Trabectédine

La trabectédine est un antinéoplasique qui agit directement sur l’ADN. Elle a montré une activité antiproliférative in vitro et in vivo contre un ensemble de lignées cellulaires tumorales humaines et de tumeurs expérimentales, notamment le sarcome, le cancer du sein, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de l’ovaire et le mélanome.

Mécanisme d’action

• Liaison à l’ADN : se lie au petit sillon de l’ADN et courbe l’hélice vers le grand sillon ; elle alkyle la guanine en position N2. Un cycle de la molécule dépasse du sillon et peut interagir avec des protéines nucléaires voisines.
• Effets en aval : la liaison déclenche une cascade qui affecte plusieurs facteurs de transcription, protéines de liaison à l’ADN et voies de réparation de l’ADN (notamment la réparation par excision de nucléotides couplée à la transcription), ce qui perturbe le cycle cellulaire. Les cellules sont bloquées en phase G2, et les cellules en phase G1 sont les plus sensibles.
• Résistance aux médicaments : elle inhiberait également la surexpression du gène de résistance multiple aux médicaments 1, qui code la glycoprotéine P.
• Électrophysiologie cardiaque : dans une étude QT/QTc contrôlée par placebo chez des patients atteints de tumeurs solides malignes avancées, la trabectédine n’a pas allongé l’intervalle QTc.

Pharmacocinétique

• Distribution : l’exposition après perfusion intraveineuse à débit constant est proportionnelle à la dose jusqu’à 1,8 mg/m² inclus, avec un profil multicompartimental. Le volume de distribution à l’état d’équilibre dépasse 5 000 l, ce qui est cohérent avec une liaison importante aux tissus et aux protéines plasmatiques ; 94–98 % sont liés aux protéines plasmatiques.
• Métabolisme : le CYP3A4 est l’isoenzyme principale responsable du métabolisme oxydatif à des concentrations cliniquement pertinentes, et d’autres enzymes du P450 peuvent y contribuer. La trabectédine n’induit ni n’inhibe les principales enzymes du P450.
• Élimination : l’excrétion rénale du médicament inchangé est faible (moins de 1 %). La demi-vie terminale est longue (valeur de population 180 heures). Après une dose radiomarquée, la récupération moyenne de la radioactivité était de 58 % dans les fèces et de 5,8 % dans les urines. La clairance plasmatique est d’environ 30,9 l/h (clairance sanguine totale d’environ 35 l/h, soit environ la moitié du débit sanguin hépatique humain, un rapport d’extraction modéré), avec une variabilité interindividuelle de 49 % et une variabilité intra-individuelle de 28 %.
• Avec la doxorubicine liposomale pégylée (DLP) : la clairance plasmatique de la trabectédine est inférieure de 31 % en association, tandis que la pharmacocinétique de la DLP est inchangée.
• Populations particulières : la clairance n’est pas affectée par l’âge (19–83 ans), le sexe, le poids (36–148 kg) ou la surface corporelle (0,9–2,8 m²). L’insuffisance hépatique double en moyenne environ l’exposition systémique (voir Précautions particulières).

• Sarcome des tissus mous : traitement des adultes atteints d’un sarcome des tissus mous avancé, après échec des anthracyclines et de l’ifosfamide, ou chez lesquels ces agents ne conviennent pas. Les données d’efficacité reposent principalement sur des patients atteints de liposarcome et de léiomyosarcome.
• Cancer de l’ovaire : en association avec la doxorubicine liposomale pégylée (DLP), traitement des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire récidivant sensible aux sels de platine.

• Hypersensibilité à la trabectédine ou à l’un des excipients.
• Infection grave ou non contrôlée concomitante.
• Allaitement (pendant le traitement et pendant les 3 mois suivants).
• Association avec le vaccin contre la fièvre jaune.

