Trabektedyna

Trabektedyna jest lekiem przeciwnowotworowym działającym bezpośrednio na DNA. Wykazywała działanie antyproliferacyjne in vitro i in vivo wobec szeregu ludzkich linii komórek nowotworowych i nowotworów doświadczalnych, w tym mięsaka, raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuca, raka jajnika i czerniaka.

Mechanizm działania

• Wiązanie z DNA: wiąże się z mniejszym rowkiem DNA i zgina helisę w kierunku większego rowka; alkiluje guaninę w pozycji N2. Jeden pierścień cząsteczki wystaje z rowka i może oddziaływać z pobliskimi białkami jądrowymi.
• Dalsze skutki: wiązanie uruchamia kaskadę wpływającą na kilka czynników transkrypcyjnych, białka wiążące DNA i szlaki naprawy DNA (zwłaszcza naprawę DNA przez wycinanie nukleotydów sprzężoną z transkrypcją), co zaburza cykl komórkowy. Komórki są zablokowane w fazie G2, a komórki w fazie G1 są najbardziej wrażliwe.
• Oporność na leki: według doniesień hamuje także nadekspresję genu oporności wielolekowej 1, który koduje glikoproteinę P.
• Elektrofizjologia serca: w kontrolowanym placebo badaniu QT/QTc u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi trabektedyna nie wydłużała odstępu QTc.

Farmakokinetyka

• Dystrybucja: ekspozycja po dożylnym wlewie ze stałą szybkością jest proporcjonalna do dawki do 1,8 mg/m² włącznie, z profilem wielokompartmentowym. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym przekracza 5000 l, co odpowiada rozległemu wiązaniu z tkankami i białkami osocza; 94–98% wiąże się z białkami osocza.
• Metabolizm: CYP3A4 jest głównym izoenzymem odpowiedzialnym za metabolizm oksydacyjny przy stężeniach istotnych klinicznie, a udział mogą mieć też inne enzymy P450. Trabektedyna nie indukuje ani nie hamuje głównych enzymów P450.
• Eliminacja: wydalanie nerkowe niezmienionego leku jest małe (poniżej 1%). Końcowy okres półtrwania jest długi (wartość populacyjna 180 godzin). Po podaniu dawki znakowanej radioaktywnie średni odzysk radioaktywności wynosił 58% w kale i 5,8% w moczu. Klirens osoczowy wynosi około 30,9 l/h (klirens z krwi pełnej około 35 l/h, w przybliżeniu połowa przepływu krwi przez wątrobę u człowieka, umiarkowany współczynnik ekstrakcji), ze zmiennością międzyosobniczą 49% i zmiennością wewnątrzosobniczą 28%.
• Z pegylowaną liposomalną doksorubicyną (PLD): klirens osoczowy trabektedyny jest o 31% mniejszy w skojarzeniu, natomiast farmakokinetyka PLD pozostaje niezmieniona.
• Szczególne grupy pacjentów: na klirens nie wpływają wiek (19–83 lata), płeć, masa ciała (36–148 kg) ani powierzchnia ciała (0,9–2,8 m²). Zaburzenia czynności wątroby w przybliżeniu podwajają średnio ekspozycję ogólnoustrojową (patrz Specjalne ostrzeżenia).

• Mięsak tkanek miękkich: leczenie dorosłych z zaawansowanym mięsakiem tkanek miękkich po niepowodzeniu leczenia antracyklinami i ifosfamidem lub u których te leki nie są odpowiednie. Dane dotyczące skuteczności opierają się głównie na pacjentach z tłuszczakomięsakiem i mięśniakomięsakiem gładkokomórkowym.
• Rak jajnika: w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną (PLD), leczenie pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika wrażliwym na związki platyny.

• Nadwrażliwość na trabektedynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Współistniejące ciężkie lub niekontrolowane zakażenie.
• Karmienie piersią (w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu).
• Skojarzenie ze szczepionką przeciw żółtej febrze.

