Trabectedine

Trabectedine is een antineoplastisch middel dat rechtstreeks op DNA werkt. Het toonde in vitro en in vivo antiproliferatieve activiteit tegen een reeks menselijke tumorcellijnen en experimentele tumoren, waaronder sarcoom, borstkanker, niet-kleincellige longkanker, ovariumkanker en melanoom.

Werkingsmechanisme

• Binding aan DNA: bindt aan de kleine groef van het DNA en buigt de helix naar de grote groef; het alkyleert guanine op de N2-positie. Eén ring van het molecuul steekt uit de groef en kan een wisselwerking aangaan met nabijgelegen kerneiwitten.
• Downstream-effecten: de binding veroorzaakt een cascade die verschillende transcriptiefactoren, DNA-bindende eiwitten en DNA-herstelroutes beïnvloedt (met name aan transcriptie gekoppeld nucleotide-excisieherstel), waardoor de celcyclus wordt verstoord. Cellen worden geblokkeerd in de G2-fase en cellen in de G1-fase zijn het gevoeligst.
• Geneesmiddelresistentie: er wordt ook gemeld dat het de overexpressie remt van het multidrugresistentie-1-gen, dat codeert voor P-glycoproteïne.
• Hartelektrofysiologie: in een placebogecontroleerd QT/QTc-onderzoek bij patiënten met gevorderde solide maligniteiten verlengde trabectedine het QTc-interval niet.

Farmacokinetiek

• Distributie: de blootstelling na intraveneuze infusie met constante snelheid is evenredig met de dosis tot en met 1,8 mg/m², met een meercompartimenteel profiel. Het distributievolume bij steady state is groter dan 5.000 l, wat past bij uitgebreide binding aan weefsel en plasma-eiwitten; 94–98% is gebonden aan plasma-eiwitten.
• Metabolisme: CYP3A4 is het belangrijkste iso-enzym dat bij klinisch relevante concentraties verantwoordelijk is voor het oxidatieve metabolisme, en andere P450-enzymen kunnen bijdragen. Trabectedine induceert of remt de belangrijkste P450-enzymen niet.
• Eliminatie: de renale uitscheiding van onveranderd geneesmiddel is laag (minder dan 1%). De terminale halfwaardetijd is lang (populatiewaarde 180 uur). Na een radioactief gemerkte dosis was de gemiddelde terugvinding van radioactiviteit 58% in de feces en 5,8% in de urine. De plasmaklaring bedraagt ongeveer 30,9 l/u (klaring in volbloed ongeveer 35 l/u, ruwweg de helft van de menselijke leverdoorbloeding, een matige extractieratio), met een interindividuele variabiliteit van 49% en een intra-individuele variabiliteit van 28%.
• Met gepegyleerd liposomaal doxorubicine (PLD): de plasmaklaring van trabectedine is 31% lager in combinatie, terwijl de farmacokinetiek van PLD ongewijzigd is.
• Speciale populaties: de klaring wordt niet beïnvloed door leeftijd (19–83 jaar), geslacht, lichaamsgewicht (36–148 kg) of lichaamsoppervlak (0,9–2,8 m²). Leverfunctiestoornis verdubbelt de systemische blootstelling gemiddeld ongeveer (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

• Wekedelensarcoom: behandeling van volwassenen met gevorderd wekedelensarcoom, na falen van antracyclinen en ifosfamide, of voor wie deze middelen niet geschikt zijn. De werkzaamheidsgegevens zijn voornamelijk gebaseerd op patiënten met liposarcoom en leiomyosarcoom.
• Ovariumcarcinoom: in combinatie met gepegyleerd liposomaal doxorubicine (PLD), behandeling van patiënten met recidiverend platinagevoelig ovariumcarcinoom.

• Overgevoeligheid voor trabectedine of voor een van de hulpstoffen.
• Gelijktijdige ernstige of ongecontroleerde infectie.
• Borstvoeding (tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden daarna).
• Combinatie met gele-koortsvaccin.

