Trabectedin

Trabectedin ist ein Antineoplastikum, das direkt auf die DNA wirkt. Es zeigte in vitro und in vivo antiproliferative Aktivität gegen eine Reihe menschlicher Tumorzelllinien und experimenteller Tumoren, darunter Sarkom, Brustkrebs, nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, Ovarialkarzinom und Melanom.

Wirkmechanismus

• DNA-Bindung: bindet an die kleine Furche der DNA und biegt die Helix in Richtung der großen Furche; es alkyliert Guanin an der N2-Position. Ein Ring des Moleküls ragt aus der Furche heraus und kann mit benachbarten Kernproteinen interagieren.
• Nachgeschaltete Effekte: Die Bindung löst eine Kaskade aus, die mehrere Transkriptionsfaktoren, DNA-bindende Proteine und DNA-Reparaturwege beeinflusst (insbesondere die transkriptionsgekoppelte Nukleotidexzisionsreparatur) und dadurch den Zellzyklus stört. Die Zellen werden in der G2-Phase blockiert, und Zellen in der G1-Phase sind am empfindlichsten.
• Arzneimittelresistenz: Berichten zufolge hemmt es auch die Überexpression des Multidrug-Resistance-1-Gens, das für P-Glykoprotein kodiert.
• Kardiale Elektrophysiologie: In einer placebokontrollierten QT/QTc-Studie bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Malignomen verlängerte Trabectedin das QTc-Intervall nicht.

Pharmakokinetik

• Verteilung: Die Exposition nach intravenöser Infusion mit konstanter Rate ist bis einschließlich 1,8 mg/m² dosisproportional, mit einem Mehrkompartimentprofil. Das Verteilungsvolumen im Steady State übersteigt 5.000 l, was mit einer ausgeprägten Gewebe- und Plasmaproteinbindung vereinbar ist; 94–98 % sind an Plasmaproteine gebunden.
• Metabolismus: CYP3A4 ist das wichtigste Isoenzym, das bei klinisch relevanten Konzentrationen für den oxidativen Metabolismus verantwortlich ist, und weitere P450-Enzyme können beitragen. Trabectedin induziert oder hemmt die wichtigsten P450-Enzyme nicht.
• Elimination: Die renale Ausscheidung der unveränderten Substanz ist gering (unter 1 %). Die terminale Halbwertszeit ist lang (Populationswert 180 Stunden). Nach einer radioaktiv markierten Dosis betrug die mittlere Wiederfindung der Radioaktivität 58 % in den Fäzes und 5,8 % im Urin. Die Plasma-Clearance beträgt etwa 30,9 l/h (Vollblut-Clearance etwa 35 l/h, ungefähr die Hälfte des Leberblutflusses beim Menschen, eine mäßige Extraktionsrate), mit einer interindividuellen Variabilität von 49 % und einer intraindividuellen Variabilität von 28 %.
• Mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin (PLD): Die Plasma-Clearance von Trabectedin ist in der Kombination um 31 % niedriger, während die Pharmakokinetik von PLD unverändert bleibt.
• Besondere Patientengruppen: Die Clearance wird nicht von Alter (19–83 Jahre), Geschlecht, Körpergewicht (36–148 kg) oder Körperoberfläche (0,9–2,8 m²) beeinflusst. Eine Leberfunktionsstörung verdoppelt die systemische Exposition im Durchschnitt etwa (siehe Besondere Hinweise).

• Weichteilsarkom: Behandlung von Erwachsenen mit fortgeschrittenem Weichteilsarkom nach Versagen von Anthrazyklinen und Ifosfamid oder für die diese Wirkstoffe nicht geeignet sind. Die Wirksamkeitsdaten beruhen hauptsächlich auf Patienten mit Liposarkom und Leiomyosarkom.
• Ovarialkarzinom: in Kombination mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin (PLD) zur Behandlung von Patientinnen mit rezidiviertem platinsensiblem Ovarialkarzinom.

• Überempfindlichkeit gegen Trabectedin oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Gleichzeitig bestehende schwere oder unkontrollierte Infektion.
• Stillzeit (während der Behandlung und 3 Monate danach).
• Kombination mit Gelbfieber-Impfstoff.

