Trabectedina

La trabectedina es un antineoplásico que actúa directamente sobre el ADN. Mostró actividad antiproliferativa in vitro e in vivo frente a una serie de líneas celulares tumorales humanas y tumores experimentales, entre ellos sarcoma, cáncer de mama, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de ovario y melanoma.

Mecanismo de acción

• Unión al ADN: se une al surco menor del ADN y curva la hélice hacia el surco mayor; alquila la guanina en la posición N2. Un anillo de la molécula sobresale del surco y puede interactuar con proteínas nucleares cercanas.
• Efectos posteriores: la unión desencadena una cascada que afecta a varios factores de transcripción, proteínas de unión al ADN y vías de reparación del ADN (en particular la reparación por escisión de nucleótidos acoplada a la transcripción), lo que altera el ciclo celular. Las células se bloquean en la fase G2, y las células en G1 son las más sensibles.
• Resistencia a fármacos: también se ha descrito que inhibe la sobreexpresión del gen de resistencia a múltiples fármacos 1, que codifica la glucoproteína P.
• Electrofisiología cardíaca: en un estudio de QT/QTc controlado con placebo en pacientes con neoplasias sólidas avanzadas, la trabectedina no prolongó el intervalo QTc.

Farmacocinética

• Distribución: la exposición tras una perfusión intravenosa a velocidad constante es proporcional a la dosis hasta 1,8 mg/m² inclusive, con un perfil multicompartimental. El volumen de distribución en estado estacionario supera los 5.000 l, lo que concuerda con una amplia unión a tejidos y a proteínas plasmáticas; el 94–98 % se une a proteínas plasmáticas.
• Metabolismo: CYP3A4 es la principal isoenzima responsable del metabolismo oxidativo a concentraciones clínicamente relevantes, y otras enzimas P450 pueden contribuir. La trabectedina no induce ni inhibe las principales enzimas P450.
• Eliminación: la excreción renal del fármaco inalterado es baja (menos del 1 %). La semivida terminal es larga (valor poblacional de 180 horas). Tras una dosis marcada radiactivamente, la recuperación media de radiactividad fue del 58 % en las heces y del 5,8 % en la orina. El aclaramiento plasmático es de aproximadamente 30,9 l/h (aclaramiento en sangre total de aproximadamente 35 l/h, aproximadamente la mitad del flujo sanguíneo hepático humano, una razón de extracción moderada), con una variabilidad interindividual del 49 % y una variabilidad intraindividual del 28 %.
• Con doxorubicina liposomal pegilada (DLP): el aclaramiento plasmático de trabectedina es un 31 % menor en la combinación, mientras que la farmacocinética de la DLP no se modifica.
• Poblaciones especiales: el aclaramiento no se ve afectado por la edad (19–83 años), el sexo, el peso corporal (36–148 kg) ni la superficie corporal (0,9–2,8 m²). La insuficiencia hepática duplica aproximadamente la exposición sistémica en promedio (ver Precauciones especiales).

• Sarcoma de tejidos blandos: tratamiento de adultos con sarcoma de tejidos blandos avanzado, tras el fracaso de antraciclinas e ifosfamida, o que no son aptos para recibir estos agentes. Los datos de eficacia se basan principalmente en pacientes con liposarcoma y leiomiosarcoma.
• Cáncer de ovario: en combinación con doxorubicina liposomal pegilada (DLP), tratamiento de pacientes con cáncer de ovario recidivante sensible al platino.

• Hipersensibilidad a la trabectedina o a alguno de los excipientes.
• Infección grave o no controlada concurrente.
• Lactancia (durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores).
• Combinación con la vacuna contra la fiebre amarilla.