De meeste patiënten hebben bijwerkingen van enige graad (91% bij monotherapie, 99,4% bij de combinatie), en minder dan een derde heeft ernstige bijwerkingen van graad 3 of 4 (10% en 25%). De meest voorkomende bijwerkingen zijn neutropenie, misselijkheid, braken, verhoogd ASAT/ALAT, anemie, vermoeidheid, trombocytopenie, anorexia en diarree. Fatale bijwerkingen traden op bij 1,9% van de patiënten op monotherapie en 0,6% op de combinatie, vaak door meerdere gebeurtenissen samen, waaronder pancytopenie, febriele neutropenie (sommige met sepsis), leverbetrokkenheid, nier- of multiorgaanfalen en rabdomyolyse. Bijwerkingen die hieronder zijn gemarkeerd met ‘alleen ovariumcarcinoom’ werden alleen gemeld bij patiënten met ovariumcarcinoom.

Zeer vaak (≥1/10): neutropene infectie; neutropenie, trombocytopenie, anemie, leukopenie; verminderde eetlust; hoofdpijn; dyspneu, hoesten; buikpijn, misselijkheid, braken, constipatie, diarree, stomatitis; verhoogd alanineaminotransferase, aspartaataminotransferase, alkalische fosfatase en bilirubine; palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom (alleen ovariumcarcinoom); rugpijn, verhoogd creatinefosfokinase in het bloed; vermoeidheid, pyrexie, oedeem, mucosale ontsteking (alleen ovariumcarcinoom); verhoogd creatinine in het bloed, verlaagd albumine in het bloed.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): sepsis; febriele neutropenie; overgevoeligheid; dehydratie, hypokaliëmie; slapeloosheid; duizeligheid, dysgeusie, perifere sensorische neuropathie, syncope (alleen ovariumcarcinoom); hartkloppingen en linkerventrikeldisfunctie (alleen ovariumcarcinoom); hypotensie, blozen; longembolie (alleen ovariumcarcinoom); dyspepsie; verhoogd gamma-glutamyltransferase; uitslag, alopecia, huidhyperpigmentatie (alleen ovariumcarcinoom); artralgie, myalgie; reactie op de injectieplaats; gewichtsafname.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): septische shock; capillairlekkagesyndroom; longoedeem; rabdomyolyse; extravasatie, necrose van weke delen.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): leverfalen.

Belangrijke ernstige bijwerkingen zijn ernstige neutropenie en trombocytopenie, hepatotoxiciteit, rabdomyolyse, hartdisfunctie, capillairlekkagesyndroom, overgevoeligheidsreacties (zeer zelden fataal) en weefselnecrose na extravasatie.

Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.

• Sterke CYP3A4-remmers (bijvoorbeeld orale ketoconazol, fluconazol, ritonavir, claritromycine, aprepitant): trabectedine wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP3A4. Ketoconazol verhoogde de blootstelling aan trabectedine met ongeveer 21% (Cmax) en 66% (AUC) zonder nieuwe veiligheidszorgen. Nauwlettende controle op toxiciteiten is vereist en de combinatie moet indien mogelijk worden vermeden; als de combinatie nodig is, de dosis aanpassen indien toxiciteit optreedt.
• Sterke CYP3A4-inductoren (bijvoorbeeld rifampicine, fenobarbital, sint-janskruid): rifampicine verlaagde de blootstelling met ongeveer 22% (Cmax) en 31% (AUC). Indien mogelijk vermijden.
• P-glycoproteïneremmers (bijvoorbeeld ciclosporine, verapamil): trabectedine is volgens preklinische gegevens een substraat van P-glycoproteïne, dus zij kunnen de distributie of eliminatie ervan veranderen. De relevantie (bijvoorbeeld CZS-toxiciteit) is niet vastgesteld, dus voorzichtigheid is geboden.
• Alcohol: vermijden tijdens de behandeling vanwege de hepatotoxiciteit van trabectedine.
• Hepatotoxische geneesmiddelen: voorzichtigheid is geboden, omdat het risico op levertoxiciteit kan toenemen.
• Geneesmiddelen die verband houden met rabdomyolyse (bijvoorbeeld statines): voorzichtigheid is geboden, omdat het risico op rabdomyolyse kan toenemen.
• Fenytoïne: kan de absorptie van fenytoïne verminderen en convulsies verergeren. De combinatie wordt niet aanbevolen.
• Vaccins: levende verzwakte vaccins worden niet aanbevolen en het gele-koortsvaccin is specifiek gecontra-indiceerd.
• Voedsel: vermijd sint-janskruid en wees voorzichtig met grapefruitproducten, die CYP3A4 remmen en de trabectedinespiegels kunnen verhogen.