U większości pacjentów występują działania niepożądane o jakimkolwiek stopniu nasilenia (91% w monoterapii, 99,4% w skojarzeniu), a u mniej niż jednej trzeciej ciężkie działania niepożądane 3. lub 4. stopnia (10% i 25%). Najczęstsze działania niepożądane to neutropenia, nudności, wymioty, zwiększona aktywność AspAT/AlAT, niedokrwistość, zmęczenie, małopłytkowość, jadłowstręt i biegunka. Działania zakończone zgonem wystąpiły u 1,9% pacjentów w monoterapii i 0,6% w skojarzeniu, często w wyniku kilku jednoczesnych zdarzeń, w tym pancytopenii, neutropenii z gorączką (w niektórych przypadkach z posocznicą), zajęcia wątroby, niewydolności nerek lub wielonarządowej i rabdomiolizy. Działania oznaczone poniżej „tylko rak jajnika” zgłaszano wyłącznie u pacjentek z rakiem jajnika.

Bardzo częste (≥1/10): zakażenie neutropeniczne; neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia; zmniejszony apetyt; ból głowy; duszność, kaszel; ból brzucha, nudności, wymioty, zaparcie, biegunka, zapalenie jamy ustnej; zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej i fosfatazy zasadowej oraz zwiększone stężenie bilirubiny; zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (tylko rak jajnika); ból pleców, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi; zmęczenie, gorączka, obrzęk, zapalenie błony śluzowej (tylko rak jajnika); zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, zmniejszone stężenie albumin we krwi.

Częste (≥1/100 do <1/10): posocznica; neutropenia z gorączką; nadwrażliwość; odwodnienie, hipokaliemia; bezsenność; zawroty głowy, zaburzenia smaku, obwodowa neuropatia czuciowa, omdlenie (tylko rak jajnika); kołatanie serca i zaburzenia czynności lewej komory serca (tylko rak jajnika); niedociśnienie, nagłe zaczerwienienie twarzy; zatorowość płucna (tylko rak jajnika); niestrawność; zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy; wysypka, łysienie, nadmierna pigmentacja skóry (tylko rak jajnika); ból stawów, ból mięśni; reakcja w miejscu wstrzyknięcia; zmniejszenie masy ciała.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): wstrząs septyczny; zespół przesiąkania włośniczek; obrzęk płuc; rabdomioliza; wynaczynienie, martwica tkanek miękkich.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): niewydolność wątroby.

Ważne ciężkie działania niepożądane to ciężka neutropenia i małopłytkowość, hepatotoksyczność, rabdomioliza, zaburzenia czynności serca, zespół przesiąkania włośniczek, reakcje nadwrażliwości (bardzo rzadko zakończone zgonem) oraz martwica tkanek po wynaczynieniu.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

• Silne inhibitory CYP3A4 (na przykład ketokonazol doustnie, flukonazol, rytonawir, klarytromycyna, aprepitant): trabektedyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4. Ketokonazol zwiększał ekspozycję na trabektedynę o około 21% (Cmax) i 66% (AUC) bez nowych obaw dotyczących bezpieczeństwa. Wymagane jest ścisłe monitorowanie toksyczności, a skojarzenia należy w miarę możliwości unikać; jeśli jest ono konieczne, w razie wystąpienia toksyczności należy dostosować dawkę.
• Silne induktory CYP3A4 (na przykład ryfampicyna, fenobarbital, ziele dziurawca): ryfampicyna zmniejszała ekspozycję o około 22% (Cmax) i 31% (AUC). W miarę możliwości unikać.
• Inhibitory glikoproteiny P (na przykład cyklosporyna, werapamil): według danych przedklinicznych trabektedyna jest substratem glikoproteiny P, dlatego mogą one zmieniać jej dystrybucję lub eliminację. Znaczenie tego (na przykład toksyczność dla OUN) nie zostało ustalone, dlatego należy zachować ostrożność.
• Alkohol: unikać w trakcie leczenia ze względu na hepatotoksyczność trabektedyny.
• Leki hepatotoksyczne: zachować ostrożność, ponieważ ryzyko toksycznego działania na wątrobę może wzrosnąć.
• Leki związane z rabdomiolizą (na przykład statyny): zachować ostrożność, ponieważ ryzyko rabdomiolizy może wzrosnąć.
• Fenytoina: może zmniejszać wchłanianie fenytoiny i nasilać drgawki. Skojarzenie nie jest zalecane.
• Szczepionki: żywe atenuowane szczepionki nie są zalecane, a szczepionka przeciw żółtej febrze jest szczególnie przeciwwskazana.
• Pokarm: unikać ziela dziurawca i zachować ostrożność w przypadku produktów z grejpfruta, które hamują CYP3A4 i mogą zwiększać stężenie trabektedyny.

