Trabectedina

A trabectedina é um antineoplásico que atua diretamente no ADN. Mostrou atividade antiproliferativa in vitro e in vivo contra uma série de linhas celulares tumorais humanas e tumores experimentais, incluindo sarcoma, cancro da mama, cancro do pulmão de não pequenas células, cancro do ovário e melanoma.

Mecanismo de ação

• Ligação ao ADN: liga-se ao sulco menor do ADN e dobra a hélice em direção ao sulco maior; alquila a guanina na posição N2. Um anel da molécula projeta-se do sulco e pode interagir com proteínas nucleares próximas.
• Efeitos a jusante: a ligação desencadeia uma cascata que afeta vários fatores de transcrição, proteínas de ligação ao ADN e vias de reparação do ADN (nomeadamente a reparação por excisão de nucleótidos acoplada à transcrição), o que perturba o ciclo celular. As células são bloqueadas na fase G2 e as células em G1 são as mais sensíveis.
• Resistência aos fármacos: também foi descrito que inibe a sobre-expressão do gene de resistência a múltiplos fármacos 1, que codifica a glicoproteína P.
• Eletrofisiologia cardíaca: num estudo QT/QTc controlado por placebo em doentes com neoplasias sólidas avançadas, a trabectedina não prolongou o intervalo QTc.

Farmacocinética

• Distribuição: a exposição após perfusão intravenosa a velocidade constante é proporcional à dose até 1,8 mg/m² inclusive, com um perfil multicompartimental. O volume de distribuição no estado estacionário excede 5000 l, o que é consistente com uma extensa ligação aos tecidos e às proteínas plasmáticas; 94–98% está ligado às proteínas plasmáticas.
• Metabolismo: a CYP3A4 é a principal isoenzima responsável pelo metabolismo oxidativo a concentrações clinicamente relevantes, e outras enzimas P450 podem contribuir. A trabectedina não induz nem inibe as principais enzimas P450.
• Eliminação: a excreção renal do fármaco inalterado é baixa (menos de 1%). A semivida terminal é longa (valor populacional de 180 horas). Após uma dose radiomarcada, a recuperação média de radioatividade foi de 58% nas fezes e 5,8% na urina. A depuração plasmática é de cerca de 30,9 l/h (depuração no sangue total de cerca de 35 l/h, aproximadamente metade do fluxo sanguíneo hepático humano, uma razão de extração moderada), com variabilidade interindividual de 49% e variabilidade intra-individual de 28%.
• Com doxorrubicina lipossómica peguilada (DLP): a depuração plasmática da trabectedina é 31% inferior em associação, enquanto a farmacocinética da DLP não se altera.
• Populações especiais: a depuração não é afetada pela idade (19–83 anos), sexo, peso corporal (36–148 kg) ou superfície corporal (0,9–2,8 m²). O compromisso hepático duplica aproximadamente a exposição sistémica em média (ver Advertências e precauções especiais).

• Sarcoma dos tecidos moles: tratamento de adultos com sarcoma dos tecidos moles avançado, após falência de antraciclinas e ifosfamida, ou que não são adequados para receber estes agentes. Os dados de eficácia baseiam-se principalmente em doentes com lipossarcoma e leiomiossarcoma.
• Cancro do ovário: em associação com doxorrubicina lipossómica peguilada (DLP), tratamento de doentes com cancro do ovário recidivante sensível à platina.

• Hipersensibilidade à trabectedina ou a qualquer um dos excipientes.
• Infeção grave ou não controlada concomitante.
• Amamentação (durante o tratamento e durante os 3 meses seguintes).
• Associação com a vacina contra a febre amarela.