Yondelis moet worden toegediend onder toezicht van een arts met ervaring in het gebruik van chemotherapie, en het gebruik ervan is beperkt tot gekwalificeerde oncologen of andere zorgverleners die gespecialiseerd zijn in het toedienen van cytotoxische middelen. Toediening via een centraal veneuze lijn wordt sterk aanbevolen. Voor reconstitutie en verdunning, zie rubriek 6.6 van de SmPC.

Premedicatie

Alle patiënten moeten corticosteroïden krijgen, bijvoorbeeld 20 mg dexamethason intraveneus 30 minuten vóór PLD (bij combinatietherapie) of vóór Yondelis (bij monotherapie). Dit is niet alleen antiemetische profylaxe, maar lijkt ook hepatoprotectieve effecten te hebben. Indien nodig kunnen aanvullende antiemetica worden gegeven.

Aanbevolen dosis

• Wekedelensarcoom: 1,5 mg/m² lichaamsoppervlak als intraveneuze infusie gedurende 24 uur, met een interval van drie weken tussen de cycli.
• Ovariumcarcinoom: 1,1 mg/m² als infusie van 3 uur elke drie weken, direct na PLD 30 mg/m² toegediend. Om infusiereacties op PLD te beperken, wordt de eerste PLD-dosis toegediend met een snelheid van ten hoogste 1 mg/minuut; als er geen reactie optreedt, kunnen latere PLD-infusies over 1 uur lopen (zie de SmPC van PLD).
• In elke cyclus wordt dezelfde dosis gegeven zolang er geen toxiciteit van graad 3–4 optreedt en de patiënt voldoet aan de criteria voor herbehandeling.
• Duur: geen vooraf bepaalde limiet in klinische studies; de behandeling werd voortgezet zolang er klinisch voordeel werd gezien. Er werd geen cumulatieve toxiciteit waargenomen bij herhaalde cycli.

Criteria voor behandeling en monitoring

• Vereist vóór de behandeling en vóór elke herbehandeling: neutrofielen ten minste 1.500/mm³; bloedplaatjes ten minste 100.000/mm³; bilirubine gelijk aan of lager dan de bovengrens van normaal (ULN); alkalische fosfatase tot 2,5 maal de ULN (overweeg 5-nucleotidase of gamma-glutamyltranspeptidase als de stijging van botoorsprong kan zijn); albumine ten minste 25 g/l; ALAT en ASAT tot 2,5 maal de ULN; creatinefosfokinase (CPK) tot 2,5 maal de ULN; hemoglobine ten minste 9 g/dl.
• Nierfunctie: creatinineklaring ten minste 30 ml/min bij monotherapie; bij de combinatie serumcreatinine tot 1,5 mg/dl (132,6 µmol/l) of creatinineklaring ten minste 60 ml/min.
• Als niet aan de criteria wordt voldaan, stel de behandeling met maximaal 3 weken uit totdat dit wel het geval is.
• Controleer het bloedbeeld, bilirubine, alkalische fosfatase, aminotransferasen en CPK wekelijks gedurende de eerste twee cycli en ten minste eenmaal tussen de behandelingen in latere cycli.

Dosisaanpassingen

• Verlaag de dosis voor latere cycli met één niveau als tussen de cycli: neutrofielen langer dan 5 dagen onder 500/mm³ dalen of met koorts of infectie; bloedplaatjes onder 25.000/mm³ dalen; bilirubine boven de ULN stijgt of alkalische fosfatase boven 2,5 maal de ULN; ASAT of ALAT na dag 21 boven 2,5 maal de ULN (monotherapie) of 5 maal de ULN (combinatie) blijven; of een andere reactie van graad 3 of 4 optreedt (zoals misselijkheid, braken of vermoeidheid).
• Wekedelensarcoom: 1,5 mg/m² (start), 1,2 mg/m² (eerste verlaging), 1 mg/m² (tweede verlaging).
• Ovariumcarcinoom: Yondelis 1,1, 0,9 en 0,75 mg/m²; PLD 30, 25 en 20 mg/m².
• Als verdere verlagingen nodig zijn, overweeg dan de behandeling te staken. Na een verlaging wegens toxiciteit wordt dosisverhoging in latere cycli niet aanbevolen. Koloniestimulerende factoren kunnen worden gebruikt bij hematologische toxiciteit volgens de plaatselijke praktijk.

