Трабектедин

Трабектедин — противоопухолевое средство, действующее непосредственно на ДНК. Он проявлял антипролиферативную активность in vitro и in vivo в отношении ряда линий опухолевых клеток человека и экспериментальных опухолей, включая саркому, рак молочной железы, немелкоклеточный рак лёгкого, рак яичников и меланому.

Механизм действия

• Связывание с ДНК: связывается с малой бороздкой ДНК и изгибает спираль в сторону большой бороздки; алкилирует гуанин в положении N2. Одно кольцо молекулы выступает из бороздки и может взаимодействовать с расположенными рядом ядерными белками.
• Последующие эффекты: связывание запускает каскад, затрагивающий несколько факторов транскрипции, ДНК-связывающие белки и пути репарации ДНК (в частности, эксцизионную репарацию нуклеотидов, сопряжённую с транскрипцией), что нарушает клеточный цикл. Клетки блокируются в фазе G2, а клетки в фазе G1 наиболее чувствительны.
• Лекарственная устойчивость: по имеющимся сообщениям, он также подавляет гиперэкспрессию гена множественной лекарственной устойчивости-1, кодирующего P-гликопротеин.
• Сердечная электрофизиология: в плацебо-контролируемом исследовании QT/QTc у пациентов с распространёнными солидными злокачественными опухолями трабектедин не удлинял интервал QTc.

Фармакокинетика

• Распределение: экспозиция после внутривенной инфузии с постоянной скоростью пропорциональна дозе вплоть до 1,8 мг/м² включительно, профиль многокамерный. Объём распределения в равновесном состоянии превышает 5 000 л, что соответствует выраженному связыванию с тканями и белками плазмы; 94–98 % связано с белками плазмы.
• Метаболизм: CYP3A4 — основной изофермент, отвечающий за окислительный метаболизм при клинически значимых концентрациях, и другие ферменты P450 могут вносить вклад. Трабектедин не индуцирует и не ингибирует основные ферменты P450.
• Выведение: почечная экскреция неизменённого препарата невелика (менее 1 %). Терминальный период полувыведения длительный (популяционное значение 180 часов). После введения дозы с радиоактивной меткой средний возврат радиоактивности составил 58 % с калом и 5,8 % с мочой. Плазменный клиренс составляет около 30,9 л/ч (клиренс по цельной крови около 35 л/ч, примерно половина печёночного кровотока у человека, умеренный коэффициент экстракции), межиндивидуальная вариабельность 49 %, внутрииндивидуальная вариабельность 28 %.
• С пегилированным липосомальным доксорубицином (ПЛД): плазменный клиренс трабектедина при комбинации на 31 % ниже, тогда как фармакокинетика ПЛД не изменяется.
• Особые группы пациентов: на клиренс не влияют возраст (19–83 лет), пол, масса тела (36–148 кг) или площадь поверхности тела (0,9–2,8 м²). Нарушение функции печени в среднем примерно вдвое повышает системную экспозицию (см. Особые указания).

• Саркома мягких тканей: лечение взрослых с распространённой саркомой мягких тканей при неэффективности антрациклинов и ифосфамида или при невозможности применения этих средств. Данные об эффективности получены главным образом у пациентов с липосаркомой и лейомиосаркомой.
• Рак яичников: в сочетании с пегилированным липосомальным доксорубицином (ПЛД) — лечение пациенток с рецидивирующим платиночувствительным раком яичников.

• Гиперчувствительность к трабектедину или к любому из вспомогательных веществ.
• Сопутствующая тяжёлая или неконтролируемая инфекция.
• Грудное вскармливание (во время лечения и в течение 3 месяцев после него).
• Комбинация с вакциной против жёлтой лихорадки.

У большинства пациентов возникают нежелательные реакции той или иной степени (91 % при монотерапии, 99,4 % при комбинации), а серьёзные реакции 3-й или 4-й степени возникают менее чем у трети (10 % и 25 %). Наиболее частые реакции — нейтропения, тошнота, рвота, повышение АСТ/АЛТ, анемия, утомляемость, тромбоцитопения, анорексия и диарея. Реакции с летальным исходом возникли у 1,9 % пациентов при монотерапии и у 0,6 % при комбинации, часто из-за сочетания нескольких событий, включая панцитопению, фебрильную нейтропению (в некоторых случаях с сепсисом), поражение печени, почечную или полиорганную недостаточность и рабдомиолиз. Реакции, отмеченные ниже как «только рак яичников», наблюдались только у пациенток с раком яичников.

Очень частые (≥1/10): нейтропеническая инфекция; нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения; снижение аппетита; головная боль; одышка, кашель; боль в животе, тошнота, рвота, запор, диарея, стоматит; повышение аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы и билирубина; синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (только рак яичников); боль в спине, повышение креатинфосфокиназы в крови; утомляемость, лихорадка, отёки, воспаление слизистых оболочек (только рак яичников); повышение креатинина в крови, снижение альбумина в крови.