La plupart des patients présentent des effets indésirables d’un grade quelconque (91 % en monothérapie, 99,4 % avec l’association), et moins d’un tiers présentent des effets graves de grade 3 ou 4 (10 % et 25 %). Les effets les plus fréquents sont la neutropénie, les nausées, les vomissements, l’augmentation des ASAT/ALAT, l’anémie, la fatigue, la thrombopénie, l’anorexie et la diarrhée. Des effets d’issue fatale sont survenus chez 1,9 % des patients sous monothérapie et 0,6 % sous association, souvent en raison de plusieurs événements concomitants, dont une pancytopénie, une neutropénie fébrile (parfois avec sepsis), une atteinte hépatique, une insuffisance rénale ou multiviscérale et une rhabdomyolyse. Les effets marqués ci-dessous par « cancer de l’ovaire uniquement » n’ont été rapportés que chez des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire.

Très fréquents (≥1/10) : infection neutropénique ; neutropénie, thrombopénie, anémie, leucopénie ; diminution de l’appétit ; céphalées ; dyspnée, toux ; douleur abdominale, nausées, vomissements, constipation, diarrhée, stomatite ; augmentation de l’alanine aminotransférase, de l’aspartate aminotransférase, des phosphatases alcalines et de la bilirubine ; syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (cancer de l’ovaire uniquement) ; dorsalgie, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine ; fatigue, pyrexie, œdème, inflammation des muqueuses (cancer de l’ovaire uniquement) ; augmentation de la créatinine sanguine, diminution de l’albumine sanguine.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : sepsis ; neutropénie fébrile ; hypersensibilité ; déshydratation, hypokaliémie ; insomnie ; sensations vertigineuses, dysgueusie, neuropathie sensitive périphérique, syncope (cancer de l’ovaire uniquement) ; palpitations et dysfonction ventriculaire gauche (cancer de l’ovaire uniquement) ; hypotension, bouffées de chaleur ; embolie pulmonaire (cancer de l’ovaire uniquement) ; dyspepsie ; augmentation de la gamma-glutamyltransférase ; éruption cutanée, alopécie, hyperpigmentation cutanée (cancer de l’ovaire uniquement) ; arthralgie, myalgie ; réaction au site d’injection ; perte de poids.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : choc septique ; syndrome de fuite capillaire ; œdème pulmonaire ; rhabdomyolyse ; extravasation, nécrose des tissus mous.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : insuffisance hépatique.

Les effets graves importants sont la neutropénie et la thrombopénie sévères, l’hépatotoxicité, la rhabdomyolyse, le dysfonctionnement cardiaque, le syndrome de fuite capillaire, les réactions d’hypersensibilité (très rarement fatales) et la nécrose tissulaire après extravasation.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple le kétoconazole par voie orale, le fluconazole, le ritonavir, la clarithromycine, l’aprépitant) : la trabectédine est métabolisée principalement par le CYP3A4. Le kétoconazole a augmenté l’exposition à la trabectédine d’environ 21 % (Cmax) et 66 % (ASC) sans nouveau problème de sécurité. Une surveillance étroite des toxicités est requise et l’association doit être évitée si possible ; si elle est nécessaire, ajuster la dose en cas de toxicité.
• Inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple la rifampicine, le phénobarbital, le millepertuis) : la rifampicine a diminué l’exposition d’environ 22 % (Cmax) et 31 % (ASC). À éviter si possible.
• Inhibiteurs de la glycoprotéine P (par exemple la ciclosporine, le vérapamil) : dans les données précliniques, la trabectédine est un substrat de la glycoprotéine P ; ils peuvent donc modifier sa distribution ou son élimination. La pertinence (par exemple toxicité sur le SNC) n’a pas été établie ; la prudence s’impose donc.
• Alcool : à éviter pendant le traitement en raison de l’hépatotoxicité de la trabectédine.
• Médicaments hépatotoxiques : être prudent, car le risque de toxicité hépatique peut augmenter.
• Médicaments associés à une rhabdomyolyse (par exemple les statines) : être prudent, car le risque de rhabdomyolyse peut augmenter.
• Phénytoïne : peut diminuer l’absorption de la phénytoïne et aggraver les convulsions. L’association n’est pas recommandée.
• Vaccins : les vaccins vivants atténués ne sont pas recommandés, et le vaccin contre la fièvre jaune est spécifiquement contre-indiqué.
• Aliments : éviter le millepertuis et être prudent avec les produits à base de pamplemousse, qui inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter les taux de trabectédine.

