Трабектедин

Трабектедин — протипухлинний засіб, що діє безпосередньо на ДНК. Він виявляв антипроліферативну активність in vitro та in vivo щодо низки ліній пухлинних клітин людини та експериментальних пухлин, зокрема саркоми, раку молочної залози, недрібноклітинного раку легені, раку яєчників і меланоми.

Механізм дії

• Зв’язування з ДНК: зв’язується з малою борозенкою ДНК і згинає спіраль у бік великої борозенки; алкілує гуанін у положенні N2. Одне кільце молекули виступає з борозенки та може взаємодіяти з ядерними білками поблизу.
• Подальші ефекти: зв’язування запускає каскад, що впливає на кілька факторів транскрипції, ДНК-зв’язувальні білки та шляхи репарації ДНК (зокрема ексцизійну репарацію нуклеотидів, спряжену з транскрипцією), що порушує клітинний цикл. Клітини блокуються у фазі G2, а клітини у фазі G1 найчутливіші.
• Лікарська стійкість: за наявними повідомленнями, він також пригнічує надмірну експресію гена множинної лікарської стійкості-1, що кодує P-глікопротеїн.
• Серцева електрофізіологія: у плацебо-контрольованому дослідженні QT/QTc за участю пацієнтів із поширеними солідними злоякісними пухлинами трабектедин не подовжував інтервал QTc.

Фармакокінетика

• Розподіл: експозиція після внутрішньовенної інфузії з постійною швидкістю пропорційна дозі до 1,8 мг/м² включно, профіль багатокамерний. Об’єм розподілу в рівноважному стані перевищує 5 000 л, що відповідає вираженому зв’язуванню з тканинами та білками плазми; 94–98 % зв’язано з білками плазми.
• Метаболізм: CYP3A4 — основний ізофермент, що відповідає за окисний метаболізм за клінічно значущих концентрацій, і інші ферменти P450 можуть робити внесок. Трабектедин не індукує й не інгібує основні ферменти P450.
• Виведення: ниркова екскреція незміненого препарату невелика (менше 1 %). Термінальний період напіввиведення тривалий (популяційне значення 180 годин). Після введення дози з радіоактивною міткою середнє відновлення радіоактивності становило 58 % з калом і 5,8 % із сечею. Плазмовий кліренс становить близько 30,9 л/год (кліренс із цільної крові близько 35 л/год, приблизно половина печінкового кровотоку в людини, помірний коефіцієнт екстракції), міжіндивідуальна варіабельність 49 %, внутрішньоіндивідуальна варіабельність 28 %.
• З пегільованим ліпосомальним доксорубіцином (ПЛД): плазмовий кліренс трабектедину при комбінації на 31 % нижчий, тоді як фармакокінетика ПЛД не змінюється.
• Особливі групи пацієнтів: на кліренс не впливають вік (19–83 роки), стать, маса тіла (36–148 кг) або площа поверхні тіла (0,9–2,8 м²). Порушення функції печінки в середньому приблизно подвоює системну експозицію (див. Особливі застереження).

• Саркома м’яких тканин: лікування дорослих із поширеною саркомою м’яких тканин після неефективності антрациклінів та іфосфаміду або за неможливості застосування цих засобів. Дані щодо ефективності ґрунтуються переважно на пацієнтах із ліпосаркомою та лейоміосаркомою.
• Рак яєчників: у поєднанні з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином (ПЛД) — лікування пацієнток із рецидивним платиночутливим раком яєчників.

• Гіперчутливість до трабектедину або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Супутня тяжка або неконтрольована інфекція.
• Годування груддю (під час лікування та протягом 3 місяців після нього).
• Комбінація з вакциною проти жовтої гарячки.