Частые (≥1/100 до <1/10): сепсис; фебрильная нейтропения; гиперчувствительность; обезвоживание, гипокалиемия; бессонница; головокружение, дисгевзия, периферическая сенсорная нейропатия, обморок (только рак яичников); сердцебиение и дисфункция левого желудочка (только рак яичников); артериальная гипотензия, приливы; лёгочная эмболия (только рак яичников); диспепсия; повышение гамма-глутамилтрансферазы; сыпь, алопеция, гиперпигментация кожи (только рак яичников); артралгия, миалгия; реакция в месте инъекции; снижение массы тела.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): септический шок; синдром капиллярной утечки; отёк лёгких; рабдомиолиз; экстравазация, некроз мягких тканей.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): печёночная недостаточность.

Важные серьёзные реакции — тяжёлая нейтропения и тромбоцитопения, гепатотоксичность, рабдомиолиз, сердечная дисфункция, синдром капиллярной утечки, реакции гиперчувствительности (очень редко с летальным исходом) и некроз тканей после экстравазации.

Исследования взаимодействий проводились только у взрослых.

• Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол для приёма внутрь, флуконазол, ритонавир, кларитромицин, апрепитант): трабектедин метаболизируется преимущественно CYP3A4. Кетоконазол повышал экспозицию трабектедина примерно на 21 % (Cmax) и 66 % (AUC) без новых проблем с безопасностью. Необходим тщательный мониторинг токсичности, и комбинации по возможности следует избегать; если она необходима, при развитии токсичности следует скорректировать дозу.
• Сильные индукторы CYP3A4 (например, рифампицин, фенобарбитал, зверобой): рифампицин снижал экспозицию примерно на 22 % (Cmax) и 31 % (AUC). По возможности избегать.
• Ингибиторы P-гликопротеина (например, циклоспорин, верапамил): по доклиническим данным, трабектедин является субстратом P-гликопротеина, поэтому они могут изменять его распределение или выведение. Значимость этого (например, токсичность для ЦНС) не установлена, поэтому следует соблюдать осторожность.
• Алкоголь: избегать во время лечения из-за гепатотоксичности трабектедина.
• Гепатотоксичные препараты: соблюдать осторожность, так как риск поражения печени может возрасти.
• Препараты, связанные с рабдомиолизом (например, статины): соблюдать осторожность, так как риск рабдомиолиза может возрасти.
• Фенитоин: может снижать всасывание фенитоина и усиливать судороги. Комбинация не рекомендуется.
• Вакцины: живые аттенуированные вакцины не рекомендуются, а вакцина против жёлтой лихорадки специально противопоказана.
• Пища: избегать зверобоя и соблюдать осторожность с продуктами из грейпфрута, которые ингибируют CYP3A4 и могут повышать уровни трабектедина.

Yondelis должен вводиться под наблюдением врача, имеющего опыт проведения химиотерапии, и его применение ограничено квалифицированными онкологами или другими медицинскими работниками, специализирующимися на введении цитотоксических средств. Настоятельно рекомендуется внутривенное введение через центральный венозный катетер. Сведения о восстановлении и разведении см. в разделе 6.6 SmPC.

Премедикация

Все пациенты должны получать кортикостероиды, например дексаметазон 20 мг внутривенно за 30 минут до ПЛД (при комбинированной терапии) или до Yondelis (при монотерапии). Это не только противорвотная профилактика, но, по-видимому, и гепатопротективное действие. При необходимости можно назначать дополнительные противорвотные средства.

Рекомендуемая доза

• Саркома мягких тканей: 1,5 мг/м² площади поверхности тела в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов с трёхнедельным интервалом между циклами.
• Рак яичников: 1,1 мг/м² в виде 3-часовой инфузии каждые три недели, вводимой сразу после ПЛД 30 мг/м². Чтобы свести к минимуму инфузионные реакции на ПЛД, первую дозу ПЛД вводят со скоростью не более 1 мг/мин; при отсутствии реакции последующие инфузии ПЛД можно проводить в течение 1 часа (см. SmPC ПЛД).
• Одна и та же доза вводится в каждом цикле, пока не развивается токсичность 3–4-й степени и пациент соответствует критериям повторного лечения.
• Продолжительность: в клинических исследованиях заранее определённого предела не было; лечение продолжали, пока наблюдалась клиническая польза. При повторных циклах кумулятивной токсичности не отмечено.