Yondelis musi być podawany pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu chemioterapii, a jego stosowanie jest ograniczone do wykwalifikowanych onkologów lub innych pracowników ochrony zdrowia wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytotoksycznych. Zdecydowanie zaleca się podawanie dożylne przez centralny dostęp żylny. W celu rekonstytucji i rozcieńczenia patrz punkt 6.6 SmPC.

Premedykacja

Wszyscy pacjenci muszą otrzymać kortykosteroidy, na przykład 20 mg deksametazonu dożylnie 30 minut przed PLD (w leczeniu skojarzonym) lub przed Yondelis (w monoterapii). Nie jest to wyłącznie profilaktyka przeciwwymiotna, ale wydaje się także zapewniać działanie hepatoprotekcyjne. W razie potrzeby można podać dodatkowe leki przeciwwymiotne.

Zalecana dawka

• Mięsak tkanek miękkich: 1,5 mg/m² powierzchni ciała we wlewie dożylnym trwającym 24 godziny, z trzytygodniową przerwą między cyklami.
• Rak jajnika: 1,1 mg/m² we wlewie 3-godzinnym co trzy tygodnie, podawane bezpośrednio po PLD 30 mg/m². Aby zminimalizować reakcje na wlew PLD, pierwszą dawkę PLD podaje się z szybkością nie większą niż 1 mg/minutę; jeśli nie wystąpi reakcja, kolejne wlewy PLD mogą trwać 1 godzinę (patrz SmPC PLD).
• W każdym cyklu podaje się tę samą dawkę, o ile nie wystąpi toksyczność 3.–4. stopnia i pacjent spełnia kryteria ponownego leczenia.
• Czas trwania: brak z góry określonego limitu w badaniach klinicznych; leczenie kontynuowano, dopóki obserwowano korzyść kliniczną. Nie obserwowano toksyczności kumulacyjnej przy powtarzanych cyklach.

Kryteria leczenia i monitorowania

• Wymagane przed leczeniem i przed każdym ponownym leczeniem: neutrofile co najmniej 1500/mm³; płytki krwi co najmniej 100 000/mm³; bilirubina nie większa niż górna granica normy (GGN); fosfataza zasadowa do 2,5-krotności GGN (rozważyć oznaczenie 5-nukleotydazy lub gamma-glutamylotranspeptydazy, jeśli zwiększenie może być pochodzenia kostnego); albumina co najmniej 25 g/l; AlAT i AspAT do 2,5-krotności GGN; fosfokinaza kreatynowa (CPK) do 2,5-krotności GGN; hemoglobina co najmniej 9 g/dl.
• Czynność nerek: klirens kreatyniny co najmniej 30 ml/min w monoterapii; w skojarzeniu stężenie kreatyniny w surowicy do 1,5 mg/dl (132,6 µmol/l) lub klirens kreatyniny co najmniej 60 ml/min.
• Jeśli kryteria nie są spełnione, odroczyć leczenie nawet o 3 tygodnie, do czasu ich spełnienia.
• Kontrolować morfologię krwi, bilirubinę, fosfatazę zasadową, aminotransferazy i CPK co tydzień w pierwszych dwóch cyklach oraz co najmniej raz między leczeniami w kolejnych cyklach.

