Trabectedina

La trabectedina è un antineoplastico che agisce direttamente sul DNA. Ha mostrato attività antiproliferativa in vitro e in vivo contro una serie di linee cellulari tumorali umane e di tumori sperimentali, tra cui sarcoma, carcinoma mammario, carcinoma polmonare non a piccole cellule, carcinoma ovarico e melanoma.

Meccanismo d’azione

• Legame al DNA: si lega al solco minore del DNA e piega l’elica verso il solco maggiore; alchila la guanina in posizione N2. Un anello della molecola sporge dal solco e può interagire con le proteine nucleari vicine.
• Effetti a valle: il legame innesca una cascata che interessa vari fattori di trascrizione, proteine che legano il DNA e vie di riparazione del DNA (in particolare la riparazione per escissione dei nucleotidi accoppiata alla trascrizione), il che altera il ciclo cellulare. Le cellule vengono bloccate nella fase G2 e le cellule in fase G1 sono le più sensibili.
• Resistenza ai farmaci: secondo quanto riportato, inibisce anche l’iperespressione del gene della resistenza multifarmaco-1, che codifica la glicoproteina P.
• Elettrofisiologia cardiaca: in uno studio QT/QTc controllato con placebo in pazienti con neoplasie solide avanzate, la trabectedina non ha prolungato l’intervallo QTc.

Farmacocinetica

• Distribuzione: l’esposizione dopo infusione endovenosa a velocità costante è proporzionale alla dose fino a 1,8 mg/m² compreso, con un profilo multicompartimentale. Il volume di distribuzione allo stato stazionario supera 5.000 l, in linea con un esteso legame ai tessuti e alle proteine plasmatiche; il 94–98% è legato alle proteine plasmatiche.
• Metabolismo: il CYP3A4 è l’isoenzima principale responsabile del metabolismo ossidativo a concentrazioni clinicamente rilevanti, e altri enzimi P450 possono contribuire. La trabectedina non induce né inibisce i principali enzimi P450.
• Eliminazione: l’escrezione renale del farmaco immodificato è bassa (meno dell’1%). L’emivita terminale è lunga (valore di popolazione 180 ore). Dopo una dose radiomarcata, il recupero medio della radioattività è stato del 58% nelle feci e del 5,8% nelle urine. La clearance plasmatica è di circa 30,9 l/h (clearance nel sangue intero circa 35 l/h, circa la metà del flusso ematico epatico umano, un rapporto di estrazione moderato), con una variabilità interindividuale del 49% e una variabilità intraindividuale del 28%.
• Con doxorubicina liposomiale peghilata (PLD): la clearance plasmatica della trabectedina è inferiore del 31% in associazione, mentre la farmacocinetica della PLD resta invariata.
• Popolazioni speciali: la clearance non è influenzata da età (19–83 anni), sesso, peso corporeo (36–148 kg) o superficie corporea (0,9–2,8 m²). La compromissione epatica raddoppia all’incirca l’esposizione sistemica in media (vedere Avvertenze speciali).

• Sarcoma dei tessuti molli: trattamento di adulti con sarcoma dei tessuti molli avanzato, dopo fallimento di antracicline e ifosfamide, o che non sono idonei a ricevere questi agenti. I dati di efficacia si basano principalmente su pazienti con liposarcoma e leiomiosarcoma.
• Carcinoma ovarico: in associazione a doxorubicina liposomiale peghilata (PLD), trattamento di pazienti con carcinoma ovarico recidivante sensibile al platino.

• Ipersensibilità alla trabectedina o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Infezione grave o non controllata concomitante.
• Allattamento (durante il trattamento e per 3 mesi dopo).
• Associazione con il vaccino contro la febbre gialla.