Критерии для лечения и мониторинг

• Требуется перед лечением и перед каждым повторным лечением: нейтрофилы не менее 1 500/мм³; тромбоциты не менее 100 000/мм³; билирубин не выше верхней границы нормы (ВГН); щелочная фосфатаза не более 2,5 ВГН (рассмотрите 5-нуклеотидазу или гамма-глутамилтранспептидазу, если повышение может быть костного происхождения); альбумин не менее 25 г/л; АЛТ и АСТ не более 2,5 ВГН; креатинфосфокиназа (КФК) не более 2,5 ВГН; гемоглобин не менее 9 г/дл.
• Функция почек: клиренс креатинина не менее 30 мл/мин при монотерапии; при комбинации креатинин сыворотки до 1,5 мг/дл (132,6 мкмоль/л) или клиренс креатинина не менее 60 мл/мин.
• Если критерии не выполнены, отложите лечение до 3 недель, пока они не будут выполнены.
• Контролируйте общий анализ крови, билирубин, щелочную фосфатазу, аминотрансферазы и КФК еженедельно в течение первых двух циклов и не реже одного раза между курсами лечения в последующих циклах.

Коррекция дозы

• Снижайте дозу на один уровень в последующих циклах, если между циклами: нейтрофилы снижаются менее чем до 500/мм³ более чем на 5 дней либо сопровождаются лихорадкой или инфекцией; тромбоциты снижаются менее чем до 25 000/мм³; билирубин повышается выше ВГН либо щелочная фосфатаза выше 2,5 ВГН; АСТ или АЛТ остаются выше 2,5 ВГН (монотерапия) или 5 ВГН (комбинация) после 21-го дня; или возникает любая другая реакция 3-й или 4-й степени (например, тошнота, рвота или утомляемость).
• Саркома мягких тканей: 1,5 мг/м² (начальная доза), 1,2 мг/м² (первое снижение), 1 мг/м² (второе снижение).
• Рак яичников: Yondelis 1,1, 0,9 и 0,75 мг/м²; ПЛД 30, 25 и 20 мг/м².
• Если требуются дальнейшие снижения, рассмотрите прекращение лечения. После снижения из-за токсичности повышение дозы в последующих циклах не рекомендуется. При гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы в соответствии с местной практикой.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: специальных исследований не проводилось. Около 20 % из 1 164 пациентов в анализе безопасности монотерапии были старше 65 лет, а 24 % из 333 пациенток с раком яичников, получавших комбинацию, были в возрасте 65 лет и старше (6 % старше 75 лет), без значимых различий в безопасности. Коррекция дозы только по возрасту обычно не рекомендуется.
• Нарушение функции печени: рекомендуется особая осторожность, возможно, потребуется коррекция дозы, так как экспозиция и риск гепатотоксичности возрастают. Пациентов с повышенным исходным уровнем билирубина в сыворотке лечить нельзя.
• Нарушение функции почек: исследований при клиренсе креатинина ниже 30 мл/мин (монотерапия) или ниже 60 мл/мин (комбинация) не проводилось, поэтому Yondelis у таких пациентов применять нельзя. При лёгком или умеренном нарушении коррекция не требуется.
• Дети: Yondelis не следует применять в возрасте до 18 лет при саркомах у детей из-за сомнений в эффективности.

Функция печени и почек

Пациенты должны соответствовать определённым критериям функции печени, чтобы начать лечение. Экспозиция трабектедина при нарушении функции печени в среднем примерно удваивается, поэтому пациентам с клинически значимым заболеванием печени, например активным хроническим гепатитом, необходим тщательный мониторинг и при необходимости коррекция дозы. Обратимое острое повышение АСТ и АЛТ возникает у большинства пациентов; повышение между циклами может потребовать коррекции дозы. Клиренс креатинина необходимо контролировать до и во время лечения.

Нейтропения и тромбоцитопения

Нейтропения и тромбоцитопения 3-й или 4-й степени возникают очень часто. Общий анализ крови с лейкоцитарной формулой и тромбоцитами необходим исходно, еженедельно в течение первых двух циклов, а затем один раз между циклами. Пациентам, у которых возникла лихорадка, следует незамедлительно обратиться за медицинской помощью, а активную поддерживающую терапию необходимо начать немедленно.

Тошнота и рвота

Противорвотная профилактика кортикостероидом, таким как дексаметазон, должна проводиться у всех пациентов.

Рабдомиолиз и повышение КФК

Трабектедин нельзя применять, если КФК выше 2,5 ВГН. Рабдомиолиз возникает нечасто и обычно сопровождает миелотоксичность, выраженные отклонения печёночных проб либо почечную или полиорганную недостаточность. В этих ситуациях, а также у пациентов с мышечной слабостью или болью необходимо тщательно контролировать КФК. При развитии рабдомиолиза следует незамедлительно начать поддерживающие меры (парентеральная гидратация, защелачивание мочи, диализ по показаниям) и прекратить применение Yondelis до полного выздоровления пациента. Соблюдайте осторожность при применении других препаратов, связанных с рабдомиолизом, таких как статины.