La mayoría de los pacientes presentan reacciones adversas de algún grado (91 % con monoterapia, 99,4 % con la combinación), y menos de un tercio presenta reacciones graves de grado 3 o 4 (10 % y 25 %). Las reacciones más frecuentes son neutropenia, náuseas, vómitos, aumento de AST/ALT, anemia, fatiga, trombocitopenia, anorexia y diarrea. Se produjeron reacciones mortales en el 1,9 % de los pacientes con monoterapia y en el 0,6 % con la combinación, a menudo por varios acontecimientos concurrentes, entre ellos pancitopenia, neutropenia febril (algunos casos con sepsis), afectación hepática, insuficiencia renal o multiorgánica y rabdomiólisis. Las reacciones marcadas a continuación con «solo cáncer de ovario» se notificaron únicamente en pacientes con cáncer de ovario.

Muy frecuentes (≥1/10): infección neutropénica; neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia; disminución del apetito; cefalea; disnea, tos; dolor abdominal, náuseas, vómitos, estreñimiento, diarrea, estomatitis; aumento de alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, fosfatasa alcalina y bilirrubina; síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (solo cáncer de ovario); dolor de espalda, aumento de creatina fosfoquinasa en sangre; fatiga, pirexia, edema, inflamación de la mucosa (solo cáncer de ovario); aumento de creatinina en sangre, disminución de albúmina en sangre.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): sepsis; neutropenia febril; hipersensibilidad; deshidratación, hipopotasemia; insomnio; mareo, disgeusia, neuropatía sensorial periférica, síncope (solo cáncer de ovario); palpitaciones y disfunción ventricular izquierda (solo cáncer de ovario); hipotensión, rubefacción; embolia pulmonar (solo cáncer de ovario); dispepsia; aumento de gamma-glutamiltransferasa; erupción cutánea, alopecia, hiperpigmentación cutánea (solo cáncer de ovario); artralgia, mialgia; reacción en el lugar de inyección; disminución de peso.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): shock séptico; síndrome de fuga capilar; edema pulmonar; rabdomiólisis; extravasación, necrosis de tejidos blandos.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): insuficiencia hepática.

Las reacciones graves importantes son neutropenia y trombocitopenia graves, hepatotoxicidad, rabdomiólisis, disfunción cardíaca, síndrome de fuga capilar, reacciones de hipersensibilidad (muy raramente mortales) y necrosis tisular tras la extravasación.

Los estudios de interacciones se han realizado únicamente en adultos.

• Inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol oral, fluconazol, ritonavir, claritromicina, aprepitant): la trabectedina se metaboliza principalmente por CYP3A4. El ketoconazol aumentó la exposición a trabectedina en aproximadamente un 21 % (Cmax) y un 66 % (AUC) sin nuevos problemas de seguridad. Se requiere una estrecha vigilancia de las toxicidades, y la combinación debe evitarse si es posible; si es necesaria, se debe ajustar la dosis si aparece toxicidad.
• Inductores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, fenobarbital, hierba de San Juan): la rifampicina redujo la exposición en aproximadamente un 22 % (Cmax) y un 31 % (AUC). Evitar si es posible.
• Inhibidores de la glucoproteína P (por ejemplo, ciclosporina, verapamilo): en datos preclínicos la trabectedina es sustrato de la glucoproteína P, por lo que pueden alterar su distribución o eliminación. No se ha establecido la relevancia (por ejemplo, toxicidad en el SNC), por lo que se debe tener precaución.
• Alcohol: evitar durante el tratamiento debido a la hepatotoxicidad de la trabectedina.
• Medicamentos hepatotóxicos: utilizar con precaución, ya que puede aumentar el riesgo de toxicidad hepática.
• Medicamentos asociados con rabdomiólisis (por ejemplo, estatinas): utilizar con precaución, ya que puede aumentar el riesgo de rabdomiólisis.
• Fenitoína: puede reducir la absorción de fenitoína y empeorar las convulsiones. No se recomienda la combinación.
• Vacunas: no se recomiendan las vacunas vivas atenuadas, y la vacuna contra la fiebre amarilla está específicamente contraindicada.
• Alimentos: evitar la hierba de San Juan y tener precaución con los productos de pomelo, que inhiben CYP3A4 y pueden aumentar los niveles de trabectedina.