У більшості пацієнтів виникають небажані реакції певного ступеня (91 % при монотерапії, 99,4 % при комбінації), а серйозні реакції 3-го або 4-го ступеня виникають менш ніж у третини (10 % і 25 %). Найчастіші реакції — нейтропенія, нудота, блювання, підвищення АСТ/АЛТ, анемія, втома, тромбоцитопенія, анорексія та діарея. Реакції з летальним наслідком виникли у 1,9 % пацієнтів при монотерапії та у 0,6 % при комбінації, часто внаслідок поєднання кількох подій, зокрема панцитопенії, фебрильної нейтропенії (подекуди із сепсисом), ураження печінки, ниркової або поліорганної недостатності та рабдоміолізу. Реакції, позначені нижче як «лише рак яєчників», спостерігалися тільки в пацієнток із раком яєчників.

Дуже часті (≥1/10): нейтропенічна інфекція; нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія; зниження апетиту; головний біль; задишка, кашель; біль у животі, нудота, блювання, запор, діарея, стоматит; підвищення рівня аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, лужної фосфатази та білірубіну; синдром долонно-підошвової еритродизестезії (лише рак яєчників); біль у спині, підвищення рівня креатинфосфокінази в крові; втома, гарячка, набряки, запалення слизових оболонок (лише рак яєчників); підвищення рівня креатиніну в крові, зниження рівня альбуміну в крові.

Часті (≥1/100 до <1/10): сепсис; фебрильна нейтропенія; гіперчутливість; зневоднення, гіпокаліємія; безсоння; запаморочення, дисгевзія, периферична сенсорна нейропатія, непритомність (лише рак яєчників); серцебиття та дисфункція лівого шлуночка (лише рак яєчників); артеріальна гіпотензія, припливи; легенева емболія (лише рак яєчників); диспепсія; підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази; висип, алопеція, гіперпігментація шкіри (лише рак яєчників); артралгія, міалгія; реакція в місці ін’єкції; зниження маси тіла.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): септичний шок; синдром капілярного витоку; набряк легень; рабдоміоліз; екстравазація, некроз м’яких тканин.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): печінкова недостатність.

Важливі серйозні реакції — тяжка нейтропенія та тромбоцитопенія, гепатотоксичність, рабдоміоліз, серцева дисфункція, синдром капілярного витоку, реакції гіперчутливості (дуже рідко з летальним наслідком) і некроз тканин після екстравазації.

Дослідження взаємодій проводилися лише за участю дорослих.

• Сильні інгібітори CYP3A4 (наприклад, кетоконазол перорально, флуконазол, ритонавір, кларитроміцин, апрепітант): трабектедин метаболізується переважно CYP3A4. Кетоконазол підвищував експозицію трабектедину приблизно на 21 % (Cmax) і 66 % (AUC) без нових проблем безпеки. Потрібен ретельний моніторинг токсичності, а комбінації слід уникати, якщо це можливо; якщо вона необхідна, за розвитку токсичності слід скоригувати дозу.
• Сильні індуктори CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, фенобарбітал, звіробій): рифампіцин знижував експозицію приблизно на 22 % (Cmax) і 31 % (AUC). За можливості уникати.
• Інгібітори P-глікопротеїну (наприклад, циклоспорин, верапаміл): за доклінічними даними, трабектедин є субстратом P-глікопротеїну, тому вони можуть змінювати його розподіл або виведення. Значущість цього (наприклад, токсичність для ЦНС) не встановлена, тому слід дотримуватися обережності.
• Алкоголь: уникати під час лікування через гепатотоксичність трабектедину.
• Гепатотоксичні препарати: дотримуватися обережності, оскільки ризик ураження печінки може зрости.
• Препарати, пов’язані з рабдоміолізом (наприклад, статини): дотримуватися обережності, оскільки ризик рабдоміолізу може зрости.
• Фенітоїн: може знижувати всмоктування фенітоїну та посилювати судоми. Комбінація не рекомендується.
• Вакцини: живі атенуйовані вакцини не рекомендуються, а вакцина проти жовтої гарячки спеціально протипоказана.
• Їжа: уникати звіробою та дотримуватися обережності з продуктами з грейпфрута, які інгібують CYP3A4 і можуть підвищувати рівні трабектедину.