Yondelis doit être administré sous la supervision d’un médecin expérimenté dans l’utilisation de la chimiothérapie, et son utilisation est réservée aux oncologues qualifiés ou aux autres professionnels de santé spécialisés dans l’administration d’agents cytotoxiques. L’administration intraveineuse par une voie veineuse centrale est fortement recommandée. Pour la reconstitution et la dilution, voir la rubrique 6.6 du RCP.

Prémédication

Tous les patients doivent recevoir des corticoïdes, par exemple 20 mg de dexaméthasone par voie intraveineuse 30 minutes avant la DLP (en association) ou avant Yondelis (en monothérapie). Il ne s’agit pas seulement d’une prophylaxie antiémétique : elle semble aussi exercer des effets hépatoprotecteurs. Des antiémétiques supplémentaires peuvent être administrés selon les besoins.

Dose recommandée

• Sarcome des tissus mous : 1,5 mg/m² de surface corporelle en perfusion intraveineuse de 24 heures, avec un intervalle de trois semaines entre les cycles.
• Cancer de l’ovaire : 1,1 mg/m² en perfusion de 3 heures toutes les trois semaines, administrée immédiatement après la DLP à 30 mg/m². Pour réduire au minimum les réactions à la perfusion de DLP, la première dose de DLP est administrée à un débit ne dépassant pas 1 mg/minute ; en l’absence de réaction, les perfusions suivantes de DLP peuvent durer 1 heure (voir le RCP de la DLP).
• La même dose est administrée à chaque cycle tant qu’aucune toxicité de grade 3–4 n’apparaît et que le patient remplit les critères de retraitement.
• Durée : pas de limite prédéfinie dans les essais cliniques ; le traitement a été poursuivi tant qu’un bénéfice clinique était observé. Aucune toxicité cumulative n’a été observée avec la répétition des cycles.

Critères de traitement et surveillance

• Requis avant le traitement et avant chaque retraitement : neutrophiles d’au moins 1 500/mm³ ; plaquettes d’au moins 100 000/mm³ ; bilirubine inférieure ou égale à la limite supérieure de la normale (LSN) ; phosphatases alcalines jusqu’à 2,5 fois la LSN (envisager la 5-nucléotidase ou la gamma-glutamyl transpeptidase si l’élévation peut être d’origine osseuse) ; albumine d’au moins 25 g/l ; ALAT et ASAT jusqu’à 2,5 fois la LSN ; créatine phosphokinase (CPK) jusqu’à 2,5 fois la LSN ; hémoglobine d’au moins 9 g/dl.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine d’au moins 30 ml/min en monothérapie ; pour l’association, créatinine sérique jusqu’à 1,5 mg/dl (132,6 µmol/l) ou clairance de la créatinine d’au moins 60 ml/min.
• Si les critères ne sont pas remplis, différer le traitement de 3 semaines au maximum jusqu’à ce qu’ils le soient.
• Surveiller la numération sanguine, la bilirubine, les phosphatases alcalines, les aminotransférases et la CPK chaque semaine pendant les deux premiers cycles et au moins une fois entre les traitements lors des cycles suivants.

Ajustements de dose

• Réduire la dose d’un palier pour les cycles suivants si, entre deux cycles : les neutrophiles tombent en dessous de 500/mm³ pendant plus de 5 jours ou avec de la fièvre ou une infection ; les plaquettes tombent en dessous de 25 000/mm³ ; la bilirubine dépasse la LSN ou les phosphatases alcalines dépassent 2,5 fois la LSN ; les ASAT ou les ALAT restent supérieures à 2,5 fois la LSN (monothérapie) ou à 5 fois la LSN (association) au-delà du jour 21 ; ou toute autre réaction de grade 3 ou 4 survient (telle que nausées, vomissements ou fatigue).
• Sarcome des tissus mous : 1,5 mg/m² (dose initiale), 1,2 mg/m² (première réduction), 1 mg/m² (deuxième réduction).
• Cancer de l’ovaire : Yondelis 1,1, 0,9 et 0,75 mg/m² ; DLP 30, 25 et 20 mg/m².
• Si d’autres réductions sont nécessaires, envisager l’arrêt du traitement. Après une réduction pour toxicité, l’augmentation de dose lors des cycles suivants n’est pas recommandée. Des facteurs de stimulation des colonies peuvent être utilisés en cas de toxicité hématologique selon la pratique locale.