Yondelis debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de quimioterapia, y su uso se limita a oncólogos cualificados u otros profesionales sanitarios especializados en la administración de agentes citotóxicos. Se recomienda encarecidamente la administración intravenosa a través de una vía venosa central. Para la reconstitución y la dilución, véase la sección 6.6 de la ficha técnica.

Premedicación

Todos los pacientes deben recibir corticosteroides, por ejemplo 20 mg de dexametasona por vía intravenosa 30 minutos antes de la DLP (en el tratamiento combinado) o antes de Yondelis (en monoterapia). No se trata solo de profilaxis antiemética, sino que además parece proporcionar efectos hepatoprotectores. Pueden administrarse antieméticos adicionales según sea necesario.

Dosis recomendada

• Sarcoma de tejidos blandos: 1,5 mg/m² de superficie corporal en perfusión intravenosa durante 24 horas, con un intervalo de tres semanas entre ciclos.
• Cáncer de ovario: 1,1 mg/m² en perfusión de 3 horas cada tres semanas, administrada inmediatamente después de DLP 30 mg/m². Para minimizar las reacciones a la perfusión de DLP, la primera dosis de DLP se administra a una velocidad no superior a 1 mg/minuto; si no hay reacción, las perfusiones posteriores de DLP pueden administrarse durante 1 hora (véase la ficha técnica de la DLP).
• Se administra la misma dosis en todos los ciclos mientras no aparezca toxicidad de grado 3–4 y el paciente cumpla los criterios de retratamiento.
• Duración: sin límite predefinido en los ensayos clínicos; el tratamiento se continuó mientras se observó beneficio clínico. No se observó toxicidad acumulativa con ciclos repetidos.

Criterios de tratamiento y monitorización

• Se requiere antes del tratamiento y antes de cada retratamiento: neutrófilos al menos 1.500/mm³; plaquetas al menos 100.000/mm³; bilirrubina igual o inferior al límite superior de la normalidad (LSN); fosfatasa alcalina hasta 2,5 veces el LSN (considerar 5-nucleotidasa o gamma-glutamil transpeptidasa si el aumento pudiera ser de origen óseo); albúmina al menos 25 g/l; ALT y AST hasta 2,5 veces el LSN; creatina fosfoquinasa (CPK) hasta 2,5 veces el LSN; hemoglobina al menos 9 g/dl.
• Función renal: aclaramiento de creatinina de al menos 30 ml/min en monoterapia; para la combinación, creatinina sérica de hasta 1,5 mg/dl (132,6 µmol/l) o aclaramiento de creatinina de al menos 60 ml/min.
• Si no se cumplen los criterios, retrasar el tratamiento hasta 3 semanas hasta que se cumplan.
• Controlar el hemograma, la bilirrubina, la fosfatasa alcalina, las aminotransferasas y la CPK semanalmente durante los dos primeros ciclos y al menos una vez entre tratamientos en los ciclos posteriores.

