Tovorafenib

O tovorafenib é um inibidor da cinase RAF do tipo II, seletivo, de pequena molécula e com capacidade de penetrar no sistema nervoso central (SNC). O glioma pediátrico de baixo grau é frequentemente impulsionado por alterações de BRAF, como fusões ou rearranjos, que hiperativam a via de sinalização RAS–RAF–MEK–ERK (MAPK). O tovorafenib foi concebido para desativar essa via nesses tumores. A eficácia foi avaliada num estudo aberto de braço único (FIREFLY-1) em 76 doentes com idades entre os 6 meses e os 25 anos com glioma de baixo grau recidivante ou refratário.

Mecanismo de ação

• Alvos: inibe as cinases BRAF V600E mutada, BRAF de tipo selvagem e CRAF de tipo selvagem, incluindo os monómeros e dímeros de RAF e as fusões de BRAF, o que suprime a ativação da via da MAPK.
• Via: a BRAF é ativada pela RAS e fosforila a MEK1/2, que por sua vez fosforila a ERK1/2 e impulsiona o crescimento, a proliferação e a diferenciação celulares. As alterações oncogénicas de BRAF mantêm esta cascata permanentemente ativa.
• Modo de ligação: como inibidor do tipo II, liga-se à cinase na sua conformação «DFG-out». Não há notificação de que provoque ativação paradoxal da via da MAPK.
• Atividade pré-clínica: observou-se atividade antitumoral em células em cultura e em modelos de xenoenxerto com mutações BRAF V600E e V600D e num modelo de xenoenxerto com uma fusão de BRAF.
• Efeitos da exposição: uma maior exposição está associada a uma redução dos valores z de altura para a idade nas crianças e a um maior risco de erupção cutânea, aumento das enzimas hepáticas (AST, ALT) e aumento da creatina fosfocinase.
• Eletrofisiologia cardíaca: na dose recomendada (380 mg/m² uma vez por semana, máximo de 600 mg), não se observou qualquer aumento médio do intervalo QT superior a 20 ms.

Farmacocinética

• Absorção: o tempo mediano até à concentração máxima é de 3 horas (intervalo 1,5–4) após uma dose única de comprimidos ou de suspensão oral. Uma refeição rica em gorduras não causou nenhuma alteração clinicamente significativa da Cmax ou da AUC, mas atrasou o pico para as 6,5 horas, pelo que pode ser tomado com ou sem alimentos.
• Estado estacionário: na dose recomendada, a modelação indica uma Cmax no estado estacionário de 6,9 µg/ml e uma AUC de 508 µg·h/ml. O estado estacionário é atingido ao fim de cerca de 12 dias, a exposição aumenta proporcionalmente à dose e não ocorre acumulação clinicamente significativa.
• Distribuição: o volume de distribuição aparente é de cerca de 60 l/m². Liga-se em 97,5% às proteínas plasmáticas humanas in vitro (principalmente a albumina) e atravessa a barreira hematoencefálica.
• Metabolismo: principalmente pela aldeído oxidase e pela CYP2C8 in vitro; a CYP3A, a CYP2C9 e a CYP2C19 contribuem numa medida menor.
• Eliminação: a semivida terminal é de cerca de 56 horas e a depuração aparente de 0,7 l/h/m². Após uma dose radiomarcada, cerca de 65% da radioatividade foi recuperada nas fezes (8,6% como fármaco inalterado) e cerca de 27% na urina (0,2% inalterado).
• Populações especiais: ver Administração e posologia para o compromisso hepático e renal.

• Glioma pediátrico de baixo grau (LGG): monoterapia em doentes com 6 meses de idade ou mais com glioma pediátrico de baixo grau com uma fusão ou um rearranjo de BRAF, ou uma mutação BRAF V600, que progrediram após uma ou mais terapêuticas sistémicas prévias.
• Confirmação do biomarcador: antes do tratamento, a fusão ou o rearranjo de BRAF, ou a mutação BRAF V600, tem de ser confirmada com um dispositivo médico para diagnóstico in vitro com marcação CE com a finalidade prevista correspondente ou, se não existir nenhum disponível, com um teste alternativo validado.
• Os comprimidos revestidos por película e a suspensão oral têm a mesma indicação.

• Hipersensibilidade ao tovorafenib ou a qualquer um dos excipientes.

Os dados de segurança provêm de 137 doentes com 6 meses de idade ou mais com LGG pediátrico recidivante ou refratário e uma alteração de BRAF no FIREFLY-1 (tratamento mediano de 22,5 meses; idade mediana de 9 anos, intervalo de 1 a 24; apenas 3 doentes, 2%, tinham entre 6 meses e menos de 2 anos). As reações mais frequentes foram alterações da cor do cabelo (77,4%), aumento da creatina fosfocinase no sangue (62,0%), fadiga e anemia (60,6% cada), vómitos (56,2%), hipofosfatemia e cefaleia (52,6% cada), erupção cutânea maculopapular (50,4%), pirexia (46,7%) e atraso do crescimento (43,1%). A tabela do RCM tem apenas dois grupos de frequência.