Populations particulières

• Sujets âgés : pas d’études spécifiques. Environ 20 % des 1 164 patients de l’analyse de sécurité en monothérapie avaient plus de 65 ans, et 24 % des 333 patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire traitées par l’association avaient 65 ans ou plus (6 % plus de 75 ans), sans différence de sécurité pertinente. L’ajustement de la dose sur le seul critère de l’âge n’est pas recommandé en routine.
• Insuffisance hépatique : une prudence particulière est conseillée et un ajustement de la dose peut être nécessaire, car l’exposition et le risque d’hépatotoxicité augmentent. Les patients dont la bilirubine sérique est élevée à l’initiation ne doivent pas être traités.
• Insuffisance rénale : aucune étude pour une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min (monothérapie) ou inférieure à 60 ml/min (association), Yondelis ne doit donc pas être utilisé chez ces patients. Aucun ajustement n’est nécessaire en cas d’insuffisance légère ou modérée.
• Enfants : Yondelis ne doit pas être utilisé avant l’âge de 18 ans dans les sarcomes pédiatriques en raison de doutes sur l’efficacité.

Fonction hépatique et rénale

Les patients doivent remplir des critères spécifiques de fonction hépatique pour débuter le traitement. L’exposition à la trabectédine est en moyenne environ doublée en cas d’insuffisance hépatique ; les patients atteints d’une maladie hépatique cliniquement pertinente, comme une hépatite chronique active, nécessitent donc une surveillance étroite et un ajustement de la dose si besoin. Des augmentations aiguës réversibles des ASAT et des ALAT surviennent chez la plupart des patients ; les augmentations entre les cycles peuvent nécessiter un ajustement de la dose. La clairance de la créatinine doit être surveillée avant et pendant le traitement.

Neutropénie et thrombopénie

Les neutropénies et thrombopénies de grade 3 ou 4 sont très fréquentes. Une numération formule sanguine complète avec plaquettes est requise à l’initiation, chaque semaine pendant les deux premiers cycles, puis une fois entre les cycles. Les patients qui développent de la fièvre doivent consulter rapidement un médecin, et un traitement de soutien actif doit être instauré immédiatement.

Nausées et vomissements

Une prophylaxie antiémétique par un corticoïde tel que la dexaméthasone doit être administrée à tous les patients.

Rhabdomyolyse et élévation de la CPK

La trabectédine ne doit pas être utilisée si la CPK dépasse 2,5 fois la LSN. La rhabdomyolyse est peu fréquente et accompagne habituellement une myélotoxicité, des anomalies sévères des tests hépatiques ou une insuffisance rénale ou multiviscérale. Surveiller étroitement la CPK dans ces situations et chez les patients présentant une faiblesse ou des douleurs musculaires. En cas de rhabdomyolyse, instaurer rapidement des mesures de soutien (hydratation parentérale, alcalinisation des urines, dialyse si indiquée) et arrêter Yondelis jusqu’à la récupération complète du patient. Être prudent avec les autres médicaments associés à une rhabdomyolyse, comme les statines.

Réactions au site d’injection et extravasation

Une voie veineuse centrale est fortement recommandée. Par une voie périphérique, les patients peuvent développer une réaction au site d’injection potentiellement sévère. L’extravasation peut provoquer une nécrose tissulaire nécessitant un débridement ; il n’existe pas d’antidote spécifique, et elle est prise en charge selon la pratique standard locale.

Hypersensibilité

Après la commercialisation, des réactions d’hypersensibilité d’issue fatale très rare ont été rapportées avec la trabectédine seule ou avec la DLP.