La maggior parte dei pazienti presenta reazioni avverse di qualche grado (91% con la monoterapia, 99,4% con l’associazione) e meno di un terzo presenta reazioni gravi di grado 3 o 4 (10% e 25%). Le reazioni più comuni sono neutropenia, nausea, vomito, AST/ALT aumentate, anemia, affaticamento, trombocitopenia, anoressia e diarrea. Reazioni fatali si sono verificate nell’1,9% dei pazienti in monoterapia e nello 0,6% con l’associazione, spesso a causa di più eventi concomitanti, tra cui pancitopenia, neutropenia febbrile (alcuni casi con sepsi), coinvolgimento epatico, insufficienza renale o multiorgano e rabdomiolisi. Le reazioni contrassegnate di seguito con «solo carcinoma ovarico» sono state segnalate solo in pazienti con carcinoma ovarico.

Molto comuni (≥1/10): infezione neutropenica; neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia; appetito ridotto; cefalea; dispnea, tosse; dolore addominale, nausea, vomito, stipsi, diarrea, stomatite; alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, fosfatasi alcalina e bilirubina aumentate; sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (solo carcinoma ovarico); dolore dorsale, creatinfosfochinasi ematica aumentata; affaticamento, piressia, edema, infiammazione della mucosa (solo carcinoma ovarico); creatinina ematica aumentata, albumina ematica diminuita.

Comuni (≥1/100, <1/10): sepsi; neutropenia febbrile; ipersensibilità; disidratazione, ipopotassiemia; insonnia; capogiro, disgeusia, neuropatia sensoriale periferica, sincope (solo carcinoma ovarico); palpitazioni e disfunzione ventricolare sinistra (solo carcinoma ovarico); ipotensione, vampate di calore; embolia polmonare (solo carcinoma ovarico); dispepsia; gamma-glutamiltransferasi aumentata; eruzione cutanea, alopecia, iperpigmentazione cutanea (solo carcinoma ovarico); artralgia, mialgia; reazione in sede di iniezione; peso diminuito.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): shock settico; sindrome da perdita capillare; edema polmonare; rabdomiolisi; stravaso, necrosi dei tessuti molli.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): insufficienza epatica.

Le reazioni gravi importanti sono neutropenia e trombocitopenia gravi, epatotossicità, rabdomiolisi, disfunzione cardiaca, sindrome da perdita capillare, reazioni di ipersensibilità (molto raramente fatali) e necrosi tissutale dopo stravaso.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

• Forti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo per via orale, fluconazolo, ritonavir, claritromicina, aprepitant): la trabectedina è metabolizzata principalmente dal CYP3A4. Il ketoconazolo ha aumentato l’esposizione alla trabectedina di circa il 21% (Cmax) e il 66% (AUC) senza nuovi problemi di sicurezza. È necessario un monitoraggio attento delle tossicità e l’associazione deve essere evitata, se possibile; se è necessaria, adeguare la dose in caso di tossicità.
• Forti induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, fenobarbital, erba di San Giovanni): la rifampicina ha ridotto l’esposizione di circa il 22% (Cmax) e il 31% (AUC). Evitare, se possibile.
• Inibitori della glicoproteina P (ad esempio ciclosporina, verapamil): nei dati preclinici la trabectedina è un substrato della glicoproteina P, quindi essi possono alterarne la distribuzione o l’eliminazione. La rilevanza (ad esempio tossicità a carico del SNC) non è stata stabilita, per cui è necessaria cautela.
• Alcol: evitare durante il trattamento a causa dell’epatotossicità della trabectedina.
• Medicinali epatotossici: usare cautela, poiché il rischio di tossicità epatica può aumentare.
• Medicinali associati a rabdomiolisi (ad esempio statine): usare cautela, poiché il rischio di rabdomiolisi può aumentare.
• Fenitoina: può ridurre l’assorbimento della fenitoina e peggiorare le convulsioni. L’associazione non è raccomandata.
• Vaccini: i vaccini vivi attenuati non sono raccomandati e il vaccino contro la febbre gialla è specificamente controindicato.
• Cibo: evitare l’erba di San Giovanni e usare cautela con i prodotti a base di pompelmo, che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare i livelli di trabectedina.