Speciale populaties

• Ouderen: geen specifieke studies. Ongeveer 20% van de 1.164 patiënten in de veiligheidsanalyse van monotherapie was ouder dan 65 jaar, en 24% van de 333 patiënten met ovariumcarcinoom op de combinatie was 65 jaar of ouder (6% ouder dan 75), zonder relevante veiligheidsverschillen. Dosisaanpassing op basis van leeftijd alleen wordt niet routinematig aanbevolen.
• Leverfunctiestoornis: bijzondere voorzichtigheid is geboden en dosisaanpassing kan nodig zijn, omdat de blootstelling en het risico op hepatotoxiciteit toenemen. Patiënten met een verhoogd serumbilirubine bij aanvang mogen niet worden behandeld.
• Nierfunctiestoornis: geen studies bij een creatinineklaring onder 30 ml/min (monotherapie) of onder 60 ml/min (combinatie), dus Yondelis mag bij deze patiënten niet worden gebruikt. Bij lichte of matige stoornis is geen aanpassing nodig.
• Kinderen: Yondelis mag niet worden gebruikt onder 18 jaar bij pediatrische sarcomen vanwege twijfels over de werkzaamheid.

Lever- en nierfunctie

Patiënten moeten aan specifieke leverfunctiecriteria voldoen om met de behandeling te kunnen beginnen. De blootstelling aan trabectedine is bij leverfunctiestoornis gemiddeld ongeveer verdubbeld, dus patiënten met klinisch relevante leverziekte zoals actieve chronische hepatitis hebben nauwlettende controle en zo nodig dosisaanpassing nodig. Omkeerbare acute stijgingen van ASAT en ALAT treden op bij de meeste patiënten; stijgingen tussen de cycli kunnen dosisaanpassing vereisen. De creatinineklaring moet vóór en tijdens de behandeling worden gecontroleerd.

Neutropenie en trombocytopenie

Neutropenie en trombocytopenie van graad 3 of 4 komen zeer vaak voor. Een volledig bloedbeeld met differentiatie en bloedplaatjes is vereist bij aanvang, wekelijks gedurende de eerste twee cycli en daarna eenmaal tussen de cycli. Patiënten die koorts krijgen, moeten snel medische hulp zoeken en er moet onmiddellijk met actieve ondersteunende therapie worden gestart.

Misselijkheid en braken

Antiemetische profylaxe met een corticosteroïd zoals dexamethason moet aan alle patiënten worden gegeven.

Rabdomyolyse en verhoogd CPK

Trabectedine mag niet worden gebruikt als het CPK hoger is dan 2,5 maal de ULN. Rabdomyolyse komt soms voor en gaat meestal gepaard met myelotoxiciteit, ernstige afwijkende leverwaarden of nier- of multiorgaanfalen. Controleer het CPK nauwlettend in deze situaties en bij patiënten met spierzwakte of -pijn. Als rabdomyolyse optreedt, start dan onmiddellijk ondersteunende maatregelen (parenterale hydratatie, alkalisatie van de urine, dialyse indien aangewezen) en stop Yondelis totdat de patiënt volledig is hersteld. Wees voorzichtig met andere geneesmiddelen die verband houden met rabdomyolyse, zoals statines.

Reacties op de injectieplaats en extravasatie

Centraal veneuze toegang wordt sterk aanbevolen. Via een perifere lijn kunnen patiënten een mogelijk ernstige reactie op de injectieplaats krijgen. Extravasatie kan weefselnecrose veroorzaken die debridement vereist; er is geen specifiek antidotum en het wordt behandeld volgens de plaatselijke standaardpraktijk.

Overgevoeligheid

Na het in de handel brengen zijn overgevoeligheidsreacties met zeer zelden fatale afloop gemeld bij trabectedine alleen of met PLD.