Muito frequentes (≥1/10): infeção das vias respiratórias superiores, paroníquia, infeção viral; anemia; apetite diminuído, hipocaliemia, hipoalbuminemia, hiponatremia; cefaleia; hemorragia (termo agrupado que inclui epistaxe, contusão, hemorragia gengival, hematoma, petéquias e hemorragia gastrointestinal), hemorragia intratumoral, rubor; vómitos, náuseas, obstipação, dor abdominal, estomatite, diarreia; erupção cutânea (termo agrupado que inclui erupção cutânea maculopapular e eczema), alterações da cor do cabelo, pele seca, dermatite acneiforme, prurido, descoloração da pele, alopecia, reação de fotossensibilidade; atraso do crescimento, dor numa extremidade, mialgia, artralgia; fadiga, pirexia, edema; fósforo no sangue diminuído e aumento da creatina fosfocinase, da lactato desidrogenase, da aspartato aminotransferase, da alanina aminotransferase e da bilirrubina no sangue.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): blefarite, olho seco.

Outros resultados laboratoriais indicados na linha de exames complementares de diagnóstico do RCM são peso diminuído, contagem de linfócitos diminuída, contagem de glóbulos brancos diminuída e eosinofilia; consultar o RCM para os respetivos grupos de frequência.

Reações graves importantes:

• Reações graves: as mais frequentes foram atraso do crescimento (6,6%), vómitos (6,6%) e hemorragia tumoral (5,1%). As reações que levaram à descontinuação permanente em mais do que um doente foram atraso do crescimento e hemorragia tumoral (2,9% cada).
• Hemorragia intratumoral: 13,9% dos doentes (grau 3 ou superior em 3,6%; um acontecimento fatal de grau 5 em 0,7%). Outras hemorragias: 40,1% dos doentes, mais frequentemente epistaxe (32,1%, na maioria de grau 1).
• Atraso do crescimento: notificado em 44,5% dos doentes com 18 anos ou menos. A velocidade de crescimento recuperou nos doentes seguidos após a interrupção do tratamento e, entre os que fizeram radiografias da mão para avaliar a idade óssea, não se observou encerramento prematuro das cartilagens de crescimento nem avanço da idade óssea.
• Fígado e músculo: ALT aumentada em 24,8%, AST em 38% e bilirrubina em 14,6% dos doentes; creatina fosfocinase aumentada em 62% (todos não graves).
• Pele: erupção cutânea em 83,2% (grau 3 ou superior em 12,4%); fotossensibilidade em 14,6%.

• Inibidores fortes ou moderados da CYP2C8 (por exemplo, genfibrozil): prevê-se que aumentem a exposição ao tovorafenib e o risco de reações adversas. Evitar a coadministração.
• Indutores fortes ou moderados da CYP2C8 (por exemplo, carbamazepina): prevê-se que diminuam a exposição ao tovorafenib e a sua eficácia. Evitar a coadministração.
• Substratos da CYP3A: o tovorafenib é um indutor da CYP3A e espera-se que diminua a exposição a determinados substratos da CYP3A. Evitá-lo com substratos em que pequenas alterações da concentração possam causar uma falência terapêutica grave (por exemplo, tacrolímus); se não for possível evitar, vigiar a perda de eficácia, salvo indicação em contrário no RCM do substrato.
• Contracetivos hormonais: como substratos da CYP3A, podem tornar-se ineficazes. Evitar a associação; se for inevitável, utilizar um método não hormonal eficaz adicional durante a coadministração e durante os 28 dias após a suspensão do tovorafenib.
• Dados in vitro: o tovorafenib inibe a CYP2C8, a CYP2C9, a CYP2C19, a CYP3A, a BCRP, a OATP1B1, a OATP1B3 e a MATE1, e induz a CYP3A, a CYP2C8, a CYP1A2, a CYP2B6, a CYP2C9 e a CYP2C19, potencialmente a concentrações clinicamente relevantes. Não é um substrato da BCRP, da glicoproteína P, da OATP1B1 nem da OATP1B3. Ver a secção 4.5 do RCM para mais pormenores.
• Alimentos: pode ser tomado com ou sem alimentos.

O tratamento tem de ser iniciado e supervisionado por um médico qualificado com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos, depois de a alteração de BRAF ter sido confirmada. O Ojemda é tomado por via oral uma vez por semana a uma hora programada regularmente, com ou sem alimentos, e os doentes pediátricos tomam-no sob a supervisão de um adulto. Os comprimidos revestidos por película e a suspensão oral podem ser utilizados de forma intercambiável.

