jusante; a adição de cobimetinib bloqueia a via num segundo ponto.

Mecanismo de ação

• Inibição de MEK1/2: o cobimetinib liga-se a MEK1 e MEK2 e impede a fosforilação de ERK1 e ERK2, bloqueando assim a proliferação celular impulsionada pela via MAPK.
• Associação com vemurafenib: em modelos pré-clínicos, atuar em simultâneo nas proteínas BRAF V600 mutadas e em MEK inibiu a reativação da via através de MEK1/2, conferindo uma inibição mais forte da sinalização intracelular e uma menor proliferação das células tumorais.
• Outros resultados pré-clínicos (DrugBank): em modelos de ratinho de tumores com BRAF V600E, a associação aumentou a morte celular e reduziu o crescimento tumoral em comparação com qualquer um dos medicamentos isoladamente, e o cobimetinib impediu o aumento do crescimento que o vemurafenib provocou numa linha tumoral com BRAF de tipo selvagem.

Farmacocinética

• Absorção: velocidade de absorção moderada; tempo mediano até à concentração máxima de 2,4 horas após uma dose de 60 mg. No estado estacionário, a concentração máxima média (Cmax) é de 273 ng/ml e a AUC0–24 é de 4340 ng·h/ml, com uma acumulação de cerca de 2,4 vezes. A farmacocinética é linear entre cerca de 3,5 mg e 100 mg. A biodisponibilidade absoluta é de cerca de 46% em indivíduos saudáveis; os alimentos (incluindo uma refeição rica em gordura) não alteram a exposição.
• Distribuição: 94,8% ligado às proteínas plasmáticas humanas in vitro, sem ligação preferencial aos glóbulos vermelhos. O volume de distribuição aparente é de 806 l em doentes com cancro. O cobimetinib é um substrato da glicoproteína P in vitro; o transporte através da barreira hematoencefálica é desconhecido.
• Metabolismo: a oxidação pela CYP3A e a glucuronidação pela UGT2B7 são as principais vias. O cobimetinib é o composto predominante no plasma, e não foi observado nenhum metabolito oxidativo acima de 10% da radioatividade circulante nem nenhum metabolito específico do ser humano.
• Eliminação: extensamente metabolizado e eliminado principalmente nas fezes; cerca de 94% de uma dose radiomarcada foi recuperada em 17 dias, com apenas 6,6% (fezes) e 1,6% (urina) sob a forma de fármaco inalterado. A depuração aparente média após 60 mg por via oral é de 13,8 l/h. O DrugBank indica uma semivida de eliminação média de cerca de 44 horas (intervalo 23–70).
• Populações especiais: a compromissão renal ligeira ou moderada não exige alteração da dose; os dados na compromissão renal grave são mínimos. Os doentes com compromissão hepática grave podem ter concentrações não ligadas mais elevadas.

• Melanoma irressecável ou metastático com mutação BRAF V600: em associação com vemurafenib, para o tratamento de doentes adultos.
• Antes de iniciar o tratamento, um teste validado tem de confirmar que o tumor apresenta uma mutação BRAF V600.

• Hipersensibilidade ao cobimetinib ou a qualquer um dos excipientes.

A segurança com vemurafenib foi avaliada em 247 doentes com melanoma avançado com mutação BRAF V600 no principal estudo aleatorizado e em 129 doentes num segundo estudo com um perfil coerente. As reações mais frequentes (mais de 20%) que ocorreram com maior frequência com cobimetinib mais vemurafenib do que com placebo mais vemurafenib foram diarreia, erupção cutânea, náuseas, pirexia, reação de fotossensibilidade, aumento da alanina e da aspartato aminotransferases, aumento da creatina fosfoquinase (CPK) no sangue e vómitos. As frequências indicadas abaixo provêm do estudo principal (data de corte dos dados: 19 de setembro de 2014); o RCM do vemurafenib lista os efeitos do próprio vemurafenib.

Muito frequentes (≥1/10): anemia; retinopatia serosa (coriorretinopatia e descolamento da retina), visão turva; hipertensão, hemorragia; diarreia, náuseas, vómitos, estomatite; fotossensibilidade, erupção cutânea, erupção maculopapular, dermatite acneiforme, hiperqueratose, prurido, pele seca; pirexia, arrepios, edema periférico; aumento da CPK, da ALT, da AST, da gama-glutamiltransferase (GGT) e da fosfatase alcalina no sangue.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular cutâneo, queratoacantoma; desidratação, hipofosfatemia, hiponatremia, hiperglicemia; deficiência visual; pneumonite; diminuição da fração de ejeção, aumento da bilirrubina no sangue.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): rabdomiólise.