Yondelis deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso della chemioterapia e il suo impiego è limitato a oncologi qualificati o ad altri operatori sanitari specializzati nella somministrazione di agenti citotossici. La somministrazione endovenosa attraverso un accesso venoso centrale è fortemente raccomandata. Per la ricostituzione e la diluizione, vedere il paragrafo 6.6 dell’RCP.

Premedicazione

Tutti i pazienti devono ricevere corticosteroidi, ad esempio 20 mg di desametasone per via endovenosa 30 minuti prima della PLD (nella terapia di associazione) o prima di Yondelis (in monoterapia). Questa non è solo una profilassi antiemetica, ma sembra fornire anche effetti epatoprotettivi. Possono essere somministrati antiemetici aggiuntivi secondo necessità.

Dose raccomandata

• Sarcoma dei tessuti molli: 1,5 mg/m² di superficie corporea come infusione endovenosa in 24 ore, con un intervallo di tre settimane tra i cicli.
• Carcinoma ovarico: 1,1 mg/m² come infusione di 3 ore ogni tre settimane, somministrata subito dopo la PLD 30 mg/m². Per ridurre al minimo le reazioni da infusione della PLD, la prima dose di PLD viene somministrata a una velocità non superiore a 1 mg/minuto; se non si verifica alcuna reazione, le infusioni successive di PLD possono durare 1 ora (vedere l’RCP della PLD).
• La stessa dose viene somministrata in ogni ciclo finché non si verifica tossicità di grado 3–4 e il paziente soddisfa i criteri di ritrattamento.
• Durata: nessun limite predefinito negli studi clinici; il trattamento è proseguito finché è stato osservato un beneficio clinico. Con cicli ripetuti non è stata osservata tossicità cumulativa.

Criteri per il trattamento e il monitoraggio

• Richiesti prima del trattamento e prima di ogni ritrattamento: neutrofili almeno 1.500/mm³; piastrine almeno 100.000/mm³; bilirubina pari o inferiore al limite superiore della norma (ULN); fosfatasi alcalina fino a 2,5 volte l’ULN (considerare la 5-nucleotidasi o la gamma-glutamil transpeptidasi se l’aumento potrebbe essere di origine ossea); albumina almeno 25 g/l; ALT e AST fino a 2,5 volte l’ULN; creatinfosfochinasi (CPK) fino a 2,5 volte l’ULN; emoglobina almeno 9 g/dl.
• Funzionalità renale: clearance della creatinina almeno 30 ml/min per la monoterapia; per l’associazione, creatinina sierica fino a 1,5 mg/dl (132,6 µmol/l) o clearance della creatinina almeno 60 ml/min.
• Se i criteri non sono soddisfatti, rinviare il trattamento fino a 3 settimane finché non lo sono.
• Monitorare emocromo, bilirubina, fosfatasi alcalina, aminotransferasi e CPK ogni settimana durante i primi due cicli e almeno una volta tra i trattamenti nei cicli successivi.