Bei den meisten Patienten treten Nebenwirkungen irgendeines Schweregrads auf (91 % unter Monotherapie, 99,4 % unter der Kombination), und weniger als ein Drittel hat schwere Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 (10 % bzw. 25 %). Die häufigsten Nebenwirkungen sind Neutropenie, Übelkeit, Erbrechen, erhöhte AST/ALT, Anämie, Fatigue, Thrombozytopenie, Anorexie und Diarrhö. Tödliche Reaktionen traten bei 1,9 % der Patienten unter Monotherapie und bei 0,6 % unter der Kombination auf, oft infolge mehrerer gleichzeitiger Ereignisse, darunter Panzytopenie, febrile Neutropenie (teils mit Sepsis), Leberbeteiligung, Nieren- oder Multiorganversagen und Rhabdomyolyse. Unten mit „nur Ovarialkarzinom“ gekennzeichnete Nebenwirkungen wurden nur bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom berichtet.

Sehr häufig (≥1/10): neutropenische Infektion; Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie; verminderter Appetit; Kopfschmerzen; Dyspnoe, Husten; Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Diarrhö, Stomatitis; erhöhte Alaninaminotransferase, Aspartataminotransferase, alkalische Phosphatase und erhöhtes Bilirubin; palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (nur Ovarialkarzinom); Rückenschmerzen, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut; Fatigue, Fieber, Ödeme, Schleimhautentzündung (nur Ovarialkarzinom); erhöhtes Kreatinin im Blut, erniedrigtes Albumin im Blut.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Sepsis; febrile Neutropenie; Überempfindlichkeit; Dehydratation, Hypokaliämie; Schlaflosigkeit; Schwindel, Dysgeusie, periphere sensorische Neuropathie, Synkope (nur Ovarialkarzinom); Palpitationen und linksventrikuläre Dysfunktion (nur Ovarialkarzinom); Hypotonie, Flush; Lungenembolie (nur Ovarialkarzinom); Dyspepsie; erhöhte Gamma-Glutamyltransferase; Hautausschlag, Alopezie, Hauthyperpigmentierung (nur Ovarialkarzinom); Arthralgie, Myalgie; Reaktion an der Injektionsstelle; Gewichtsabnahme.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): septischer Schock; Kapillarlecksyndrom; Lungenödem; Rhabdomyolyse; Extravasation, Weichteilnekrose.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Leberversagen.

Wichtige schwerwiegende Nebenwirkungen sind schwere Neutropenie und Thrombozytopenie, Hepatotoxizität, Rhabdomyolyse, Herzfunktionsstörung, Kapillarlecksyndrom, Überempfindlichkeitsreaktionen (sehr selten tödlich) und Gewebenekrose nach Extravasation.

Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

• Starke CYP3A4-Inhibitoren (zum Beispiel orales Ketoconazol, Fluconazol, Ritonavir, Clarithromycin, Aprepitant): Trabectedin wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert. Ketoconazol erhöhte die Trabectedin-Exposition um etwa 21 % (Cmax) und 66 % (AUC), ohne neue Sicherheitsbedenken. Eine engmaschige Überwachung der Toxizitäten ist erforderlich, und die Kombination sollte nach Möglichkeit vermieden werden; ist sie notwendig, ist die Dosis bei Auftreten von Toxizität anzupassen.
• Starke CYP3A4-Induktoren (zum Beispiel Rifampicin, Phenobarbital, Johanniskraut): Rifampicin senkte die Exposition um etwa 22 % (Cmax) und 31 % (AUC). Nach Möglichkeit vermeiden.
• P-Glykoprotein-Inhibitoren (zum Beispiel Ciclosporin, Verapamil): Trabectedin ist in präklinischen Daten ein P-Glykoprotein-Substrat, daher können sie seine Verteilung oder Elimination verändern. Die Relevanz (zum Beispiel ZNS-Toxizität) ist nicht belegt, daher ist Vorsicht geboten.
• Alkohol: während der Behandlung wegen der Hepatotoxizität von Trabectedin meiden.
• Hepatotoxische Arzneimittel: Vorsicht ist geboten, da das Risiko einer Lebertoxizität steigen kann.
• Mit Rhabdomyolyse assoziierte Arzneimittel (zum Beispiel Statine): Vorsicht ist geboten, da das Risiko einer Rhabdomyolyse steigen kann.
• Phenytoin: kann die Resorption von Phenytoin verringern und Krampfanfälle verschlimmern. Die Kombination wird nicht empfohlen.
• Impfstoffe: Attenuierte Lebendimpfstoffe werden nicht empfohlen, und der Gelbfieber-Impfstoff ist ausdrücklich kontraindiziert.
• Nahrung: Johanniskraut meiden und bei Grapefruitprodukten, die CYP3A4 hemmen und die Trabectedin-Spiegel erhöhen können, Vorsicht walten lassen.