Modyfikacje dawki

• Zmniejszyć dawkę o jeden poziom w kolejnych cyklach, jeśli między cyklami: liczba neutrofili spadnie poniżej 500/mm³ na dłużej niż 5 dni lub z gorączką albo zakażeniem; liczba płytek krwi spadnie poniżej 25 000/mm³; stężenie bilirubiny wzrośnie powyżej GGN lub aktywność fosfatazy zasadowej powyżej 2,5-krotności GGN; aktywność AspAT lub AlAT utrzymuje się powyżej 2,5-krotności GGN (monoterapia) lub 5-krotności GGN (skojarzenie) po 21. dniu; albo wystąpi jakiekolwiek inne działanie niepożądane 3. lub 4. stopnia (takie jak nudności, wymioty lub zmęczenie).
• Mięsak tkanek miękkich: 1,5 mg/m² (dawka początkowa), 1,2 mg/m² (pierwsze zmniejszenie), 1 mg/m² (drugie zmniejszenie).
• Rak jajnika: Yondelis 1,1, 0,9 i 0,75 mg/m²; PLD 30, 25 i 20 mg/m².
• Jeśli konieczne są dalsze zmniejszenia, rozważyć przerwanie leczenia. Po zmniejszeniu dawki z powodu toksyczności zwiększanie dawki w kolejnych cyklach nie jest zalecane. W przypadku toksyczności hematologicznej można stosować czynniki stymulujące tworzenie kolonii zgodnie z praktyką lokalną.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: brak badań specjalnych. Około 20% z 1164 pacjentów w analizie bezpieczeństwa monoterapii miało ponad 65 lat, a 24% z 333 pacjentek z rakiem jajnika leczonych skojarzeniem miało 65 lat lub więcej (6% powyżej 75 lat), bez istotnych różnic w bezpieczeństwie. Dostosowanie dawki wyłącznie na podstawie wieku nie jest rutynowo zalecane.
• Zaburzenia czynności wątroby: zaleca się szczególną ostrożność i może być konieczne dostosowanie dawki, ponieważ ekspozycja i ryzyko hepatotoksyczności rosną. Pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy na początku leczenia nie wolno leczyć.
• Zaburzenia czynności nerek: brak badań przy klirensie kreatyniny poniżej 30 ml/min (monoterapia) lub poniżej 60 ml/min (skojarzenie), dlatego Yondelis nie wolno stosować u tych pacjentów. Przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach dostosowanie nie jest konieczne.
• Dzieci: Yondelis nie powinien być stosowany u osób w wieku poniżej 18 lat w mięsakach dziecięcych z powodu wątpliwości dotyczących skuteczności.

Czynność wątroby i nerek

Pacjenci muszą spełniać określone kryteria czynności wątroby, aby rozpocząć leczenie. Ekspozycja na trabektedynę jest średnio około dwukrotnie większa przy zaburzeniach czynności wątroby, dlatego pacjenci z istotną klinicznie chorobą wątroby, taką jak czynne przewlekłe zapalenie wątroby, wymagają ścisłego monitorowania i w razie potrzeby dostosowania dawki. Odwracalne ostre zwiększenia aktywności AspAT i AlAT występują u większości pacjentów; zwiększenia między cyklami mogą wymagać dostosowania dawki. Klirens kreatyniny należy kontrolować przed leczeniem i w jego trakcie.

Neutropenia i małopłytkowość

Neutropenia i małopłytkowość 3. lub 4. stopnia występują bardzo często. Pełna morfologia krwi z rozmazem i płytkami krwi jest wymagana na początku, co tydzień w pierwszych dwóch cyklach, a następnie raz między cyklami. Pacjenci, u których wystąpi gorączka, powinni niezwłocznie zgłosić się po pomoc medyczną i należy natychmiast rozpocząć aktywną terapię podtrzymującą.

Nudności i wymioty

Profilaktykę przeciwwymiotną kortykosteroidem, takim jak deksametazon, należy stosować u wszystkich pacjentów.

Rabdomioliza i zwiększona aktywność CPK

Trabektedyny nie wolno stosować, jeśli aktywność CPK przekracza 2,5-krotność GGN. Rabdomioliza jest niezbyt częsta i zwykle towarzyszy mielotoksyczności, ciężkim nieprawidłowościom wyników badań czynności wątroby lub niewydolności nerek lub wielonarządowej. W tych sytuacjach oraz u pacjentów z osłabieniem lub bólem mięśni należy ściśle monitorować CPK. W razie wystąpienia rabdomiolizy należy niezwłocznie rozpocząć leczenie podtrzymujące (nawadnianie pozajelitowe, alkalizacja moczu, dializa w razie wskazań) i odstawić Yondelis do czasu pełnego wyzdrowienia pacjenta. Należy zachować ostrożność w przypadku innych leków związanych z rabdomiolizą, takich jak statyny.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia i wynaczynienie

Zdecydowanie zaleca się centralny dostęp żylny. Przy podawaniu przez linię obwodową u pacjentów może wystąpić potencjalnie ciężka reakcja w miejscu wstrzyknięcia. Wynaczynienie może powodować martwicę tkanek wymagającą oczyszczenia chirurgicznego; nie ma swoistego antidotum, a postępowanie odbywa się zgodnie z lokalną standardową praktyką.

Nadwrażliwość

Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano reakcje nadwrażliwości o bardzo rzadko śmiertelnym przebiegu podczas stosowania samej trabektedyny lub z PLD.