Aggiustamenti della dose

• Ridurre la dose di un livello per i cicli successivi se, tra un ciclo e l’altro: i neutrofili scendono sotto 500/mm³ per più di 5 giorni o con febbre o infezione; le piastrine scendono sotto 25.000/mm³; la bilirubina sale sopra l’ULN o la fosfatasi alcalina sopra 2,5 volte l’ULN; AST o ALT restano sopra 2,5 volte l’ULN (monoterapia) o 5 volte l’ULN (associazione) oltre il giorno 21; oppure si verifica qualsiasi altra reazione di grado 3 o 4 (come nausea, vomito o affaticamento).
• Sarcoma dei tessuti molli: 1,5 mg/m² (inizio), 1,2 mg/m² (prima riduzione), 1 mg/m² (seconda riduzione).
• Carcinoma ovarico: Yondelis 1,1, 0,9 e 0,75 mg/m²; PLD 30, 25 e 20 mg/m².
• Se sono necessarie ulteriori riduzioni, considerare l’interruzione del trattamento. Dopo una riduzione per tossicità, non è raccomandato l’aumento della dose nei cicli successivi. I fattori stimolanti le colonie possono essere usati per la tossicità ematologica secondo la pratica locale.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessuno studio specifico. Circa il 20% dei 1.164 pazienti dell’analisi di sicurezza in monoterapia aveva più di 65 anni e il 24% delle 333 pazienti con carcinoma ovarico trattate con l’associazione aveva 65 anni o più (6% oltre i 75 anni), senza differenze di sicurezza rilevanti. L’aggiustamento della dose basato solo sull’età non è raccomandato di routine.
• Compromissione epatica: si raccomanda particolare cautela e può essere necessario un aggiustamento della dose, perché l’esposizione e il rischio di epatotossicità aumentano. I pazienti con bilirubina sierica elevata al basale non devono essere trattati.
• Compromissione renale: nessuno studio con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min (monoterapia) o inferiore a 60 ml/min (associazione), quindi Yondelis non deve essere usato in questi pazienti. Non è necessario alcun aggiustamento per la compromissione lieve o moderata.
• Bambini: Yondelis non deve essere usato prima dei 18 anni nei sarcomi pediatrici a causa di dubbi sull’efficacia.

Funzionalità epatica e renale

I pazienti devono soddisfare specifici criteri di funzionalità epatica per iniziare il trattamento. L’esposizione alla trabectedina è in media circa raddoppiata in caso di compromissione epatica, perciò i pazienti con epatopatia clinicamente rilevante, come l’epatite cronica attiva, necessitano di uno stretto monitoraggio e, se necessario, di un aggiustamento della dose. Nella maggior parte dei pazienti si verificano aumenti acuti reversibili di AST e ALT; gli aumenti tra un ciclo e l’altro possono richiedere un aggiustamento della dose. La clearance della creatinina deve essere monitorata prima e durante il trattamento.

Neutropenia e trombocitopenia

La neutropenia e la trombocitopenia di grado 3 o 4 sono molto comuni. È richiesto un emocromo completo con formula leucocitaria e piastrine al basale, ogni settimana durante i primi due cicli e poi una volta tra i cicli. I pazienti che sviluppano febbre devono rivolgersi tempestivamente a un medico e deve essere avviata immediatamente una terapia di supporto attiva.

Nausea e vomito

La profilassi antiemetica con un corticosteroide come il desametasone deve essere somministrata a tutti i pazienti.

Rabdomiolisi e CPK elevata

La trabectedina non deve essere usata se la CPK è superiore a 2,5 volte l’ULN. La rabdomiolisi è non comune e di solito accompagna mielotossicità, gravi alterazioni dei test epatici o insufficienza renale o multiorgano. Monitorare attentamente la CPK in queste situazioni e nei pazienti con debolezza o dolore muscolare. Se si verifica rabdomiolisi, avviare tempestivamente misure di supporto (idratazione parenterale, alcalinizzazione delle urine, dialisi se indicata) e sospendere Yondelis finché il paziente non si sia ripreso completamente. Usare cautela con altri medicinali associati a rabdomiolisi, come le statine.

Reazioni in sede di iniezione e stravaso

Si raccomanda fortemente l’accesso venoso centrale. Attraverso una linea periferica, i pazienti possono sviluppare una reazione in sede di iniezione potenzialmente grave. Lo stravaso può causare necrosi tissutale che richiede debridement; non esiste un antidoto specifico e viene gestito secondo la pratica standard locale.

Ipersensibilità

Dopo la commercializzazione sono state segnalate reazioni di ipersensibilità con esito fatale molto raro con trabectedina da sola o con PLD.