A maioria dos doentes apresenta reações adversas de algum grau (91% com monoterapia, 99,4% com a associação) e menos de um terço apresenta reações graves de grau 3 ou 4 (10% e 25%). As reações mais frequentes são neutropenia, náuseas, vómitos, aumento da AST/ALT, anemia, fadiga, trombocitopenia, anorexia e diarreia. Ocorreram reações fatais em 1,9% dos doentes em monoterapia e 0,6% com a associação, muitas vezes por vários acontecimentos em simultâneo, incluindo pancitopenia, neutropenia febril (alguns casos com sépsis), envolvimento hepático, insuficiência renal ou multiorgânica e rabdomiólise. As reações assinaladas abaixo com «apenas cancro do ovário» foram notificadas apenas em doentes com cancro do ovário.

Muito frequentes (≥1/10): infeção neutropénica; neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia; diminuição do apetite; cefaleia; dispneia, tosse; dor abdominal, náuseas, vómitos, obstipação, diarreia, estomatite; aumento da alanina aminotransferase, da aspartato aminotransferase, da fosfatase alcalina e da bilirrubina; síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (apenas cancro do ovário); dor nas costas, aumento da creatina fosfoquinase no sangue; fadiga, pirexia, edema, inflamação da mucosa (apenas cancro do ovário); aumento da creatinina no sangue, diminuição da albumina no sangue.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): sépsis; neutropenia febril; hipersensibilidade; desidratação, hipocaliemia; insónia; tonturas, disgeusia, neuropatia sensitiva periférica, síncope (apenas cancro do ovário); palpitações e disfunção ventricular esquerda (apenas cancro do ovário); hipotensão, rubor; embolia pulmonar (apenas cancro do ovário); dispepsia; aumento da gama-glutamiltransferase; erupção cutânea, alopecia, hiperpigmentação da pele (apenas cancro do ovário); artralgia, mialgia; reação no local de injeção; diminuição de peso.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): choque séptico; síndrome de fuga capilar; edema pulmonar; rabdomiólise; extravasamento, necrose dos tecidos moles.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): insuficiência hepática.

As reações graves importantes são neutropenia e trombocitopenia graves, hepatotoxicidade, rabdomiólise, disfunção cardíaca, síndrome de fuga capilar, reações de hipersensibilidade (muito raramente fatais) e necrose tecidular após extravasamento.

Os estudos de interação foram realizados apenas em adultos.

• Inibidores potentes da CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol por via oral, fluconazol, ritonavir, claritromicina, aprepitant): a trabectedina é metabolizada principalmente pela CYP3A4. O cetoconazol aumentou a exposição à trabectedina em cerca de 21% (Cmax) e 66% (AUC) sem novas preocupações de segurança. É necessária uma monitorização rigorosa das toxicidades e a associação deve ser evitada, se possível; se for necessária, ajustar a dose caso ocorra toxicidade.
• Indutores potentes da CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, fenobarbital, erva de São João): a rifampicina reduziu a exposição em cerca de 22% (Cmax) e 31% (AUC). Evitar, se possível.
• Inibidores da glicoproteína P (por exemplo, ciclosporina, verapamilo): nos dados pré-clínicos, a trabectedina é um substrato da glicoproteína P, pelo que estes podem alterar a sua distribuição ou eliminação. A relevância (por exemplo, toxicidade no SNC) não foi estabelecida, pelo que se deve ter cuidado.
• Álcool: evitar durante o tratamento devido à hepatotoxicidade da trabectedina.
• Medicamentos hepatotóxicos: ter precaução, pois o risco de toxicidade hepática pode aumentar.
• Medicamentos associados a rabdomiólise (por exemplo, estatinas): ter precaução, pois o risco de rabdomiólise pode aumentar.
• Fenitoína: pode reduzir a absorção de fenitoína e agravar as convulsões. A associação não é recomendada.
• Vacinas: as vacinas vivas atenuadas não são recomendadas e a vacina contra a febre amarela está especificamente contraindicada.
• Alimentos: evitar a erva de São João e ter cuidado com os produtos de toranja, que inibem a CYP3A4 e podem aumentar os níveis de trabectedina.