Yondelis muss unter der Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Anwendung von Chemotherapie gegeben werden, und seine Anwendung ist auf qualifizierte Onkologen oder andere medizinische Fachkräfte beschränkt, die auf die Verabreichung zytotoxischer Wirkstoffe spezialisiert sind. Die intravenöse Verabreichung über einen zentralvenösen Zugang wird dringend empfohlen. Zur Rekonstitution und Verdünnung siehe Abschnitt 6.6 der Fachinformation.

Prämedikation

Alle Patienten müssen Kortikosteroide erhalten, zum Beispiel 20 mg Dexamethason intravenös 30 Minuten vor PLD (bei der Kombinationstherapie) oder vor Yondelis (bei der Monotherapie). Dies ist nicht nur eine antiemetische Prophylaxe, sondern scheint auch hepatoprotektive Wirkungen zu haben. Bei Bedarf können zusätzliche Antiemetika gegeben werden.

Empfohlene Dosis

• Weichteilsarkom: 1,5 mg/m² Körperoberfläche als intravenöse Infusion über 24 Stunden, mit einem Intervall von drei Wochen zwischen den Zyklen.
• Ovarialkarzinom: 1,1 mg/m² als 3-stündige Infusion alle drei Wochen, unmittelbar nach PLD 30 mg/m² gegeben. Um Infusionsreaktionen auf PLD zu minimieren, wird die erste PLD-Dosis mit einer Rate von höchstens 1 mg/Minute gegeben; bleibt eine Reaktion aus, können spätere PLD-Infusionen über 1 Stunde laufen (siehe die Fachinformation von PLD).
• In jedem Zyklus wird dieselbe Dosis gegeben, solange keine Toxizität vom Grad 3–4 auftritt und der Patient die Kriterien für eine Wiederbehandlung erfüllt.
• Dauer: keine vordefinierte Grenze in klinischen Studien; die Behandlung wurde fortgesetzt, solange ein klinischer Nutzen beobachtet wurde. Bei wiederholten Zyklen wurde keine kumulative Toxizität beobachtet.

Kriterien für Behandlung und Überwachung

• Vor der Behandlung und vor jeder Wiederbehandlung erforderlich: Neutrophile mindestens 1.500/mm³; Thrombozyten mindestens 100.000/mm³; Bilirubin am oder unter dem oberen Normwert (ULN); alkalische Phosphatase bis zum 2,5-Fachen des ULN (5-Nukleotidase oder Gamma-Glutamyltranspeptidase erwägen, wenn der Anstieg knöchernen Ursprungs sein könnte); Albumin mindestens 25 g/l; ALT und AST bis zum 2,5-Fachen des ULN; Kreatinphosphokinase (CPK) bis zum 2,5-Fachen des ULN; Hämoglobin mindestens 9 g/dl.
• Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance mindestens 30 ml/min bei Monotherapie; bei der Kombination Serumkreatinin bis 1,5 mg/dl (132,6 µmol/l) oder Kreatinin-Clearance mindestens 60 ml/min.
• Werden die Kriterien nicht erfüllt, ist die Behandlung um bis zu 3 Wochen zu verschieben, bis sie erfüllt sind.
• Blutbild, Bilirubin, alkalische Phosphatase, Aminotransferasen und CPK sind während der ersten beiden Zyklen wöchentlich und in späteren Zyklen mindestens einmal zwischen den Behandlungen zu kontrollieren.