Reações selecionadas com a associação:

• Hemorragia: ocorreu hemorragia em 13% contra 7% com placebo mais vemurafenib; a maioria dos acontecimentos foi de grau 1 ou 2 e não grave. Após a comercialização foi notificada hemorragia grave, incluindo intracraniana e gastrointestinal, e o risco pode ser mais elevado com terapêutica antiagregante plaquetária ou anticoagulante.
• Fotossensibilidade: 47% contra 35%; grau 3 ou superior em 4% contra 0%.
• Tumores cutâneos e hiperqueratose: o carcinoma espinocelular cutâneo (3% contra 13%), o queratoacantoma (2% contra 9%) e a hiperqueratose (11% contra 30%) foram menos frequentes do que com vemurafenib isoladamente.
• Alterações laboratoriais: aumento da FA (69%), da ALT (67%), da AST (71%), da GGT (62%), da bilirrubina (33%) e da CPK (70%, de grau 3 ou 4 em 12%).
• Doentes idosos: os doentes com 65 anos ou mais tiveram maior probabilidade de apresentar acontecimentos adversos graves e acontecimentos que conduziram à descontinuação.

O cobimetinib é metabolizado pela CYP3A, pelo que os inibidores e indutores da CYP3A alteram a sua exposição.

• Inibidores fortes da CYP3A (ritonavir, cobicistato, telaprevir, lopinavir, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, posaconazol, nefazodona e sumo de toranja): o itraconazol aumentou a exposição ao cobimetinib (AUC) cerca de 7 vezes em indivíduos saudáveis; o efeito pode ser menor nos doentes. Evitar a utilização concomitante. Se for inevitável, monitorizar cuidadosamente a segurança; para a utilização de curta duração do inibidor (7 dias ou menos), considerar a interrupção do cobimetinib durante esse período.
• Inibidores moderados da CYP3A (amiodarona, eritromicina, fluconazol, miconazol, diltiazem, verapamilo, delavirdina, amprenavir, fosamprenavir, imatinib): utilizar com precaução e monitorizar cuidadosamente a segurança.
• Inibidores fracos da CYP3A: podem ser coadministrados sem ajuste da dose.
• Indutores da CYP3A (por exemplo carbamazepina, rifampicina, fenitoína, hipericão): o efeito de um indutor forte não foi estudado, mas é provável uma diminuição da exposição ao cobimetinib. Os indutores moderados e fortes devem ser evitados; devem ser consideradas alternativas sem indução ou com indução mínima.
• Medicamentos antiagregantes plaquetários e anticoagulantes: podem aumentar o risco de hemorragia (ver Advertências e precauções especiais).
• Alimentos: devem ser evitados a toranja e o hipericão (DrugBank). O cobimetinib pode ser tomado com ou sem alimentos.
• A secção 4.5 do RCM contém mais dados sobre interações que não são resumidos aqui.

O tratamento com Cotellic em associação com vemurafenib tem de ser iniciado e supervisionado por um médico qualificado com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos. O melanoma com mutação BRAF V600 tem de ser primeiro confirmado por um teste validado. Os comprimidos são engolidos inteiros com água, com ou sem alimentos.

Dose recomendada

• 60 mg (três comprimidos de 20 mg) uma vez por dia, em ciclos de 28 dias: uma vez por dia durante 21 dias consecutivos (dias 1 a 21), seguidos de uma pausa de 7 dias (dias 22 a 28). O ciclo seguinte começa após a pausa.
• O vemurafenib é doseado de acordo com o seu próprio RCM.
• O tratamento continua até o doente deixar de beneficiar ou a toxicidade se tornar inaceitável.