Dose recomendada

• 380 mg/m² de superfície corporal (SC) uma vez por semana, com um máximo de 600 mg uma vez por semana. Não foi estabelecida uma dose para doentes com SC inferior a 0,3 m².
• Duração: continuar uma vez por semana até à progressão da doença, perda do benefício clínico ou toxicidade inaceitável.

Comprimidos revestidos por película (100 mg)

• SC 0,90–1,12 m²: 400 mg uma vez por semana.
• SC 1,13–1,39 m²: 500 mg uma vez por semana.
• SC de 1,40 m² ou mais: 600 mg uma vez por semana.
• SC 0,30–0,89 m²: utilizar o pó para suspensão oral.
• Engolir os comprimidos inteiros com água; não devem ser mastigados, cortados nem esmagados. Os doentes que não consigam engolir, ou com SC inferior a 0,9 m², devem receber a suspensão oral.

Pó para suspensão oral (25 mg/ml)

Volumes de dose da suspensão reconstituída de 25 mg/ml, uma vez por semana, por SC:

• 0,30–0,35 m²: 5 ml (125 mg)
• 0,36–0,42 m²: 6 ml (150 mg)
• 0,43–0,48 m²: 7 ml (175 mg)
• 0,49–0,54 m²: 8 ml (200 mg)
• 0,55–0,63 m²: 9 ml (225 mg)
• 0,64–0,77 m²: 11 ml (275 mg)
• 0,78–0,83 m²: 12 ml (300 mg)
• 0,84–0,89 m²: 14 ml (350 mg)
• 0,90–1,05 m²: 15 ml (375 mg)
• 1,06–1,25 m²: 18 ml (450 mg)
• 1,26–1,39 m²: 21 ml (525 mg)
• 1,40 m² ou mais: 24 ml (600 mg)

A dose máxima por frasco é de 300 mg (12 ml). O pó tem de ser reconstituído antes da utilização (ver a secção 6.6 do RCM); a suspensão reconstituída tem um prazo de validade de 15 minutos. Se o doente não conseguir engolir e tiver uma sonda nasogástrica colocada, a suspensão pode ser administrada através da sonda.

Modificações da dose devido a reações adversas

As reações adversas podem exigir a redução da dose, a interrupção ou a descontinuação (graus segundo a NCI CTCAE versão 5.0).

• Reduções da dose para os comprimidos: para uma SC de 0,30–1,12 m², mudar para a suspensão oral (ver o respetivo RCM para as doses reduzidas). Para uma SC de 1,13–1,39 m², a primeira redução é de 400 mg uma vez por semana e a segunda é a suspensão oral. Para uma SC de 1,40 m² ou mais, a primeira redução é de 500 mg uma vez por semana e a segunda é de 400 mg uma vez por semana. As doses reduzidas para a suspensão constam do RCM do pó para suspensão oral.
• Hemorragia e hemorragia intratumoral: perante um grau 2 intolerável ou um grau 3, suspender; se melhorar para grau 0–1, retomar com uma dose reduzida e, se não melhorar, considerar a descontinuação permanente. O mesmo se aplica a um primeiro acontecimento de grau 4; descontinuar permanentemente perante um acontecimento de grau 4 recorrente.
• Toxicidade cutânea, incluindo fotossensibilidade: perante um grau 2 intolerável, ou um grau 3 ou 4, suspender; se melhorar para grau 0–1, retomar com uma dose reduzida e, se não melhorar, considerar a descontinuação permanente.
• Acontecimentos hepáticos: perante AST ou ALT de grau 3, ou bilirrubina de grau 3, suspender. Depois de melhorar para grau 2 ou inferior (ou para o valor basal), retomar com a mesma dose se a anomalia se resolver no prazo de 8 dias, ou com uma dose mais baixa se não se resolver. Perante um primeiro acontecimento de grau 4, suspender e retomar com uma dose mais baixa quando melhorar para grau 0–1 (considerar a descontinuação se não melhorar); descontinuar permanentemente perante um acontecimento de grau 4 recorrente.
• Outras reações adversas: perante um grau 2 intolerável ou um grau 3, suspender e retomar com uma dose reduzida quando melhorar para grau 0–1, considerando a descontinuação permanente se não melhorar. Perante um grau 4, suspender, retomar com uma dose reduzida quando melhorar para grau 0–1 e considerar a descontinuação se não melhorar.