Dosisanpassungen

• Die Dosis für spätere Zyklen um eine Stufe verringern, wenn zwischen den Zyklen Folgendes auftritt: Die Neutrophilen fallen länger als 5 Tage oder mit Fieber oder Infektion unter 500/mm³; die Thrombozyten fallen unter 25.000/mm³; das Bilirubin steigt über den ULN oder die alkalische Phosphatase über das 2,5-Fache des ULN; AST oder ALT bleiben über Tag 21 hinaus über dem 2,5-Fachen des ULN (Monotherapie) oder dem 5-Fachen des ULN (Kombination); oder eine andere Reaktion vom Grad 3 oder 4 tritt auf (wie Übelkeit, Erbrechen oder Fatigue).
• Weichteilsarkom: 1,5 mg/m² (Beginn), 1,2 mg/m² (erste Reduktion), 1 mg/m² (zweite Reduktion).
• Ovarialkarzinom: Yondelis 1,1, 0,9 und 0,75 mg/m²; PLD 30, 25 und 20 mg/m².
• Sind weitere Reduktionen erforderlich, ist ein Abbruch der Behandlung in Betracht zu ziehen. Nach einer Reduktion wegen Toxizität wird eine Dosissteigerung in späteren Zyklen nicht empfohlen. Koloniestimulierende Faktoren können bei hämatologischer Toxizität entsprechend der lokalen Praxis angewendet werden.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine spezifischen Studien. Etwa 20 % der 1.164 Patienten in der Sicherheitsanalyse zur Monotherapie waren älter als 65 Jahre, und 24 % der 333 Patientinnen mit Ovarialkarzinom unter der Kombination waren 65 Jahre oder älter (6 % älter als 75), ohne relevante Sicherheitsunterschiede. Eine Dosisanpassung allein aufgrund des Alters wird nicht routinemäßig empfohlen.
• Leberfunktionsstörung: besondere Vorsicht ist geboten und eine Dosisanpassung kann erforderlich sein, da die Exposition und das Risiko einer Hepatotoxizität zunehmen. Patienten mit erhöhtem Serumbilirubin zu Beginn dürfen nicht behandelt werden.
• Nierenfunktionsstörung: Es liegen keine Studien bei einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min (Monotherapie) oder unter 60 ml/min (Kombination) vor, daher darf Yondelis bei diesen Patienten nicht angewendet werden. Bei leichter oder mäßiger Funktionsstörung ist keine Anpassung erforderlich.
• Kinder: Yondelis sollte bei pädiatrischen Sarkomen unter 18 Jahren wegen Bedenken hinsichtlich der Wirksamkeit nicht angewendet werden.

Leber- und Nierenfunktion

Die Patienten müssen bestimmte Leberfunktionskriterien erfüllen, um die Behandlung beginnen zu können. Die Exposition gegenüber Trabectedin ist bei Leberfunktionsstörung im Durchschnitt etwa verdoppelt, daher benötigen Patienten mit klinisch relevanter Lebererkrankung, etwa aktiver chronischer Hepatitis, eine engmaschige Überwachung und gegebenenfalls eine Dosisanpassung. Reversible akute Anstiege von AST und ALT treten bei den meisten Patienten auf; Anstiege zwischen den Zyklen können eine Dosisanpassung erfordern. Die Kreatinin-Clearance muss vor und während der Behandlung überwacht werden.

Neutropenie und Thrombozytopenie

Neutropenie und Thrombozytopenie vom Grad 3 oder 4 sind sehr häufig. Ein vollständiges Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombozyten ist zu Beginn, wöchentlich in den ersten beiden Zyklen und danach einmal zwischen den Zyklen erforderlich. Patienten, die Fieber entwickeln, sollten umgehend ärztliche Hilfe suchen, und es sollte sofort eine aktive unterstützende Therapie begonnen werden.

Übelkeit und Erbrechen

Eine antiemetische Prophylaxe mit einem Kortikosteroid wie Dexamethason muss bei allen Patienten gegeben werden.

Rhabdomyolyse und erhöhte CPK

Trabectedin darf nicht angewendet werden, wenn die CPK über dem 2,5-Fachen des ULN liegt. Eine Rhabdomyolyse tritt gelegentlich auf und geht meist mit Myelotoxizität, schweren Veränderungen der Leberwerte oder Nieren- oder Multiorganversagen einher. In diesen Situationen sowie bei Patienten mit Muskelschwäche oder -schmerzen ist die CPK engmaschig zu überwachen. Tritt eine Rhabdomyolyse auf, sind umgehend unterstützende Maßnahmen einzuleiten (parenterale Hydratation, Harnalkalisierung, Dialyse nach Bedarf), und Yondelis ist abzusetzen, bis sich der Patient vollständig erholt hat. Bei anderen mit Rhabdomyolyse assoziierten Arzneimitteln wie Statinen ist Vorsicht geboten.

Reaktionen an der Injektionsstelle und Extravasation

Ein zentralvenöser Zugang wird dringend empfohlen. Bei Gabe über einen peripheren Zugang kann es zu einer möglicherweise schweren Reaktion an der Injektionsstelle kommen. Eine Extravasation kann eine Gewebenekrose verursachen, die ein Débridement erfordert; es gibt kein spezifisches Antidot, und sie wird nach der lokalen Standardpraxis behandelt.

Überempfindlichkeit

Nach der Markteinführung wurden Überempfindlichkeitsreaktionen mit sehr selten tödlichem Ausgang unter Trabectedin allein oder zusammen mit PLD berichtet.