Hartdisfunctie

Controleer op cardiale bijwerkingen en myocarddisfunctie. Een grondige cardiale beoordeling, inclusief linkerventrikelejectiefractie (LVEF) met echocardiogram of MUGA-scan, is vereist vóór de start en met tussenpozen van 2 tot 3 maanden tot het einde van de behandeling. Het risico kan hoger zijn bij een LVEF onder de ondergrens van normaal, een eerdere cumulatieve antracyclinedosis boven 300 mg/m², een leeftijd boven 65 jaar of hart- en vaatziekte. Stop trabectedine bij cardiale voorvallen van graad 3 of 4 die wijzen op cardiomyopathie, of als de LVEF onder de ondergrens van normaal daalt (een absolute daling van 15% of meer, of onder de ondergrens met een absolute daling van 5% of meer).

Capillairlekkagesyndroom

Er zijn gevallen gemeld, sommige fataal. Als onverklaard oedeem met of zonder hypotensie optreedt, beoordeel dan het serumalbumine opnieuw; een snelle daling kan wijzen op capillairlekkagesyndroom. Als dit na uitsluiting van andere oorzaken wordt bevestigd, stop dan trabectedine en behandel volgens de richtlijnen van de instelling.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: klinische gegevens zijn onvoldoende, maar gezien het werkingsmechanisme kan trabectedine ernstige geboorteafwijkingen veroorzaken, en het passeerde bij ratten de placenta. Het mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap. Als er tijdens de behandeling een zwangerschap optreedt, moet de patiënte worden geïnformeerd over het risico voor de foetus en nauwlettend worden gecontroleerd; genetische counseling kan worden overwogen en pasgeborenen moeten worden gecontroleerd als het laat in de zwangerschap is gebruikt.
• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende 8 maanden daarna zeer effectieve anticonceptie gebruiken en onmiddellijk hun arts inlichten als er een zwangerschap optreedt. Mannen in de vruchtbare leeftijd moeten tijdens de behandeling en gedurende 5 maanden daarna zeer effectieve anticonceptie gebruiken.
• Borstvoeding: het is niet bekend of trabectedine in de moedermelk terechtkomt. Borstvoeding is gecontra-indiceerd tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden daarna.
• Vruchtbaarheid: trabectedine kan genotoxische effecten hebben en onomkeerbare onvruchtbaarheid veroorzaken, dus vóór de behandeling moet advies worden gevraagd over het bewaren van eicellen of sperma. Genetische counseling wordt aanbevolen voor patiënten die na de therapie kinderen willen.

Hulpstoffen

Elke injectieflacon bevat kalium (2 mg of 8 mg) en sucrose (0,1 g of 0,4 g). De SmPC vermeldt dat het geneesmiddel minder dan 1 mmol (39 mg) kalium per injectieflacon bevat, dat wil zeggen dat het in wezen ‘kaliumvrij’ is.

Effect op rijvaardigheid

Er zijn geen onderzoeken naar rijvaardigheid uitgevoerd, maar vermoeidheid en asthenie zijn gemeld. Patiënten die een van beide ervaren, mogen geen voertuigen besturen of machines bedienen.

Bewaren in een koelkast (2–8 °C). Houd de koude keten onafgebroken tijdens transport en opslag. Voor bewaring na reconstitutie en verdunning, zie Houdbaarheid. Elke doos bevat één kleurloze injectieflacon van type I-glas (0,25 mg of 1 mg) met een butylrubber stop en een aluminium flip-off-sluiting.

• Ongeopende injectieflacons: 60 maanden.
• Na reconstitutie: chemische en fysische stabiliteit is aangetoond gedurende 30 uur tot 25 °C. Uit microbiologisch oogpunt moet de gereconstitueerde oplossing onmiddellijk worden verdund en gebruikt. Anders zijn de bewaartijden en -condities tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zouden deze normaal gesproken niet langer zijn dan 24 uur bij 2–8 °C, tenzij de reconstitutie onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.
• Na verdunning: chemische en fysische stabiliteit is aangetoond gedurende 30 uur tot 25 °C.

Uitsluitend op recept (Rx), op beperkt medisch voorschrift. Yondelis moet worden toegediend onder toezicht van een arts met ervaring in het gebruik van chemotherapie, en het gebruik ervan is beperkt tot gekwalificeerde oncologen of andere zorgverleners die gespecialiseerd zijn in het toedienen van cytotoxische middelen. Het wordt toegediend als intraveneuze infusie en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, met koudeketenhantering (2–8 °C).