Ajustes de dose

• Regras gerais: a decisão de reduzir a dose de um dos medicamentos ou de ambos baseia-se na avaliação da segurança e da tolerabilidade pelo prescritor. As alterações da dose de Cotellic são independentes das alterações da dose de vemurafenib. As doses omitidas não são compensadas e, uma vez reduzida a dose, esta não volta a ser aumentada.
• Esquema geral (grau CTCAE): grau 1 ou 2 (tolerável): sem redução. Grau 2 (intolerável) ou grau 3/4: primeira ocorrência, interromper até ao grau 1 ou inferior e reiniciar com 40 mg uma vez por dia (dois comprimidos); segunda ocorrência, interromper até ao grau 1 ou inferior e reiniciar com 20 mg uma vez por dia (um comprimido); terceira ocorrência, considerar a descontinuação definitiva.
• Hemorragia: nos acontecimentos de grau 4 ou na hemorragia cerebral, interromper o Cotellic; descontinuá-lo definitivamente na hemorragia atribuída ao Cotellic. Nos acontecimentos de grau 3, interromper durante a avaliação e usar o critério clínico antes de reiniciar. O vemurafenib pode continuar se clinicamente indicado.
• Diminuição da fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE): os doentes assintomáticos com FEVE de 50% ou mais (ou de 40–49% com uma queda absoluta inferior a 10% em relação ao valor inicial) continuam sem alterações. Se a FEVE for inferior a 40% (ou de 40–49% com uma queda de 10% ou mais) sem sintomas, interromper durante 2 semanas; se o doente tiver sintomas, interromper durante 4 semanas. Após a pausa, se a FEVE tiver recuperado até uma queda inferior a 10% em relação ao valor inicial (e o doente não tiver sintomas), reiniciar com 40 mg (primeira ocorrência) ou 20 mg (segunda ocorrência) e descontinuar definitivamente numa terceira ocorrência. Descontinuar definitivamente se a FEVE continuar inferior a 40% (ou tiver diminuído 10% ou mais), ou se o doente tiver sintomas, qualquer que seja a FEVE. Considerar também a descontinuação se os sintomas cardíacos atribuídos ao Cotellic não melhorarem após uma interrupção temporária.
• Rabdomiólise ou elevação sintomática da CPK: interromper; descontinuar definitivamente se não houver melhoria em 4 semanas. Se a gravidade melhorar pelo menos um grau em 4 semanas, o Cotellic pode ser reiniciado com uma dose reduzida em 20 mg, se clinicamente indicado. Elevação assintomática da CPK de grau 4: interromper, com a mesma regra de 4 semanas (melhoria até ao grau 3 ou inferior). Elevação assintomática da CPK de grau 3 ou inferior: sem alterações depois de excluída a rabdomiólise.
• Alterações laboratoriais hepáticas (com vemurafenib): grau 1 ou 2, continuar ambos. Grau 3, continuar o Cotellic e reduzir o vemurafenib conforme apropriado. Grau 4, interromper ambos; se os valores melhorarem até ao grau 1 ou inferior em 4 semanas, reiniciar o Cotellic reduzido em 20 mg e o vemurafenib numa dose apropriada; descontinuar ambos se não melhorarem em 4 semanas ou se o grau 4 voltar a ocorrer.
• Fotossensibilidade: o grau 2 ou inferior tolerável é tratado com cuidados de suporte. Para o grau 2 intolerável ou o grau 3 ou superior, interromper ambos os medicamentos até ao grau 1 ou inferior; o Cotellic é reiniciado com a mesma dose e o vemurafenib é reduzido conforme apropriado.
• Erupção cutânea: grau 2 ou inferior tolerável: cuidados de suporte, Cotellic sem alterações. Erupção acneiforme de grau 2 intolerável ou de grau 3 ou superior: seguir o esquema geral para o Cotellic. Para a erupção não acneiforme ou maculopapular dessa gravidade, o Cotellic pode continuar sem alterações enquanto o vemurafenib é interrompido ou reduzido.
• Prolongamento do intervalo QT: se o QTc exceder 500 ms, seguir o RCM do vemurafenib; não é necessária qualquer alteração do Cotellic.

Populações especiais

• Idosos (65 anos ou mais): sem ajuste da dose.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado; dados mínimos no compromisso grave, pelo que se deve utilizar com precaução.
• Compromisso hepático: não se recomenda qualquer ajuste, mas aconselha-se precaução em qualquer grau de compromisso hepático porque podem ocorrer alterações laboratoriais hepáticas.
• Doentes não caucasianos: a segurança e a eficácia não foram estabelecidas.
• Crianças e adolescentes com menos de 18 anos: a segurança e a eficácia não foram estabelecidas e não pode ser recomendada qualquer dose.

Dose esquecida ou vomitada

Se uma dose for esquecida, pode ser tomada até 12 horas antes da dose seguinte, para manter o regime de uma vez por dia. Se ocorrerem vómitos após uma dose, não se toma nenhuma dose adicional nesse dia; o tratamento continua conforme prescrito no dia seguinte.