Herzfunktionsstörung

Es ist auf kardiale unerwünschte Ereignisse und eine Myokarddysfunktion zu achten. Vor Beginn und danach in Abständen von 2 bis 3 Monaten bis zum Ende der Behandlung ist eine gründliche kardiale Untersuchung erforderlich, einschließlich der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) mittels Echokardiogramm oder MUGA-Scan. Das Risiko kann bei einer LVEF unterhalb der unteren Normgrenze, einer früheren kumulativen Anthrazyklin-Dosis über 300 mg/m², einem Alter über 65 Jahren oder einer Herz-Kreislauf-Erkrankung höher sein. Trabectedin ist bei kardialen Ereignissen vom Grad 3 oder 4, die auf eine Kardiomyopathie hindeuten, oder bei einem Abfall der LVEF unter die untere Normgrenze abzusetzen (absolute Abnahme um 15 % oder mehr oder unterhalb der unteren Grenze mit einer absoluten Abnahme um 5 % oder mehr).

Kapillarlecksyndrom

Es wurden Fälle berichtet, einige davon tödlich. Treten ungeklärte Ödeme mit oder ohne Hypotonie auf, ist das Serumalbumin erneut zu bestimmen; ein rascher Abfall kann auf ein Kapillarlecksyndrom hinweisen. Wird es nach Ausschluss anderer Ursachen bestätigt, ist Trabectedin abzusetzen und nach den Richtlinien der Einrichtung zu behandeln.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Die klinischen Daten sind unzureichend, aber aufgrund seines Wirkmechanismus kann Trabectedin schwere Geburtsfehler verursachen, und es passierte bei Ratten die Plazenta. Es sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, muss die Patientin über das Risiko für den Fötus informiert und sorgfältig überwacht werden; eine genetische Beratung kann erwogen werden, und Neugeborene sollten überwacht werden, wenn es spät in der Schwangerschaft angewendet wird.
• Kontrazeption: Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und 8 Monate danach eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden und ihren Arzt sofort informieren, wenn eine Schwangerschaft eintritt. Männer im zeugungsfähigen Alter müssen während der Behandlung und 5 Monate danach eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Trabectedin in die Muttermilch übergeht. Stillen ist während der Behandlung und 3 Monate danach kontraindiziert.
• Fertilität: Trabectedin kann genotoxische Wirkungen haben und eine irreversible Infertilität verursachen, daher sollte vor der Behandlung eine Beratung zur Konservierung von Eizellen oder Spermien eingeholt werden. Eine genetische Beratung wird für Patienten empfohlen, die nach der Therapie Kinder haben möchten.

Sonstige Bestandteile

Jede Durchstechflasche enthält Kalium (2 mg oder 8 mg) und Saccharose (0,1 g oder 0,4 g). Laut Fachinformation enthält das Arzneimittel weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium pro Durchstechflasche, d. h., es ist im Wesentlichen „kaliumfrei“.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Es wurden keine Studien zur Fahrtüchtigkeit durchgeführt, doch wurden Fatigue und Asthenie berichtet. Patienten, bei denen eines von beiden auftritt, dürfen kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen.

Im Kühlschrank lagern (2–8 °C). Die Kühlkette ist während des Transports und der Lagerung lückenlos einzuhalten. Zur Lagerung nach Rekonstitution und Verdünnung siehe Haltbarkeit. Jeder Umkarton enthält eine farblose Durchstechflasche aus Glas vom Typ I (0,25 mg oder 1 mg) mit einem Butylkautschukstopfen und einem Aluminium-Flip-off-Verschluss.

• Ungeöffnete Durchstechflaschen: 60 Monate.
• Nach der Rekonstitution: Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 30 Stunden bis 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die rekonstituierte Lösung sofort verdünnt und verwendet werden. Andernfalls liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen nach Anbruch in der Verantwortung des Anwenders und würden normalerweise 24 Stunden bei 2–8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.
• Nach der Verdünnung: Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 30 Stunden bis 25 °C nachgewiesen.

Verschreibungspflichtig (Rx), mit eingeschränkter ärztlicher Verschreibung. Yondelis muss unter der Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Anwendung von Chemotherapie gegeben werden, und seine Anwendung ist auf qualifizierte Onkologen oder andere medizinische Fachkräfte beschränkt, die auf die Verabreichung zytotoxischer Wirkstoffe spezialisiert sind. Es wird als intravenöse Infusion gegeben und daher an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht, unter Einhaltung der Kühlkette (2–8 °C).