Dysfonctionnement cardiaque

Surveiller les événements indésirables cardiaques et le dysfonctionnement myocardique. Une évaluation cardiaque approfondie, comprenant la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) par échocardiographie ou scintigraphie MUGA, est requise avant le début du traitement et à intervalles de 2 à 3 mois jusqu’à la fin du traitement. Le risque peut être plus élevé en cas de FEVG inférieure à la limite inférieure de la normale, de dose cumulée antérieure d’anthracyclines supérieure à 300 mg/m², d’âge supérieur à 65 ans ou de maladie cardiovasculaire. Arrêter la trabectédine en cas d’événements cardiaques de grade 3 ou 4 évoquant une cardiomyopathie, ou si la FEVG tombe en dessous de la limite inférieure de la normale (diminution absolue de 15 % ou plus, ou en dessous de la limite inférieure avec une diminution absolue de 5 % ou plus).

Syndrome de fuite capillaire

Des cas, dont certains fatals, ont été rapportés. En cas d’œdème inexpliqué avec ou sans hypotension, réévaluer l’albumine sérique ; une baisse rapide peut évoquer un syndrome de fuite capillaire. S’il est confirmé après exclusion d’autres causes, arrêter la trabectédine et traiter selon les recommandations de l’établissement.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : les données cliniques sont insuffisantes, mais, compte tenu de son mécanisme d’action, la trabectédine peut provoquer des malformations congénitales graves, et elle a traversé le placenta chez le rat. Elle ne doit pas être utilisée pendant la grossesse. Si une grossesse survient pendant le traitement, la patiente doit être informée du risque pour le fœtus et surveillée attentivement ; un conseil génétique peut être envisagé, et les nouveau-nés doivent être surveillés si elle est utilisée tard dans la grossesse.
• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant les 8 mois suivants, et informer immédiatement leur médecin en cas de grossesse. Les hommes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant les 5 mois suivants.
• Allaitement : on ne sait pas si la trabectédine passe dans le lait maternel. L’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement et pendant les 3 mois suivants.
• Fertilité : la trabectédine peut avoir des effets génotoxiques et provoquer une infertilité irréversible ; il convient donc de demander conseil sur la conservation des ovocytes ou du sperme avant le traitement. Un conseil génétique est recommandé aux patients qui souhaitent avoir des enfants après le traitement.

Excipients

Chaque flacon contient du potassium (2 mg ou 8 mg) et du saccharose (0,1 g ou 0,4 g). Le RCP indique que le médicament contient moins de 1 mmol (39 mg) de potassium par flacon, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans potassium ».

Effet sur la conduite

Aucune étude sur la conduite n’a été réalisée, mais une fatigue et une asthénie ont été rapportées. Les patients qui présentent l’une ou l’autre ne doivent pas conduire ni utiliser de machines.

Conserver au réfrigérateur (2–8 °C). Maintenir la chaîne du froid ininterrompue pendant le transport et le stockage. Pour la conservation après reconstitution et dilution, voir Durée de conservation. Chaque boîte contient un flacon en verre incolore de type I (0,25 mg ou 1 mg) avec un bouchon en caoutchouc butyle et une capsule en aluminium de type flip-off.

• Flacons non ouverts : 60 mois.
• Après reconstitution : la stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 30 heures jusqu’à 25 °C. D’un point de vue microbiologique, la solution reconstituée doit être diluée et utilisée immédiatement. Dans le cas contraire, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne dépasseraient normalement pas 24 heures à 2–8 °C, sauf si la reconstitution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• Après dilution : la stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 30 heures jusqu’à 25 °C.

Sur prescription médicale uniquement (Rx), sur prescription médicale restreinte. Yondelis doit être administré sous la supervision d’un médecin expérimenté dans l’utilisation de la chimiothérapie, et son utilisation est réservée aux oncologues qualifiés ou aux autres professionnels de santé spécialisés dans l’administration d’agents cytotoxiques. Il est administré en perfusion intraveineuse ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, avec une manipulation en chaîne du froid (2–8 °C).