Ajustes de dosis

• Reducir la dosis en un nivel en los ciclos posteriores si, entre ciclos: los neutrófilos descienden por debajo de 500/mm³ durante más de 5 días o con fiebre o infección; las plaquetas descienden por debajo de 25.000/mm³; la bilirrubina aumenta por encima del LSN o la fosfatasa alcalina por encima de 2,5 veces el LSN; la AST o la ALT permanecen por encima de 2,5 veces el LSN (monoterapia) o 5 veces el LSN (combinación) después del día 21; o aparece cualquier otra reacción de grado 3 o 4 (como náuseas, vómitos o fatiga).
• Sarcoma de tejidos blandos: 1,5 mg/m² (inicio), 1,2 mg/m² (primera reducción), 1 mg/m² (segunda reducción).
• Cáncer de ovario: Yondelis 1,1, 0,9 y 0,75 mg/m²; DLP 30, 25 y 20 mg/m².
• Si se necesitan más reducciones, considerar suspender el tratamiento. Tras una reducción por toxicidad, no se recomienda el aumento de dosis en los ciclos posteriores. Pueden utilizarse factores estimuladores de colonias para la toxicidad hematológica según la práctica local.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: sin estudios específicos. Aproximadamente el 20 % de los 1.164 pacientes del análisis de seguridad de la monoterapia tenían más de 65 años, y el 24 % de las 333 pacientes con cáncer de ovario tratadas con la combinación tenían 65 años o más (el 6 % más de 75), sin diferencias de seguridad relevantes. No se recomienda de forma sistemática el ajuste de dosis basado únicamente en la edad.
• Insuficiencia hepática: se aconseja especial precaución y puede ser necesario un ajuste de dosis, porque aumentan la exposición y el riesgo de hepatotoxicidad. No deben tratarse los pacientes con bilirrubina sérica elevada al inicio.
• Insuficiencia renal: no hay estudios con aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min (monoterapia) o inferior a 60 ml/min (combinación), por lo que Yondelis no debe utilizarse en estos pacientes. No se necesita ajuste en la insuficiencia leve o moderada.
• Niños: Yondelis no debe utilizarse en menores de 18 años en sarcomas pediátricos por dudas sobre la eficacia.

Función hepática y renal

Los pacientes deben cumplir criterios específicos de función hepática para iniciar el tratamiento. La exposición a trabectedina se duplica aproximadamente en promedio en la insuficiencia hepática, por lo que los pacientes con enfermedad hepática clínicamente relevante, como la hepatitis crónica activa, necesitan una vigilancia estrecha y un ajuste de dosis si es necesario. En la mayoría de los pacientes se producen aumentos agudos reversibles de AST y ALT; los aumentos entre ciclos pueden requerir un ajuste de dosis. Debe vigilarse el aclaramiento de creatinina antes y durante el tratamiento.

Neutropenia y trombocitopenia

La neutropenia y la trombocitopenia de grado 3 o 4 son muy frecuentes. Se requiere un hemograma completo con fórmula leucocitaria y plaquetas al inicio, semanalmente durante los dos primeros ciclos y después una vez entre ciclos. Los pacientes que desarrollen fiebre deben buscar atención médica de inmediato y debe iniciarse sin demora un tratamiento de soporte activo.

Náuseas y vómitos

Debe administrarse a todos los pacientes profilaxis antiemética con un corticosteroide como la dexametasona.

Rabdomiólisis y CPK elevada

No debe utilizarse trabectedina si la CPK es superior a 2,5 veces el LSN. La rabdomiólisis es poco frecuente y suele acompañar a mielotoxicidad, alteraciones graves de las pruebas hepáticas o insuficiencia renal o multiorgánica. Vigilar estrechamente la CPK en estas situaciones y en pacientes con debilidad o dolor muscular. Si se produce rabdomiólisis, iniciar de inmediato medidas de soporte (hidratación parenteral, alcalinización de la orina, diálisis según esté indicado) y suspender Yondelis hasta que el paciente se haya recuperado por completo. Tener precaución con otros medicamentos asociados con rabdomiólisis, como las estatinas.

Reacciones en el lugar de inyección y extravasación

Se recomienda encarecidamente el acceso venoso central. A través de una vía periférica, los pacientes pueden desarrollar una reacción en el lugar de inyección potencialmente grave. La extravasación puede causar necrosis tisular que requiera desbridamiento; no existe un antídoto específico, y se maneja según la práctica estándar local.

Hipersensibilidad

Tras la comercialización, se han notificado reacciones de hipersensibilidad con desenlace mortal muy raro con trabectedina sola o con DLP.