Yondelis має вводитися під наглядом лікаря, який має досвід застосування хіміотерапії, і його застосування обмежене кваліфікованими онкологами або іншими медичними працівниками, які спеціалізуються на введенні цитотоксичних засобів. Наполегливо рекомендується внутрішньовенне введення через центральний венозний катетер. Щодо відновлення та розведення див. розділ 6.6 SmPC.

Премедикація

Усі пацієнти повинні отримувати кортикостероїди, наприклад дексаметазон 20 мг внутрішньовенно за 30 хвилин до ПЛД (при комбінованій терапії) або до Yondelis (при монотерапії). Це не лише протиблювотна профілактика, а й, схоже, гепатопротекторна дія. За потреби можна призначати додаткові протиблювотні засоби.

Рекомендована доза

• Саркома м’яких тканин: 1,5 мг/м² площі поверхні тіла у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 24 годин із тритижневим інтервалом між циклами.
• Рак яєчників: 1,1 мг/м² у вигляді 3-годинної інфузії кожні три тижні, що вводиться одразу після ПЛД 30 мг/м². Щоб звести до мінімуму інфузійні реакції на ПЛД, першу дозу ПЛД вводять зі швидкістю не більше 1 мг/хв; якщо реакції немає, подальші інфузії ПЛД можна проводити протягом 1 години (див. SmPC ПЛД).
• Однакову дозу вводять у кожному циклі, доки не виникає токсичність 3–4-го ступеня і пацієнт відповідає критеріям повторного лікування.
• Тривалість: у клінічних дослідженнях попередньо визначеної межі не було; лікування тривало, доки спостерігалася клінічна користь. Кумулятивної токсичності при повторних циклах не виявлено.

Критерії для лікування та моніторинг

• Потрібно перед лікуванням і перед кожним повторним лікуванням: нейтрофіли не менше 1 500/мм³; тромбоцити не менше 100 000/мм³; білірубін не вище верхньої межі норми (ВМН); лужна фосфатаза не більше 2,5 ВМН (розгляньте 5-нуклеотидазу або гамма-глутамілтранспептидазу, якщо підвищення може мати кісткове походження); альбумін не менше 25 г/л; АЛТ і АСТ не більше 2,5 ВМН; креатинфосфокіназа (КФК) не більше 2,5 ВМН; гемоглобін не менше 9 г/дл.
• Функція нирок: кліренс креатиніну не менше 30 мл/хв при монотерапії; при комбінації креатинін сироватки до 1,5 мг/дл (132,6 мкмоль/л) або кліренс креатиніну не менше 60 мл/хв.
• Якщо критерії не виконано, відкладіть лікування до 3 тижнів, доки вони не будуть виконані.
• Контролюйте загальний аналіз крові, білірубін, лужну фосфатазу, амінотрансферази та КФК щотижня протягом перших двох циклів і принаймні один раз між курсами лікування в подальших циклах.