Yondelis tem de ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência na utilização de quimioterapia, e a sua utilização está limitada a oncologistas qualificados ou a outros profissionais de saúde especializados na administração de agentes citotóxicos. A administração intravenosa através de um cateter venoso central é fortemente recomendada. Para a reconstituição e a diluição, ver a secção 6.6 do RCM.

Pré-medicação

Todos os doentes têm de receber corticosteroides, por exemplo 20 mg de dexametasona por via intravenosa 30 minutos antes da DLP (na terapêutica de associação) ou antes de Yondelis (em monoterapia). Isto não é apenas profilaxia antiemética, mas parece também proporcionar efeitos hepatoprotetores. Podem ser administrados antieméticos adicionais conforme necessário.

Dose recomendada

• Sarcoma dos tecidos moles: 1,5 mg/m² de superfície corporal em perfusão intravenosa durante 24 horas, com um intervalo de três semanas entre os ciclos.
• Cancro do ovário: 1,1 mg/m² em perfusão de 3 horas a cada três semanas, administrada imediatamente após a DLP 30 mg/m². Para minimizar as reações à perfusão da DLP, a primeira dose de DLP é administrada a uma velocidade não superior a 1 mg/minuto; se não houver reação, as perfusões seguintes de DLP podem decorrer durante 1 hora (ver o RCM da DLP).
• A mesma dose é administrada em cada ciclo desde que não ocorra toxicidade de grau 3–4 e o doente cumpra os critérios de retratamento.
• Duração: sem limite predefinido nos ensaios clínicos; o tratamento foi continuado enquanto se observou benefício clínico. Não foi observada toxicidade cumulativa com ciclos repetidos.

Critérios de tratamento e monitorização

• Necessário antes do tratamento e antes de cada retratamento: neutrófilos pelo menos 1500/mm³; plaquetas pelo menos 100 000/mm³; bilirrubina igual ou inferior ao limite superior do normal (LSN); fosfatase alcalina até 2,5 vezes o LSN (considerar a 5-nucleotidase ou a gama-glutamil transpeptidase se o aumento puder ser de origem óssea); albumina pelo menos 25 g/l; ALT e AST até 2,5 vezes o LSN; creatina fosfoquinase (CPK) até 2,5 vezes o LSN; hemoglobina pelo menos 9 g/dl.
• Função renal: depuração da creatinina de pelo menos 30 ml/min na monoterapia; para a associação, creatinina sérica até 1,5 mg/dl (132,6 µmol/l) ou depuração da creatinina de pelo menos 60 ml/min.
• Se os critérios não forem cumpridos, adiar o tratamento até 3 semanas até que sejam cumpridos.
• Monitorizar o hemograma, a bilirrubina, a fosfatase alcalina, as aminotransferases e a CPK semanalmente durante os dois primeiros ciclos e pelo menos uma vez entre os tratamentos nos ciclos seguintes.

Ajustes de dose

• Reduzir a dose em um nível nos ciclos seguintes se, entre ciclos: os neutrófilos descerem abaixo de 500/mm³ durante mais de 5 dias ou com febre ou infeção; as plaquetas descerem abaixo de 25 000/mm³; a bilirrubina subir acima do LSN ou a fosfatase alcalina acima de 2,5 vezes o LSN; a AST ou a ALT permanecerem acima de 2,5 vezes o LSN (monoterapia) ou 5 vezes o LSN (associação) para além do dia 21; ou ocorrer qualquer outra reação de grau 3 ou 4 (como náuseas, vómitos ou fadiga).
• Sarcoma dos tecidos moles: 1,5 mg/m² (início), 1,2 mg/m² (primeira redução), 1 mg/m² (segunda redução).
• Cancro do ovário: Yondelis 1,1, 0,9 e 0,75 mg/m²; DLP 30, 25 e 20 mg/m².
• Se forem necessárias mais reduções, considerar a suspensão do tratamento. Após uma redução por toxicidade, não se recomenda o aumento da dose nos ciclos seguintes. Podem ser utilizados fatores estimuladores de colónias para a toxicidade hematológica de acordo com a prática local.