Disfunción cardíaca

Vigilar la aparición de acontecimientos adversos cardíacos y de disfunción miocárdica. Se requiere una evaluación cardíaca exhaustiva, que incluya la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) mediante ecocardiograma o gammagrafía MUGA, antes de iniciar el tratamiento y a intervalos de 2 a 3 meses hasta que finalice. El riesgo puede ser mayor con una FEVI por debajo del límite inferior de la normalidad, una dosis acumulada previa de antraciclina superior a 300 mg/m², una edad superior a 65 años o una enfermedad cardiovascular. Suspender la trabectedina ante acontecimientos cardíacos de grado 3 o 4 indicativos de miocardiopatía, o si la FEVI desciende por debajo del límite inferior de la normalidad (una disminución absoluta del 15 % o más, o por debajo del límite inferior con una disminución absoluta del 5 % o más).

Síndrome de fuga capilar

Se han notificado casos, algunos mortales. Si aparece edema inexplicado con o sin hipotensión, reevaluar la albúmina sérica; un descenso rápido puede indicar un síndrome de fuga capilar. Si se confirma tras descartar otras causas, suspender la trabectedina y tratar según las directrices institucionales.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: los datos clínicos son insuficientes, pero, dado su mecanismo, la trabectedina puede causar defectos congénitos graves, y atravesó la placenta en ratas. No debe utilizarse durante el embarazo. Si se produce un embarazo durante el tratamiento, se debe informar a la paciente del riesgo para el feto y vigilarla estrechamente; puede considerarse el asesoramiento genético, y los recién nacidos deben vigilarse si se utiliza al final del embarazo.
• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento y durante los 8 meses posteriores, y comunicar de inmediato a su médico si se produce un embarazo. Los hombres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento y durante los 5 meses posteriores.
• Lactancia: se desconoce si la trabectedina pasa a la leche materna. La lactancia está contraindicada durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores.
• Fertilidad: la trabectedina puede tener efectos genotóxicos y causar infertilidad irreversible, por lo que se debe solicitar asesoramiento sobre la conservación de óvulos o esperma antes del tratamiento. Se recomienda asesoramiento genético para los pacientes que deseen tener hijos después del tratamiento.

Excipientes

Cada vial contiene potasio (2 mg u 8 mg) y sacarosa (0,1 g o 0,4 g). La ficha técnica indica que el medicamento contiene menos de 1 mmol (39 mg) de potasio por vial, es decir, esencialmente «exento de potasio».

Efecto sobre la conducción

No se han realizado estudios sobre la conducción, pero se han notificado fatiga y astenia. Los pacientes que experimenten cualquiera de ellas no deben conducir ni utilizar máquinas.

Conservar en nevera (2–8 °C). Mantener la cadena de frío ininterrumpida durante el transporte y el almacenamiento. Para la conservación tras la reconstitución y la dilución, ver Período de validez. Cada caja contiene un vial de vidrio incoloro de tipo I (0,25 mg o 1 mg) con un tapón de goma de butilo y un cierre de aluminio de tipo flip-off.

• Viales sin abrir: 60 meses.
• Tras la reconstitución: se ha demostrado la estabilidad química y física durante 30 horas hasta 25 °C. Desde el punto de vista microbiológico, la solución reconstituida debe diluirse y utilizarse inmediatamente. De lo contrario, los tiempos y condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario y normalmente no superarían las 24 horas a 2–8 °C, a menos que la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.
• Tras la dilución: se ha demostrado la estabilidad química y física durante 30 horas hasta 25 °C.

Solo con receta médica (Rx), con receta médica restringida. Yondelis debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de quimioterapia, y su uso se limita a oncólogos cualificados u otros profesionales sanitarios especializados en la administración de agentes citotóxicos. Se administra en perfusión intravenosa, por lo que se suministra al hospital o clínica que lo administra, en condiciones de cadena de frío (2–8 °C).