Реакции в месте инъекции и экстравазация

Настоятельно рекомендуется центральный венозный доступ. При введении через периферическую вену у пациентов может развиться потенциально тяжёлая реакция в месте инъекции. Экстравазация может вызвать некроз тканей, требующий хирургической обработки; специфического антидота нет, и её лечат в соответствии с местной стандартной практикой.

Гиперчувствительность

После выхода на рынок сообщалось о реакциях гиперчувствительности с очень редкими летальными исходами при применении трабектедина отдельно или с ПЛД.

Сердечная дисфункция

Необходимо контролировать нежелательные явления со стороны сердца и дисфункцию миокарда. Тщательное обследование сердца, включая фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) по данным эхокардиографии или радионуклидной вентрикулографии (MUGA), необходимо перед началом лечения и с интервалом 2–3 месяца до его окончания. Риск может быть выше при ФВЛЖ ниже нижней границы нормы, предшествующей кумулятивной дозе антрациклинов выше 300 мг/м², возрасте старше 65 лет или сердечно-сосудистых заболеваниях. Прекратите применение трабектедина при нежелательных явлениях со стороны сердца 3-й или 4-й степени, указывающих на кардиомиопатию, или если ФВЛЖ снижается ниже нижней границы нормы (абсолютное снижение на 15 % или более либо ниже нижней границы с абсолютным снижением на 5 % или более).

Синдром капиллярной утечки

Сообщалось о случаях, некоторые из них с летальным исходом. При появлении необъяснимых отёков с артериальной гипотензией или без неё повторно определите альбумин сыворотки; быстрое снижение может указывать на синдром капиллярной утечки. Если диагноз подтверждён после исключения других причин, прекратите применение трабектедина и проводите лечение в соответствии с протоколами учреждения.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: клинических данных недостаточно, но с учётом механизма действия трабектедин может вызывать тяжёлые пороки развития, и у крыс он проникал через плаценту. Его не следует применять при беременности. Если беременность наступила во время лечения, пациентку необходимо информировать о риске для плода и тщательно наблюдать; может быть рассмотрено медико-генетическое консультирование, а новорождённых следует наблюдать, если препарат применялся на поздних сроках беременности.
• Контрацепция: женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективную контрацепцию во время лечения и в течение 8 месяцев после него и немедленно сообщить врачу, если наступила беременность. Мужчины детородного возраста должны использовать высокоэффективную контрацепцию во время лечения и в течение 5 месяцев после него.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли трабектедин в грудное молоко. Грудное вскармливание противопоказано во время лечения и в течение 3 месяцев после него.
• Фертильность: трабектедин может оказывать генотоксическое действие и вызывать необратимое бесплодие, поэтому до начала лечения следует обратиться за консультацией по сохранению яйцеклеток или спермы. Медико-генетическое консультирование рекомендуется пациентам, которые хотят иметь детей после терапии.

Вспомогательные вещества

Каждый флакон содержит калий (2 мг или 8 мг) и сахарозу (0,1 г или 0,4 г). В SmPC указано, что препарат содержит менее 1 ммоль (39 мг) калия на флакон, то есть по сути «не содержит калия».

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Исследований по управлению транспортными средствами не проводилось, но сообщалось об утомляемости и астении. Пациентам, у которых возникает любое из этих явлений, нельзя управлять транспортными средствами и механизмами.

Хранить в холодильнике (2–8 °C). Холодовая цепь должна оставаться непрерывной при транспортировке и хранении. Условия хранения после восстановления и разведения см. Срок годности. Каждая картонная пачка содержит один бесцветный стеклянный флакон типа I (0,25 мг или 1 мг) с пробкой из бутилкаучука и алюминиевым колпачком с откидной крышкой.

• Невскрытые флаконы: 60 месяцев.
• После восстановления: химическая и физическая стабильность показана в течение 30 часов при температуре до 25 °C. С микробиологической точки зрения восстановленный раствор следует разводить и использовать немедленно. В противном случае сроки и условия хранения в процессе использования — ответственность пользователя, и обычно они не должны превышать 24 часов при 2–8 °C, если только восстановление не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.
• После разведения: химическая и физическая стабильность показана в течение 30 часов при температуре до 25 °C.

Только по рецепту (Rx), по ограниченному врачебному рецепту. Yondelis должен вводиться под наблюдением врача, имеющего опыт проведения химиотерапии, и его применение ограничено квалифицированными онкологами или другими медицинскими работниками, специализирующимися на введении цитотоксических средств. Препарат вводят в виде внутривенной инфузии, поэтому он поставляется в больницу или клинику, где его вводят, с соблюдением холодовой цепи (2–8 °C).