Disfunzione cardiaca

Monitorare gli eventi avversi cardiaci e la disfunzione miocardica. Una valutazione cardiaca approfondita, compresa la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) mediante ecocardiogramma o scansione MUGA, è richiesta prima dell’inizio e a intervalli di 2–3 mesi fino al termine del trattamento. Il rischio può essere più elevato con LVEF inferiore al limite inferiore della norma, una precedente dose cumulativa di antracicline superiore a 300 mg/m², età superiore a 65 anni o malattia cardiovascolare. Interrompere la trabectedina in caso di eventi cardiaci di grado 3 o 4 indicativi di cardiomiopatia, o se la LVEF scende sotto il limite inferiore della norma (una diminuzione assoluta del 15% o più, oppure inferiore al limite inferiore con una diminuzione assoluta del 5% o più).

Sindrome da perdita capillare

Sono stati segnalati casi, alcuni fatali. Se compare edema inspiegato con o senza ipotensione, rivalutare l’albumina sierica; un rapido calo può indicare una sindrome da perdita capillare. Se confermata dopo aver escluso altre cause, interrompere la trabectedina e trattare secondo le linee guida dell’istituto.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: i dati clinici sono insufficienti, ma, dato il suo meccanismo, la trabectedina può causare gravi difetti congeniti ed è passata attraverso la placenta nei ratti. Non deve essere usata in gravidanza. Se si verifica una gravidanza durante il trattamento, la paziente deve essere informata del rischio per il feto e monitorata attentamente; si può considerare la consulenza genetica e i neonati devono essere monitorati se il medicinale è usato in fase avanzata della gravidanza.
• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare una contraccezione altamente efficace durante il trattamento e per 8 mesi dopo, e informare immediatamente il medico se si verifica una gravidanza. Gli uomini in età fertile devono usare una contraccezione altamente efficace durante il trattamento e per 5 mesi dopo.
• Allattamento: non è noto se la trabectedina passi nel latte materno. L’allattamento è controindicato durante il trattamento e per 3 mesi dopo.
• Fertilità: la trabectedina può avere effetti genotossici e causare infertilità irreversibile, perciò prima del trattamento si deve chiedere consiglio sulla conservazione di ovociti o sperma. La consulenza genetica è raccomandata ai pazienti che desiderano avere figli dopo la terapia.

Eccipienti

Ogni flaconcino contiene potassio (2 mg o 8 mg) e saccarosio (0,1 g o 0,4 g). L’RCP afferma che il medicinale contiene meno di 1 mmol (39 mg) di potassio per flaconcino, cioè è essenzialmente «privo di potassio».

Effetti sulla guida

Non sono stati condotti studi sulla guida, ma sono stati segnalati affaticamento e astenia. I pazienti che manifestano uno dei due non devono guidare né usare macchinari.

Conservare in frigorifero (2–8 °C). Mantenere ininterrotta la catena del freddo durante il trasporto e la conservazione. Per la conservazione dopo ricostituzione e diluizione, vedere Durata di conservazione. Ogni scatola contiene un flaconcino di vetro incolore di tipo I (0,25 mg o 1 mg) con un tappo di gomma butilica e un sigillo di alluminio flip-off.

• Flaconcini non aperti: 60 mesi.
• Dopo la ricostituzione: la stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 30 ore fino a 25 °C. Da un punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita deve essere diluita e usata immediatamente. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non supererebbero le 24 ore a 2–8 °C, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e convalidate.
• Dopo la diluizione: la stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 30 ore fino a 25 °C.

Solo su prescrizione medica (Rx), su prescrizione medica limitativa. Yondelis deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso della chemioterapia e il suo impiego è limitato a oncologi qualificati o ad altri operatori sanitari specializzati nella somministrazione di agenti citotossici. Viene somministrato come infusione endovenosa, per cui è fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, con gestione a catena del freddo (2–8 °C).