Корекція дози

• Знижуйте дозу на один рівень у подальших циклах, якщо між циклами: нейтрофіли знижуються менше ніж до 500/мм³ більш ніж на 5 днів або супроводжуються гарячкою чи інфекцією; тромбоцити знижуються менше ніж до 25 000/мм³; білірубін підвищується вище ВМН або лужна фосфатаза вище 2,5 ВМН; АСТ або АЛТ залишаються вище 2,5 ВМН (монотерапія) або 5 ВМН (комбінація) після 21-го дня; або виникає будь-яка інша реакція 3-го або 4-го ступеня (наприклад, нудота, блювання або втома).
• Саркома м’яких тканин: 1,5 мг/м² (початкова доза), 1,2 мг/м² (перше зниження), 1 мг/м² (друге зниження).
• Рак яєчників: Yondelis 1,1, 0,9 та 0,75 мг/м²; ПЛД 30, 25 та 20 мг/м².
• Якщо потрібні подальші зниження, розгляньте припинення лікування. Після зниження через токсичність підвищення дози в подальших циклах не рекомендується. За гематологічної токсичності можна застосовувати колонієстимулюючі фактори відповідно до місцевої практики.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: спеціальних досліджень не проводилося. Близько 20 % із 1 164 пацієнтів в аналізі безпеки монотерапії були старші за 65 років, а 24 % із 333 пацієнток із раком яєчників, які отримували комбінацію, були віком 65 років і старші (6 % старші за 75 років), без значущих відмінностей у безпеці. Корекція дози лише на підставі віку зазвичай не рекомендується.
• Порушення функції печінки: рекомендується особлива обережність, і може знадобитися корекція дози, оскільки експозиція та ризик гепатотоксичності зростають. Пацієнтів із підвищеним рівнем білірубіну в сироватці на початку лікувати не можна.
• Порушення функції нирок: досліджень при кліренсі креатиніну нижче 30 мл/хв (монотерапія) або нижче 60 мл/хв (комбінація) не проводилося, тому Yondelis у таких пацієнтів застосовувати не можна. При легкому або помірному порушенні корекція не потрібна.
• Діти: Yondelis не слід застосовувати у віці до 18 років при саркомах у дітей через сумніви щодо ефективності.

Функція печінки та нирок

Пацієнти повинні відповідати певним критеріям функції печінки, щоб розпочати лікування. Експозиція трабектедину при порушенні функції печінки в середньому приблизно подвоюється, тому пацієнтам із клінічно значущим захворюванням печінки, наприклад активним хронічним гепатитом, потрібен ретельний моніторинг і за потреби корекція дози. Оборотне гостре підвищення АСТ і АЛТ виникає у більшості пацієнтів; підвищення між циклами може потребувати корекції дози. Кліренс креатиніну необхідно контролювати до та під час лікування.

Нейтропенія та тромбоцитопенія

Нейтропенія та тромбоцитопенія 3-го або 4-го ступеня виникають дуже часто. Загальний аналіз крові з лейкоцитарною формулою та тромбоцитами потрібен на початку, щотижня протягом перших двох циклів, а потім один раз між циклами. Пацієнтам, у яких з’явилася гарячка, слід негайно звернутися по медичну допомогу, а активну підтримувальну терапію необхідно розпочати одразу.

Нудота та блювання

Протиблювотну профілактику кортикостероїдом, таким як дексаметазон, необхідно проводити всім пацієнтам.

Рабдоміоліз і підвищення КФК

Трабектедин не можна застосовувати, якщо КФК вище 2,5 ВМН. Рабдоміоліз виникає нечасто і зазвичай супроводжує мієлотоксичність, виражені відхилення печінкових проб або ниркову чи поліорганну недостатність. У таких ситуаціях, а також у пацієнтів із м’язовою слабкістю або болем слід ретельно контролювати КФК. У разі рабдоміолізу слід негайно розпочати підтримувальні заходи (парентеральна гідратація, підлужнення сечі, діаліз за показаннями) та припинити застосування Yondelis до повного одужання пацієнта. Дотримуйтеся обережності з іншими препаратами, пов’язаними з рабдоміолізом, такими як статини.

Реакції в місці ін’єкції та екстравазація

Наполегливо рекомендується центральний венозний доступ. При введенні через периферичну вену у пацієнтів може розвинутися потенційно тяжка реакція в місці ін’єкції. Екстравазація може спричинити некроз тканин, що потребує хірургічної обробки; специфічного антидоту немає, і її лікують відповідно до місцевої стандартної практики.

Гіперчутливість

Після виходу на ринок повідомлялося про реакції гіперчутливості з дуже рідкісними летальними наслідками при застосуванні трабектедину окремо або з ПЛД.