Populações especiais

• Compromisso hepático: sem ajuste para provas de função hepática ligeiramente anormais (bilirrubina até ao limite superior do normal com AST elevada, ou bilirrubina acima de 1 e até 1,5 vezes o limite com qualquer AST). Não estudado com provas moderadamente anormais (bilirrubina acima de 1,5 e até 3 vezes o limite) ou gravemente anormais (acima de 3 vezes); vigiar cuidadosamente estes doentes.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro a moderado (TFGe de 30 ml/min/1,73 m² ou mais). Não estudado no compromisso grave.
• Crianças: a experiência clínica pediátrica é limitada, particularmente entre os 6 meses e os 2 anos de idade. A segurança e a eficácia abaixo dos 6 meses não foram estabelecidas e não existem dados disponíveis.

Dose esquecida ou vomitada

• Se uma dose for esquecida há 3 dias ou menos, tomá-la logo que possível e tomar a dose seguinte no dia habitual. Se for esquecida há mais de 3 dias, saltá-la e tomar a dose seguinte no dia habitual. Têm de decorrer pelo menos 4 dias entre as doses.
• Se ocorrerem vómitos imediatamente após uma dose, repetir a dose.

Hemorragia intratumoral e outras hemorragias

Os acontecimentos hemorrágicos, incluindo a hemorragia tumoral intratumoral e intracraniana, são muito frequentes. A utilização concomitante de anticoagulantes e de terapêutica antiagregante plaquetária pode aumentar o risco. Os doentes e os cuidadores devem ser informados do risco, e os sinais e sintomas de hemorragia devem ser vigiados por rotina. Os acontecimentos devem ser geridos com interrupção da dose, redução da dose ou descontinuação.

Efeito no crescimento

As reduções da velocidade de crescimento são muito frequentes. Vigiar o crescimento e o desenvolvimento antes de iniciar o tratamento, por rotina durante o mesmo e depois de este ter terminado.

Função hepática

Verificar a AST, a ALT e a bilirrubina antes de iniciar o tratamento, 1 mês após o início e por rotina durante o tratamento. Suspender o tratamento e retomá-lo com a mesma dose ou com uma dose reduzida após a melhoria, ou descontinuá-lo permanentemente, consoante a gravidade.

Toxicidade cutânea e fotossensibilidade

Vigiar o aparecimento de reações cutâneas novas ou que se agravem e considerar a consulta de dermatologia e os cuidados de suporte. Os doentes e os cuidadores devem ser aconselhados a proteger-se da exposição à radiação ultravioleta com protetor solar (FPS 50 ou superior), óculos de sol e vestuário de proteção.

Neurofibromatose do tipo 1 (NF1)

Os dados não clínicos em modelos de NF1 sem alterações de BRAF sugerem que o tovorafenib pode promover o crescimento tumoral em doentes com tumores associados à NF1, pelo que tem de ser confirmada uma alteração de BRAF antes do tratamento.

Contraceção, gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem fazer um teste de gravidez antes de iniciar o tratamento e têm de utilizar contraceção não hormonal eficaz, como um método de barreira, durante a terapêutica e durante os 28 dias após a última dose, porque o tovorafenib pode reduzir a eficácia dos contracetivos hormonais. Os doentes do sexo masculino com parceiras com potencial reprodutivo têm de utilizar preservativos e contraceção eficaz durante o tratamento e durante as 2 semanas após a última dose.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas e os estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva. Não deve ser administrado a mulheres grávidas, a menos que o benefício potencial para a mãe seja superior ao possível risco para o feto.
• Amamentação: desconhece-se se o tovorafenib passa para o leite humano. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento e durante as 2 semanas após a última dose.
• Fertilidade: não existem dados em seres humanos. Os resultados em animais sugerem que pode afetar a fertilidade em machos e fêmeas e que isto pode não ser reversível.

Excipientes

Cada comprimido de 100 mg contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente «isento de sódio».

Efeito na condução

O tovorafenib tem uma influência ligeira na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes devem estar cientes de que pode causar fadiga.

Os comprimidos e o pó para suspensão oral de Ojemda não necessitam de quaisquer condições especiais de conservação. Os comprimidos são fornecidos em blisters (PCTFE laminado entre PVC, com suporte de folha de alumínio) de 4, 5 ou 6 comprimidos, em embalagens de 16, 20 ou 24 comprimidos; é possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

• Comprimidos revestidos por película: 3 anos.
• Pó para suspensão oral: 3 anos.
• Suspensão oral reconstituída: 15 minutos.

Apenas mediante receita médica (Rx), sujeito a receita médica restrita. O tratamento tem de ser iniciado e supervisionado por um médico qualificado com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos. As crianças tomam o Ojemda em casa uma vez por semana sob a supervisão de um adulto, pelo que os comprimidos e o pó para suspensão oral são fornecidos, mediante receita, à família ou aos cuidadores do doente, ou à clínica que o trata.