Antes e durante o tratamento em associação

O estado BRAF V600 tem de ser confirmado por um teste validado. Os dados são limitados em doentes que progrediram com um inibidor de BRAF anterior, e a associação parece menos eficaz nesses doentes, pelo que devem ser consideradas primeiro outras opções. Em doentes com metástases cerebrais, os dados de segurança limitados são consistentes com o perfil conhecido, mas a eficácia não foi avaliada e a atividade intracraniana do Cotellic é desconhecida.

Hemorragia

Podem ocorrer acontecimentos hemorrágicos, incluindo graves. Deve ter-se precaução em doentes com outros fatores de risco de hemorragia, como metástases cerebrais, ou que tomem medicamentos antiagregantes plaquetários ou anticoagulantes.

Retinopatia serosa

Foi observada acumulação de líquido nas camadas da retina (mais frequentemente notificada como coriorretinopatia ou descolamento da retina) com os inibidores de MEK, incluindo o Cotellic; o tempo mediano até ao aparecimento foi de 1 mês (intervalo 0–9 meses). Os doentes são avaliados em cada consulta quanto a perturbações visuais novas ou que se agravem, e recomenda-se um exame oftalmológico se estas ocorrerem. O tratamento é suspenso até os sintomas melhorarem para o grau 1 ou inferior, e a maioria dos acontecimentos resolveu-se ou melhorou após interrupção ou redução da dose.

Disfunção ventricular esquerda

A FEVE deve ser medida antes do tratamento, após o primeiro mês e pelo menos a cada 3 meses, ou conforme clinicamente indicado, até o tratamento terminar. O tempo mediano até ao aparecimento de uma diminuição foi de 4 meses (intervalo 1–13 meses). Após reiniciar com uma dose reduzida, a FEVE é medida após cerca de 2, 4, 10 e 16 semanas e depois conforme indicado. Os doentes com uma FEVE inicial inferior ao limite inferior do normal da instituição ou inferior a 50% não foram estudados.

Alterações hepáticas, rabdomiólise e diarreia

• Fígado: ocorrem aumentos da ALT, da AST e da fosfatase alcalina; os testes hepáticos são feitos antes do início da associação e mensalmente durante o tratamento, ou com maior frequência se indicado.
• Rabdomiólise e CPK: a CPK sérica e a creatinina são medidas antes do tratamento e mensalmente. O tempo mediano até à primeira elevação da CPK de grau 3 ou 4 foi de 16 dias. Se a CPK estiver elevada, procurar sinais de rabdomiólise ou outras causas.
• Diarreia: foram notificadas diarreia de grau 3 ou superior e diarreia grave. É tratada com medicamentos antidiarreicos e cuidados de suporte; se, apesar disso, persistir o grau 3 ou superior, o Cotellic e o vemurafenib são suspensos até ao grau 1 ou inferior, e as doses são reduzidas se voltar a ocorrer.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar dois métodos eficazes, por exemplo um preservativo ou outro método de barreira (com espermicida, se disponível), durante o tratamento e durante pelo menos 3 meses após a sua interrupção.
• Gravidez: não existem dados em seres humanos. Os estudos em animais mostraram embrioletalidade e malformações fetais dos grandes vasos e do crânio. O Cotellic não deve ser utilizado durante a gravidez a menos que seja claramente necessário, após ponderação cuidadosa das necessidades da mãe em relação ao risco para o feto.
• Amamentação: não se sabe se o cobimetinib passa para o leite humano e não se pode excluir um risco para o lactente. Decide-se se se deve interromper a amamentação ou interromper o tratamento.
• Fertilidade: não existem dados em seres humanos. Nos animais, foram observados efeitos nos órgãos reprodutores; a sua relevância clínica é desconhecida.

Lactose e sódio

Cada comprimido contém 36 mg de lactose; os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomá-lo. Cada comprimido contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio, sendo, por isso, praticamente isento de sódio.

Efeitos sobre a condução

O Cotellic tem uma influência reduzida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Foram notificadas perturbações visuais; os doentes com perturbações visuais ou outros efeitos que possam afetar a sua capacidade não devem conduzir nem utilizar máquinas.

O Cotellic não necessita de quaisquer condições especiais de conservação. Os comprimidos são fornecidos em blisters transparentes de PVC/PVDC de 21 comprimidos; cada embalagem contém 63 comprimidos.

5 anos. Não utilizar após o prazo de validade indicado na embalagem.

Apenas mediante receita médica (Rx), por prescrição de um especialista com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos. O Cotellic é tomado juntamente com o vemurafenib, que é prescrito separadamente. Os comprimidos são tomados em casa, pelo que são fornecidos ao doente ou à clínica que o trata mediante receita.