Populações especiais

• Idosos: sem estudos específicos. Cerca de 20% dos 1164 doentes da análise de segurança da monoterapia tinham mais de 65 anos e 24% das 333 doentes com cancro do ovário tratadas com a associação tinham 65 anos ou mais (6% mais de 75), sem diferenças de segurança relevantes. O ajuste da dose com base apenas na idade não é recomendado por rotina.
• Compromisso hepático: aconselha-se precaução especial e pode ser necessário ajustar a dose, porque a exposição e o risco de hepatotoxicidade aumentam. Os doentes com bilirrubina sérica elevada no início não devem ser tratados.
• Compromisso renal: sem estudos com depuração da creatinina inferior a 30 ml/min (monoterapia) ou inferior a 60 ml/min (associação), pelo que Yondelis não deve ser utilizado nestes doentes. Não é necessário ajuste no compromisso ligeiro ou moderado.
• Crianças: Yondelis não deve ser utilizado abaixo dos 18 anos em sarcomas pediátricos devido a dúvidas sobre a eficácia.

Função hepática e renal

Os doentes têm de cumprir critérios específicos de função hepática para iniciar o tratamento. A exposição à trabectedina é, em média, aproximadamente duplicada no compromisso hepático, pelo que os doentes com doença hepática clinicamente relevante, como a hepatite crónica ativa, necessitam de monitorização rigorosa e de ajuste da dose, se necessário. Ocorrem aumentos agudos reversíveis da AST e da ALT na maioria dos doentes; os aumentos entre ciclos podem exigir ajuste da dose. A depuração da creatinina tem de ser monitorizada antes e durante o tratamento.

Neutropenia e trombocitopenia

A neutropenia e a trombocitopenia de grau 3 ou 4 são muito frequentes. É necessário um hemograma completo com fórmula leucocitária e plaquetas no início, semanalmente nos dois primeiros ciclos e depois uma vez entre os ciclos. Os doentes que desenvolvam febre devem procurar rapidamente assistência médica e deve iniciar-se imediatamente terapêutica de suporte ativa.

Náuseas e vómitos

A profilaxia antiemética com um corticosteroide, como a dexametasona, tem de ser administrada a todos os doentes.

Rabdomiólise e CPK elevada

A trabectedina não deve ser utilizada se a CPK for superior a 2,5 vezes o LSN. A rabdomiólise é pouco frequente e geralmente acompanha mielotoxicidade, alterações graves dos testes hepáticos ou insuficiência renal ou multiorgânica. Monitorizar rigorosamente a CPK nestas situações e em doentes com fraqueza ou dor muscular. Se ocorrer rabdomiólise, iniciar prontamente medidas de suporte (hidratação parentérica, alcalinização da urina, diálise conforme indicado) e suspender Yondelis até à recuperação completa do doente. Ter cuidado com outros medicamentos associados a rabdomiólise, como as estatinas.

Reações no local de injeção e extravasamento

O acesso venoso central é fortemente recomendado. Através de uma linha periférica, os doentes podem desenvolver uma reação no local de injeção potencialmente grave. O extravasamento pode causar necrose tecidular que exija desbridamento; não existe antídoto específico e é tratado de acordo com a prática padrão local.

Hipersensibilidade

Após a comercialização, foram notificadas reações de hipersensibilidade com desfecho fatal muito raro com trabectedina isolada ou com DLP.