Zaburzenia czynności serca

Należy monitorować zdarzenia niepożądane ze strony serca i zaburzenia czynności mięśnia sercowego. Dokładna ocena kardiologiczna, w tym frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) za pomocą echokardiografii lub badania MUGA, jest wymagana przed rozpoczęciem leczenia i w odstępach 2–3 miesięcy do jego zakończenia. Ryzyko może być większe przy LVEF poniżej dolnej granicy normy, wcześniejszej skumulowanej dawce antracyklin powyżej 300 mg/m², wieku powyżej 65 lat lub chorobie układu sercowo-naczyniowego. Należy przerwać stosowanie trabektedyny w przypadku zdarzeń sercowych 3. lub 4. stopnia wskazujących na kardiomiopatię lub jeśli LVEF spadnie poniżej dolnej granicy normy (bezwzględne zmniejszenie o 15% lub więcej albo poniżej dolnej granicy z bezwzględnym zmniejszeniem o 5% lub więcej).

Zespół przesiąkania włośniczek

Zgłaszano przypadki, niektóre śmiertelne. Jeśli wystąpią niewyjaśnione obrzęki z niedociśnieniem lub bez niego, należy ponownie ocenić stężenie albumin w surowicy; szybki spadek może wskazywać na zespół przesiąkania włośniczek. Jeśli zostanie on potwierdzony po wykluczeniu innych przyczyn, należy przerwać stosowanie trabektedyny i leczyć zgodnie z wytycznymi placówki.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: dane kliniczne są niewystarczające, ale ze względu na mechanizm działania trabektedyna może powodować ciężkie wady wrodzone, a u szczurów przenikała przez łożysko. Nie należy jej stosować w ciąży. Jeśli podczas leczenia dojdzie do ciąży, pacjentkę należy poinformować o ryzyku dla płodu i uważnie monitorować; można rozważyć poradnictwo genetyczne, a noworodki należy obserwować, jeśli lek był stosowany w późnej ciąży.
• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 8 miesięcy po jego zakończeniu oraz natychmiast poinformować lekarza, jeśli dojdzie do ciąży. Mężczyźni w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 5 miesięcy po jego zakończeniu.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy trabektedyna przenika do mleka. Karmienie piersią jest przeciwwskazane w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu.
• Płodność: trabektedyna może wykazywać działanie genotoksyczne i powodować nieodwracalną niepłodność, dlatego przed leczeniem należy zasięgnąć porady w sprawie zachowania komórek jajowych lub nasienia. Poradnictwo genetyczne jest zalecane pacjentom, którzy chcą mieć dzieci po zakończeniu terapii.

Substancje pomocnicze

Każda fiolka zawiera potas (2 mg lub 8 mg) i sacharozę (0,1 g lub 0,4 g). W SmPC podano, że lek zawiera mniej niż 1 mmol (39 mg) potasu na fiolkę, to znaczy jest zasadniczo „wolny od potasu”.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie przeprowadzono badań dotyczących prowadzenia pojazdów, ale zgłaszano zmęczenie i astenię. Pacjenci, u których wystąpi którekolwiek z tych zjawisk, nie mogą prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Przechowywać w lodówce (2–8 °C). Łańcuch chłodniczy należy utrzymać nieprzerwanie podczas transportu i przechowywania. W przypadku przechowywania po rekonstytucji i rozcieńczeniu patrz Okres ważności. Każde pudełko zawiera jedną bezbarwną fiolkę ze szkła typu I (0,25 mg lub 1 mg) z korkiem z gumy butylowej i aluminiowym kapslem typu flip-off.

• Nieotwarte fiolki: 60 miesięcy.
• Po rekonstytucji: wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez 30 godzin w temperaturze do 25 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór po rekonstytucji należy rozcieńczyć i zużyć natychmiast. W przeciwnym razie za czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania odpowiada użytkownik, a zwykle nie powinny one przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, chyba że rekonstytucję przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.
• Po rozcieńczeniu: wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez 30 godzin w temperaturze do 25 °C.

Wyłącznie na receptę (Rx), na ograniczoną receptę lekarską. Yondelis musi być podawany pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu chemioterapii, a jego stosowanie jest ograniczone do wykwalifikowanych onkologów lub innych pracowników ochrony zdrowia wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytotoksycznych. Jest podawany we wlewie dożylnym, dlatego jest dostarczany do szpitala lub kliniki, które go podają, z zachowaniem łańcucha chłodniczego (2–8 °C).