Серцева дисфункція

Необхідно контролювати небажані явища з боку серця та дисфункцію міокарда. Ретельне обстеження серця, зокрема фракція викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) за даними ехокардіографії або радіонуклідної вентрикулографії (MUGA), потрібне перед початком лікування та з інтервалом 2–3 місяці до його завершення. Ризик може бути вищим при ФВЛШ нижче нижньої межі норми, попередній кумулятивній дозі антрациклінів понад 300 мг/м², віці понад 65 років або серцево-судинному захворюванні. Припиніть застосування трабектедину при небажаних явищах з боку серця 3-го або 4-го ступеня, що вказують на кардіоміопатію, або якщо ФВЛШ знижується нижче нижньої межі норми (абсолютне зниження на 15 % і більше або нижче нижньої межі з абсолютним зниженням на 5 % і більше).

Синдром капілярного витоку

Повідомлялося про випадки, деякі з летальним наслідком. Якщо з’являються нез’ясовані набряки з артеріальною гіпотензією або без неї, повторно визначте альбумін сироватки; швидке зниження може вказувати на синдром капілярного витоку. Якщо діагноз підтверджено після виключення інших причин, припиніть застосування трабектедину та лікуйте відповідно до протоколів закладу.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Вагітність: клінічних даних недостатньо, але з огляду на механізм дії трабектедин може спричиняти тяжкі вади розвитку, і в щурів він проникав через плаценту. Його не слід застосовувати під час вагітності. Якщо вагітність настала під час лікування, пацієнтку необхідно поінформувати про ризик для плода та ретельно спостерігати; можна розглянути медико-генетичне консультування, а новонароджених слід спостерігати, якщо препарат застосовували на пізніх термінах вагітності.
• Контрацепція: жінки репродуктивного віку повинні використовувати високоефективну контрацепцію під час лікування та протягом 8 місяців після нього й негайно повідомити лікаря, якщо настала вагітність. Чоловіки репродуктивного віку повинні використовувати високоефективну контрацепцію під час лікування та протягом 5 місяців після нього.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає трабектедин у грудне молоко. Годування груддю протипоказане під час лікування та протягом 3 місяців після нього.
• Фертильність: трабектедин може чинити генотоксичну дію та спричиняти незворотну неплідність, тому до початку лікування слід звернутися за консультацією щодо збереження яйцеклітин або сперми. Медико-генетичне консультування рекомендується пацієнтам, які хочуть мати дітей після терапії.

Допоміжні речовини

Кожен флакон містить калій (2 мг або 8 мг) і сахарозу (0,1 г або 0,4 г). У SmPC зазначено, що препарат містить менше 1 ммоль (39 мг) калію на флакон, тобто по суті «не містить калію».

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Досліджень щодо керування транспортними засобами не проводилося, але повідомлялося про втому та астенію. Пацієнтам, у яких виникає будь-яке з цих явищ, не можна керувати транспортними засобами чи працювати з механізмами.

Зберігати в холодильнику (2–8 °C). Холодовий ланцюг має залишатися безперервним під час транспортування та зберігання. Умови зберігання після відновлення та розведення див. Термін придатності. Кожна картонна пачка містить один безбарвний скляний флакон типу I (0,25 мг або 1 мг) з гумовою пробкою з бутилкаучуку та алюмінієвим ковпачком із відкидною кришкою.

• Нерозкриті флакони: 60 місяців.
• Після відновлення: хімічну та фізичну стабільність показано протягом 30 годин при температурі до 25 °C. З мікробіологічної точки зору відновлений розчин слід розводити та використовувати негайно. В іншому разі терміни й умови зберігання під час використання є відповідальністю користувача і зазвичай не перевищуватимуть 24 годин при 2–8 °C, якщо відновлення не проводилося в контрольованих і валідованих асептичних умовах.
• Після розведення: хімічну та фізичну стабільність показано протягом 30 годин при температурі до 25 °C.

Лише за рецептом (Rx), за обмеженим лікарським рецептом. Yondelis має вводитися під наглядом лікаря, який має досвід застосування хіміотерапії, і його застосування обмежене кваліфікованими онкологами або іншими медичними працівниками, які спеціалізуються на введенні цитотоксичних засобів. Його вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії, тому він постачається до лікарні або клініки, де його вводять, з дотриманням холодового ланцюга (2–8 °C).