Disfunção cardíaca

Monitorizar acontecimentos adversos cardíacos e disfunção miocárdica. É necessária uma avaliação cardíaca exaustiva, incluindo a fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) por ecocardiograma ou cintigrafia MUGA, antes de iniciar o tratamento e a intervalos de 2 a 3 meses até ao fim do tratamento. O risco pode ser mais elevado com FEVE abaixo do limite inferior do normal, dose cumulativa prévia de antraciclinas superior a 300 mg/m², idade superior a 65 anos ou doença cardiovascular. Parar a trabectedina em caso de acontecimentos cardíacos de grau 3 ou 4 indicativos de cardiomiopatia ou se a FEVE descer abaixo do limite inferior do normal (uma diminuição absoluta de 15% ou mais, ou abaixo do limite inferior com uma diminuição absoluta de 5% ou mais).

Síndrome de fuga capilar

Foram notificados casos, alguns fatais. Se surgir edema inexplicado com ou sem hipotensão, reavaliar a albumina sérica; uma descida rápida pode indicar síndrome de fuga capilar. Se for confirmada após exclusão de outras causas, parar a trabectedina e tratar de acordo com as normas da instituição.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: os dados clínicos são insuficientes, mas, dado o seu mecanismo, a trabectedina pode causar malformações congénitas graves e atravessou a placenta em ratos. Não deve ser utilizada na gravidez. Se ocorrer gravidez durante o tratamento, a doente tem de ser informada do risco para o feto e monitorizada cuidadosamente; pode ser considerado aconselhamento genético e os recém-nascidos devem ser monitorizados se for utilizada no final da gravidez.
• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar contraceção altamente eficaz durante o tratamento e durante os 8 meses seguintes e informar imediatamente o médico se ocorrer gravidez. Os homens em idade fértil têm de utilizar contraceção altamente eficaz durante o tratamento e durante os 5 meses seguintes.
• Amamentação: não se sabe se a trabectedina passa para o leite. A amamentação está contraindicada durante o tratamento e durante os 3 meses seguintes.
• Fertilidade: a trabectedina pode ter efeitos genotóxicos e causar infertilidade irreversível, pelo que deve ser solicitado aconselhamento sobre a conservação de óvulos ou esperma antes do tratamento. Recomenda-se aconselhamento genético para os doentes que queiram ter filhos após a terapêutica.

Excipientes

Cada frasco para injetáveis contém potássio (2 mg ou 8 mg) e sacarose (0,1 g ou 0,4 g). O RCM refere que o medicamento contém menos de 1 mmol (39 mg) de potássio por frasco para injetáveis, ou seja, é praticamente «isento de potássio».

Efeitos sobre a condução

Não foram realizados estudos sobre a condução, mas foram notificadas fadiga e astenia. Os doentes que sofram de qualquer uma delas não devem conduzir nem utilizar máquinas.

Conservar no frigorífico (2–8 °C). Manter a cadeia de frio ininterrupta durante o transporte e o armazenamento. Para a conservação após reconstituição e diluição, ver Prazo de validade. Cada embalagem contém um frasco para injetáveis incolor de vidro do tipo I (0,25 mg ou 1 mg) com uma rolha de borracha butílica e um selo de alumínio flip-off.

• Frascos para injetáveis fechados: 60 meses.
• Após reconstituição: a estabilidade química e física foi demonstrada durante 30 horas até 25 °C. Do ponto de vista microbiológico, a solução reconstituída deve ser diluída e utilizada imediatamente. Caso contrário, os tempos e as condições de conservação durante a utilização são da responsabilidade do utilizador e normalmente não excederiam 24 horas a 2–8 °C, a menos que a reconstituição tenha sido feita em condições assépticas controladas e validadas.
• Após diluição: a estabilidade química e física foi demonstrada durante 30 horas até 25 °C.

Sujeito a receita médica (Rx), de receita médica restrita. Yondelis tem de ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência na utilização de quimioterapia, e a sua utilização está limitada a oncologistas qualificados ou a outros profissionais de saúde especializados na administração de agentes citotóxicos. É administrado em perfusão intravenosa, pelo que é fornecido ao hospital ou clínica que o administra, com manuseamento em cadeia de frio (2–8 °C).